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非小细胞肺癌分子标志物EML4-ALK的研究进展
近几年来,中国肺癌的发病率和病死率均呈显著升高趋势.据世界卫生组织(WHO)统计,2008年,我国肺癌总病死率是28.7/10万,约45万余人,占全部癌症死亡人数的23.1%.西方国家,肺癌也是癌症死亡的主要原因;其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占75%~ 80%,5年总生存率约为10%~15%[1].目前已经发现一些分子靶向药物能明显改善治疗效果.表皮生长因子受体( EGFR)基因突变是原发性肺腺癌的发生原因之一,靶向针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂能在某种程度上有效控制肺腺癌疾病的发展[2].分子靶向治疗发展中关键的步骤就是要明确肺癌的关键致癌基因.Soda等[3]发现另外一种有增殖活性的酪氨酸激酶融合基因棘皮动物微管相关蛋白类似因子4( EML4)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)与NSCLC有关.EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者通常没有EGFR突变及K-ras突变,多发生于不吸烟或轻度吸烟的年轻肺腺癌患者,预后较好,特别是用ALK抑制剂治疗可获约80%以上的疗效[4],对培美曲塞加顺铂化疗亦有明显效果[5].这些均提示EML4-ALK融合蛋白是肺腺癌特异性较高的分子标志物.
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儿童急性B淋巴细胞白血病AML1基因检测及其临床意义
急性淋巴细胞白血病( ALL )是儿童常见的恶性肿瘤[1],以急性B淋巴细胞白血病( B-ALL)为主,其存在多种与预后相关的基因[2]。 AML1基因异常是儿童B-ALL常见的分子遗传学改变,其通过基因扩增或易位方式影响着B-ALL预后[2]。 TEL/AML1融合基因阳性与ALL关系的研究较多,国内关于AML1基因扩增B-ALL的文献报道较少。我们运用荧光原位杂交( FISH)技术对337例B-ALL进行了AML1基因的检测,现将其结果报告如下。
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伊马替尼体外对c-kit阳性急性髓系白血病患者骨髓细胞增殖和凋亡的影响
伊马替尼是一种2-苯胺嘧啶衍生物,除对bcr/abl融合基因阳性的慢性粒细胞白血病(CML)和急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞有明显的作用外,还可以抑制c-kit酪氨酸激酶.在急性髓系白血病(AML)中c-kit被异常磷酸化.我们用不同浓度的伊马替尼对c-kit+AML患者骨髓细胞进行体外处理,采用MTT法、RT-PCR法及流式细胞术探讨其对骨髓细胞凋亡的影响,旨在为临床应用伊马替尼治疗AML提供理论依据.
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慢性粒细胞白血病髓外急变一例
患者,男性,15岁.因头枕部包块20余天于2006年2月24日入院.患者于2002年6月因左上腹包块来我院就诊,经外周血及骨髓细胞形态学检查诊断为慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP);Ph染色体(+),bcr-abl融合基因阳性.采用羟基脲+干扰素治疗1个月,骨髓检查示完全缓解带药出院.2006年2月初头枕部出现一鸽蛋大的包块,质软,有轻压痛,未治疗.2月24日因枕后包块逐渐增大(似鸭蛋大),来我院求治.入院时体格检查:体温37.5℃,脉率90次/min,头枕部可见一3 cm×3 cm肿物,左颈部可触及黄豆大的淋巴结2~3枚,心肺无异常;腹软,肝肋缘下未触及,脾肋缘下3 cm,质软,无压痛.
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急性髓系白血病治疗的专家共识(第二部分)
急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗一、明确诊断具有典型的APL细胞形态学表现,细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR融合基因阳性(或少见的PLZF-RARα、NuMA-RARtα、NPM-RARα、Stsb5-RARα).
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累及皮肤的套细胞淋巴瘤一例
患者男,53岁,躯干四肢紫红色结节、斑块半月,眶周肿胀4d.体检:全身多处浅表淋巴结肿大,脾肿大.血钙3.12 mmol/L,LDH 853 U/L,血免疫固定电泳示单克隆免疫球蛋白IgM阳性(K链型),正电子发射断层显像/X线计算机体层成像检查示全身多处淋巴结肿大,咽后壁肿块,脾脏大.颈部皮肤结节组织病理检查示皮下脂肪组织内大量异形淋巴样细胞弥漫浸润,体积中等偏大,核圆形,核仁较明显,核分裂易见.免疫组化标记示异形细胞L26、CD79a、Bcl-2、细胞周期蛋白D1均阳性,多发性骨髓瘤原癌基因1部分阳性,Ki-67阳性率>80%,CD5、CD21、CD23、CD38、CD3、CD10、Bcl-6、CD45RO、末端脱氧核苷酸转移酶(TdT)、髓过氧化物酶(MPO)、CD30、间变性淋巴瘤激酶(ALK)、CD117、CD34均阴性.荧光原位杂交检测示t( 11;14)CCND1/IGH融合基因阳性.诊断:伴皮肤和眶周受累的套细胞淋巴瘤(母细胞变异型)合并高钙血症.治疗:给予利妥昔单抗注射液联合环磷酰胺、长春新碱、多柔比星、地塞米松,交替以大剂量甲氨蝶呤及阿糖胞苷静脉注射,第3天血钙降至正常,第6天病情得到迅速控制,皮损及眶周肿胀明显消退,但随访治疗1个月后,患者终死于严重肺部感染.
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非小细胞肺癌 EML4-ALK 融合基因阳性表达患者的临床研究进展
肺癌发病率近年来不断上升。2014年,中国新研究解析了2010年中国恶性肿瘤流行病谱,报告指出中国恶性肿瘤发病与死亡均居首位的是肺癌,每年新发与死亡病例分别约60万和49万[1]。对于多数肺癌晚期患者,含铂化疗方案作为主要治疗策略,患者的中位生存期也仅10个月左右[2]。新近发现的 EML4-ALK 融合基因突变作为 NSCLC 新的分子亚型之一,目前的文献显示其突变率约占5%,相当于每年全球约有60,000患者患此病[3]。对于大多数局部复发或远处转移的肺癌患者而言,关于ALK 突变阳性意义与其预后的研究仍不明确,但有学者指出与表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor,EGFR)、鼠肉瘤病毒基因(Kirsten rat sarcoma virus, K-ras )、 ALK 基因突变均阴性的NSCLC 患者相比,ALK 基因重排与肺癌发生转移有着密切联系[4]。因此,EML4-ALK 融合基因阳性的NSCLC 患者在肿瘤生物学行为和转移模式上可能更加独特。本文主要围绕 EML4-ALK 融合基因阳性 NSCLC 患者的临床特征及其在肺癌转移灶中的表达特点、检测方法及 ALK 抑制剂等方面展开阐述。
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慢性髓细胞白血病造血干细胞移植复发后供者淋巴细胞输注治疗1例报告
患者男,56岁,2002年6月始发头晕、乏力、低热(体温37.8℃)、脾大、外周血白细胞(WBC)220×109/L.骨髓细胞学检查示慢性髓细胞白血病慢性期,长期口服羟基脲,肌注干扰素治疗,症状消失,WBC控制在5×109/L~15×109/L.2006年底感腰腿酸痛,羟基脲由1.5 g/d增至4.5 g/d无效.骨髓细胞学复查示慢性髓细胞白血病加速期,P210 BCR/ABL融合基因阳性.人类白细胞抗原检测显示患者与其弟A、B、DR位点完全相合.予FAB方案[氟达拉滨30 mg/(m2·d)静滴,共5 d ;环磷酰胺40 mg/(kg·d)静滴,共2 d;白消安2.4 mg/(kg·d)口服,共3 d)]预处理后,于2007年6月4日、5日行异基因外周血造血干细胞移植术,共输注单个核细胞数5.66×108/kg.
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AML 1-ETO融合蛋白致急性髓系白血病机制及靶向治疗
AML1-ETO 基因是急性髓系白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)中常见的融合基因之一,由 t (8;21)(q22;q22)染色体易位导致位于21q22上的 AML1基因(又名RUNX1基因)与8q22上的ETO基因(又称为RUNX1T1或 MTG8基因)融合而成[1],其表达产物为 AML1-ETO 融合蛋白。大约12%-15%的 AML 患者有 t(8;21),90%的M2b 亚型存在 AML1-ETO 融合基因,其阳性可作为 M2b的诊断依据。AML1-ETO融合基因阳性的 AML 患者对化疗较为敏感,部分患者可获治愈,且预后良好。近年来, AML1-ETO融合蛋白与 AML造血干细胞或祖细胞基因突变引起 AML的机制及其潜在靶向治疗研究已成为热点,本文就此进展作一综述。
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慢性粒细胞白血病羟基脲治疗5年后合并皮肤鳞癌1例
患者,女,66岁,主因确诊慢性粒细胞白血病5年,皮肤色素沉着1年,加重4个月,于2012-8-6入院.5年前,患者出现左上腹胀满,进食后加重,在我院查体脾大平脐,质硬,无压痛,血常规(2007-03-05):白细胞434.4×109/L,血红蛋白94 g/L,红细胞3.17×1012/L,血小板874×109/L,骨髓涂片(2007-03-06):骨髓增生明显活跃,粒系增生显著,以中晚幼粒细胞为主,嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞易见,红系受抑,巨核细胞不少,血小板多,血片:中幼粒细胞15%,晚幼粒细胞15%,嗜碱粒细胞2%,嗜酸粒细胞4%,中性粒细胞34%,淋巴细胞28%,单核细胞2%,有核红细胞10个/100个白细胞,Bcr-Abl融合基因阳性,诊断为慢性粒细胞白血病-慢性期,患者拒绝应用甲磺酸伊马替尼或干扰素,口服羟基脲,据血常规调用量,2~2.5g,每日1次.1年前出现皮肤色素沉着,指甲发灰,双手皮肤局部皲裂、破溃,左手食指皮肤出现一绿豆粒大小突起,渐变大,外用药物无好转,4个月前始该突起进行性增大,有渗液伴胀痛,为进一步治疗来入院.
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Bcr/abl融合基因阳性成人急性淋巴细胞白血病的临床研究进展
Bcr/abl融合基因源于Ph染色体,主要表达于慢性髓细胞白血病.亦见于20%~40%的成人急性淋巴细胞白血病(ALL),并成为ALL患者重要的独立不良预后因素.Bcr/abl+-ALL的临床特征和预后与常见ALL存在差异.治疗也具特殊性.本文就其研究进展作一综述.
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慢性粒-单核细胞白血病转为急性单核细胞白血病伴MLL/AF9融合基因阳性1例报告
1临床资料
患者,男,71岁。因2个月前无明显诱因出现腹胀,于2011年6月收入院。患者病初曾发热半个月,体检:T:37.8℃,营养差,贫血貌,腋下可触及5个花生米大小中等硬度淋巴结,心肺无异常。腹部膨隆,肝左肋下6.5cm,剑突下5.5cm;脾肿大入盆腔,质硬。实验室检查:外周血白细胞62.9×109/L;白细胞分类:早幼粒细胞0.07,中性中幼粒细胞0.12,晚幼粒细胞0.09,杆状核粒细胞0.28,分叶粒细胞0.26,单核细胞0.10,淋巴细胞0.08,单核细胞绝对值6.29×109/L,血红蛋白49g/L,血小板79×109/L,肝、肾功能正常。腹部B超:肝脏增大,巨脾。骨髓检查:骨髓增生极度活跃,原始粒0.05,早幼粒0.10,中幼粒0.15,晚幼粒细胞0.13,杆状0.19,分叶0.05,幼稚单核细胞0.10,单核细胞0.19。骨髓细胞流式免疫表型:CD13为48.2%, CD33为51.3%, CD14为29.5%, CD15为35.4%, CD34为1.96%,HLA-DR为29.2%。基因检测:BCR/ABL阴性。诊断为慢性粒-单核细胞白血病( MDS/MPN-CMML-Ⅱ)。间断给予亚砷酸、高三尖杉酯碱等药物化疗。16月后,血常规白细胞:64.2×109/L,血小板38×109/L。白细胞分类:原始单核细胞62%,幼稚单核细胞18%。骨髓检查示:骨髓增生极度活跃,原始单核细胞为82%,幼稚单核细胞为14%。基因检测:MLL/AF9阳性;诊断为慢性粒-单核细胞白血病(CMML)急性单核细胞白血病(AML-M5a)变伴MLL/AF9阳性。家属放弃治疗,自动出院。 -
EVI-1融合基因阳性的急性髓系白血病伴β-地中海贫血基因携带1例报告及相关文献复习
患者、女性、76岁、退休教师。患者因反复胸痛10余年,频繁发作并加重1 w于2014年7月11日入院拟行冠状动脉造影,PCI治疗。患者自诉20年前有贫血史,10年前因高血压并反复胸痛,经武汉某三甲医院诊断高血压病、冠状动脉粥样硬化性心脏病,规律口服非洛地平缓释片、速效救心丸、拜阿司匹林、阿托伐他汀等药物治疗。无吸烟及饮酒史。患者近三年来单位组织体检资料:多次血常规检查WBC 15.00~25.00×109/L RBC 6.2~7.5×1012/L,HB 110~120 g/L, MCV 55~60 fl,PLT 550~750×109/L。白细胞分类以中性粒细胞为主。父母非近亲结婚,已病故,死因不详。患者兄妹四人,其妹为β-地中海贫血基因携带者,20年前死于急性白血病。其余2例非β-地中海贫血基因携带者,身体健康。患者女儿为β-地中海贫血基因阳性携带者。入院后查体:T:36.0益,P 90次/min,R 20次/min,BP 150/60 mmHg,精神较差,中度贫血貌,皮肤巩膜无黄染,全身浅表淋巴结无肿大,胸骨无压痛及叩击痛,心肺听诊无异常,肝脾肋下未及,双下肢轻度可凹性水肿。辅助检查:血常规:WBC:13.55×109/L,RBC:4.29×1012/L,HB 73 g/L,MCV:56.20 fl,MCH 17.10pg,N 26.80%,L 70.40%,PLT:785×109/L。生化检查:肝肾功能,电解质,血糖血脂,心肌酶谱等正常范围。乙肝表面抗原阴性,丙肝抗体阴性。心脏及腹部彩超提示:主动脉瓣退行性病变,左房增大。脂肪肝、脾脏不大,腹膜后未见肿大淋巴结及异常包块。胸片提示:慢性支气管炎疾患,主动脉迂曲增宽。外周血细胞形态:淤有核细胞以淋巴细胞为主,占74%,其中幼淋巴细胞占22%,原始细胞1%。于红细胞体积偏小,部分浅区扩大。盂血小板多见,丛状分布为主,少数异常血小板(圆形及大型、长形等)。榆未见其他异常细胞。地中海贫血基因检测:未见α-地中海贫血基因缺失及突变,β-地中海贫血基因突变:27/28突变检测阳性。异常血红蛋白电泳阴性。骨髓穿刺检查出现干抽。取外周血送血液肿瘤免疫分型检查:所检测抗原:HLA -DR,CD2,CD3,CD5,CD7,CD8,CD10,CD11b,CD13, CD14,CD15,CD19,CD20,CD22,CD33,CD34,CD38,CD56, CD64,CD71,CD117,CD123,MPO,cCD79a,cCD3,TDT,CD45,印象:在CD45/SSC点图上设门分析,原始细胞分布区域可见异常细胞群体,约占有核细胞的41.5%,主要表达HLA-DR, CD5,CD13,CD33,CD34,CD38,CD117,CD123。提示:急性髓系白细胞(AML)。请综合鉴别AML-M2等亚型。外周血白血病常见31种融合基因检测:EVI-1基因阳性。JAK2/V617F融合基因检测阴性。外周血染色体检查:17号染色体等臂。综合诊断:急性髓系白血病伴血小板增多症,AML-M1/inv(3), inv (17),β-地中海贫血基因携带,高血压病3级(很高危组),冠状动脉粥样硬化性心脏病,心功能郁级。治疗:患者及家属放弃行冠状动脉造影介入治疗,拒行化疗,行控制血压(非洛地平缓释片)、扩张冠脉循环(硝酸异山梨酯缓释片、麝香保心丸),抗血小板聚集(拜阿司匹林片,硫酸氯比格雷),调脂,输血,口服羟基脲,吸氧及对症支持治疗,胸痛缓解出院,后多次因贫血加重诱发心绞痛发作住院行输血及对症治疗,出院随访患者于2015年1月18日因突发心肌梗塞猝死。