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地西他滨治疗血液髓系肿瘤的临床现状
随着对肿瘤表观遗传学的深入研究,发现DNA甲基化异常在肿瘤的发生和转化中起着重要作用。这提示抑制DNA甲基化,激活沉默失活的基因,可作为肿瘤治疗的一个新靶点。研究发现【1】,地西他滨(DAC)主要通过抑制DNA甲基化转移酶生物学活性实现去甲基化作用,从而活化抑癌基因,并且诱导细胞分化。本文总结了地西他滨治疗骨髓增生异常综合征和急性髓系白血病的临床现状,试图找出更好的方案。
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高脂饮食对大白兔DNA甲基化的影响及其与动脉粥样硬化的关系
DNA甲基化水平系真核细胞基因表达多层次调控机制中的重要环节.DNA甲基化作用和基因功能密切相关.整体甲基化水平的降低可使基因的调控能力下降.现认为,动脉粥样硬化(As)是一种以血管内皮细胞和平滑肌细胞增生为主要病变的疾病,与基因过度表达有关.据文献报道,在As斑块部位,伴随平滑肌细胞增生的同时,血管内皮生长因子(VEGF)基因、c-kit癌基因、H-ras癌基因等的表达也增高.为探讨DNA甲基化与As的关系,本研究随机将日本大耳兔(2个月龄、体重2.5~3.0 kg)分为正常对照组和高脂饮食组.
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14-3-3 tau(YWHAQ)基因启动子高度甲基化在子痫前期胎盘中的作用
背景与目的:子痫前期(preeclampsia,PE)在全球孕妇中的发生率为3%~5%,该病以孕20周后孕妇出现血压和尿蛋白升高为主要特征,可导致母婴不良结局。研究已证实14-3-3 tau(YWHAQ)基因敲除参与了PE 的发生发展,而 YWHAQ启动子可能对重度PE 患者有不同程度的甲基化作用。研究还发现,YWHAQ 可能对PE患者胎盘基因的表观遗传调控发挥重要作用。因此,探讨YWHAQ 甲基化(高或低)可成为识别PE 相关新标记物的一种有效途径,更好地预测PE 发生及了解其发病机制。目前已有学者对PE 组织中YWHAQ序列进行了研究,但没有发现明显的甲基化作用。研究目的是通过对PE 患者中YWHAQ启动子区的甲基化水平和14-3-3 tau 的表达情况,及其与TET(teneleven translocation)表达水平的关系进行分析,探讨其对 PE 发生发展的影响。
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DNA甲基化与砷的致癌机制研究
砷是人类的确认致癌物.砷暴露可导致人类肺癌和皮肤癌,近期研究表明砷还可引起多种脏器癌症患病率增高[1].但迄今为止,作为有着广泛生物学作用的砷的致癌机理,没有取得令人服信的进展.砷致癌的个体易感因素及实验动物模型仍属未知.砷在环境和生物机体中均有生物甲基化代谢的转换过程,且其毒性与砷的形态密切相关.砷对肿瘤细胞DNA甲基化谱的形成与维持、以及其基因表达调控的影响已成为当今砷的分子毒理学研究亟待阐明的关键问题之一.因此,本文试图将砷致癌可能的基因甲基化作用机制作一论述.
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PRMT1通过精氨酸甲基化作用修饰剪接因子SF2/ASF
目的:探讨蛋白质精氨酸甲基转移酶1 (protein arginine methyltransferase 1,PRMT1)对剪接因子SF2/ASF (splicing factor 2/alternative splicing factor ) 的甲基化修饰位点.方法:构建SF2/ASF野生型和Arg93/97/109突变体质粒,在体外表达和纯化GST标签的PRMT1、SF2/ASF及其Arg突变体融合蛋白,以甲基化活性实验检测PRMT1对SF2/ASF的甲基化作用及其甲基化修饰位点,以免疫荧光实验观察甲基化修饰对SF2/ASF亚细胞定位的影响.结果:PRMT1对 SF2/ASF有明显的甲基化修饰作用;当Arg93/97/109突变为赖氨酸后,PRMT1对SF2/ASF突变体的甲基化修饰程度明显降低,其中Arg97突变后SF2/ASF甲基化程度减弱明显.甲基化修饰不影响SF2/ASF的亚细胞定位.结论:发现SF2/ASF是PRMT1新的底物蛋白,Arg93/97/109均为PRMT1的甲基化修饰位点,其中Arg97是主要修饰位点;PRMT1对于SF2/ASF的甲基化修饰并不改变后者细胞内的定位.
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3株肺癌细胞中9个肿瘤相关基因的启动子甲基化状态和部分基因表达的相关性
目的对3株肺癌细胞中9个肿瘤相关基因的启动子甲基化状态和部分基因表达的相关性进行评估.方法通过甲基化特异性多聚酶链反应法(MSP)结合DNA测序来确定3株肺腺癌细胞株(A549,SH77和SPE-A-1)中9个基因的启动子CpG岛的甲基化状态:APC,CDH13,DAPK1,MGMT,MYOD1,p16INK4a,p73,RAR-β和WT1基因.同时采用半定量RT-PCR的方法来量度下列5个基因的表达:CDH13,MGMT,MYOD1,RAR-β和WT1基因.结果在9个受检基因之中,下列4个基因在三株细胞中均呈同样的甲基化谱式:仅有去甲基化:APC和DAPK1,以及兼有甲基化和去甲基化:p73和p16INK4a.而其余5个基因则表现为不同的甲基化模式.尽管,这5个基因的表达谱式大体上符合其启动子CpG岛甲基化的表达静息的原则,个别的例外亦是有的.这提示着与DNA甲基化状态无关的机制可能也会参与该基因的表达调控.结论肺癌细胞株中的肿瘤相关基因的启动子CpG岛的过甲基化可与该基因的表达状态有较高的相关性.
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5-氮-2'-脱氧胞苷诱导膀胱癌BIU87细胞RASSF1A基因的表达
5-氮-2-脱氧胞苷(5-Aza-CdR)是一种特异性甲基转移酶抑制剂,通过去甲基化作用可使多种CpG岛高甲基化的抑癌基因重新表达恢复抑癌功能[1].本研究旨在观察5-Aza-CdR对膀胱癌BIU87细胞RASSFIA基因表达的影响.
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小儿横纹肌肉瘤p16基因甲基化的研究
目的: 探讨小儿横纹肌肉瘤p16基因有否高甲基化状态及其临床意义.方法: 对7例(8份)横纹肌肉瘤标本和7例肉瘤周围正常组织应用甲基化敏感的HpaⅡ、 FnuDⅡ、 SacⅡ3种限制性内切酶和甲基不敏感MspⅠ限制性内切酶结合PCR扩增手段, 对p16基因第1外显子的二核苷酸胞嘧啶(5'CpG)岛区进行甲基化检测.结果: 对照7例p16基因第1外显子5'CpG岛3个酶切位点无甲基化, 3例肉瘤组织中存在这3个酶切位点的甲基化现象.结论: 小儿横纹肌肉瘤在p16基因第1外显子5'CpG岛存在高甲基化现象, 它可能导致p16基因转录受阻, 从而失去了对细胞增殖的负性调控作用, 导致了横纹肌肉瘤发生和发展.
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小儿肾母细胞瘤p16基因启动子区甲基化观察
目的: 观察小儿肾母细胞瘤p16基因启动子区有无甲基化及有甲基化者与组织类型和预后之间关系. 方法: 20例肾母细胞瘤(5例肾组织作对照)进行甲基化观察, 使用三种内切酶分别为Fnu D Ⅱ、 Sac Ⅱ、 Hpa Ⅱ. 结果: 肿瘤组有6例出现甲基化(对照组无甲基化), 除1例属于预后良好型(FH)之外, 余5例均属预后不良型(UH).甲基化与组织类型有关. 随访结果有甲基化病例(UH组), 1例术后1.5年死亡, 1例术后半年复发, 证明甲基化影响着预后. 结论: 肾母细胞瘤p16基因启动子区存在甲基化, 甲基化者属于组织预后不良类型者多.
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高同型半胱氨酸血症与认知功能
目前已经被证实高同型半胱氨酸(Homocysteine Hcy)血症是冠状动脉疾病、脑血管疾病、外周血管病独立的危险因子.许多流行病学调查研究结果都证实高同型半胱氨酸血症在认知功能损害、神经元功能退化、阿尔茨海默病的发生上起着不可忽视的作用.同型半胱氨酸的异常升高可以对神经系统产生许多损伤,如兴奋性毒性、增加氧自由基的产生、抑制体内的甲基化作用、加速淀粉样蛋白的沉积等.本文就近几年来关于同型半胱氨酸与认知功能关系的研究进行综述.
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地西他滨治疗骨髓增生异常综合征临床应用分析
骨髓增生异常综合征(MDS)是一组起源于造血干细胞的异质性恶性克隆性疾病,以病态造血、高风险向白血病转化为特征,临床主要表现为难治性一系或多系血细胞减少的疾病.地西他滨,商品名达珂,又称为5-氮杂-2'-脱氧胞苷(5AZA-CdR),是一种2'-脱氧胞苷类似物.1964年Pliml和Storm首次合成地西他滨.1968年研究证实地西他滨有抗肿瘤活性且表现为剂量相关的双重机制,高浓度时具有细胞毒作用,低浓度时具有去甲基化作用[1,2] .1993年首先报道小剂量地西他滨治疗MDS有效[3] ,地西他滨治疗MDS的临床疗效在随后的临床试验中得到了进一步肯定.2006年5月2日,美国FDA批准地西他滨用于MDS的治疗[4] .随着2009年8月该药在我国上市,我国逐步开始在血液肿瘤中应用地西他滨治疗.
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脂肪干细胞DNA甲基化研究进展
脂肪组织中存在着大量的成体干细胞,以易获取、扩增快、遗传稳定、抗原性低等优点成为组织工程中热点研究对象,在组织工程学中作为替代细胞受到广泛的关注.DNA甲基化是表观遗传学的主要调节形式,在分子遗传学中起到重要的调节作用.DNA甲基化作用于脂肪干细胞,赋予其表观遗传学方面的修饰.本文综述了这一研究领域新的研究进展.
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共价组蛋白修饰语言的研究进展
通过组蛋白翻译后修饰的染色质结构调整已作为真核生物中调节染色体功能的一个重要机制出现了.研究证实了经常发生在组蛋白尾部的多种翻译后修饰,包括组蛋白乙酰化作用、磷酸化作用、甲基化作用、遍在蛋白化作用和ADP-核糖基化作用.一般认为,一个或多个组蛋白尾部的不同修饰可能导致染色质结构的变化,构成一种信息,形成"组蛋白密码",由其它不同蛋白质或蛋白组件进行阅读,从而引发特殊的下游事件.