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ALK融合蛋白在三阴性乳腺癌中的表达及其临床意义
目的 探讨三阴性乳腺癌(TNBC)中的ALK融合蛋白表达及其基因异常情况.方法 运用Ventana免疫组化方法对193例TNBC及20例非三阴性乳腺癌(NTNBC)进行染色,对蛋白阳性表达者再行FISH及RT-PCR检测.结果 TNBC中有1.04％ (2/193)ALK融合蛋白弥漫性颗粒样阳性,5.7％(11/193) ALK融合蛋白部分均质样着色,11.4％ (22/193) ALK融合蛋白部分胞核/胞质着色.ALK融合蛋白阳性的2例TNBC经RT-PCR和FISH法均未检测出ALK基因重排,而FISH显示ALK基因拷贝数获得(CNG).结论 TNBC中极少数病例有ALK融合蛋白表达和基因拷贝数获得,两者的相关性尚不清楚.
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淋巴组织细胞型间变性大细胞淋巴瘤临床病理观察
目的 探讨淋巴组织细胞型间变性大细胞淋巴瘤(ALCL-LH)的病理形态学特点、诊断及鉴别诊断.方法 通过光镜、免疫组化、EB病毒原位杂交对3例ALCL-LH进行临床病理观察,并结合文献加以分析.结果 3例ALCL-LH患者均为儿童,临床表现为高热伴淋巴结肿大.形态学上组织细胞多,肿瘤细胞少,可见围绕血管周围生长.免疫组化3例均CD30、EMA和ALK(+),CD3、CD20(-),2例CD2(-).原位杂交肿瘤细胞EB病毒(-).结论 ALCL-LH是一种少见类型,好发于青少年,形态学特征为多量反应性组织细胞和淋巴细胞,夹杂少量大细胞.免疫组化染色CD30、EMA和ALK(+)对诊断和鉴别诊断有重要作用.
关键词： 淋巴组织细胞型间变性大细胞淋巴瘤 病理 诊断 ALK -
腹腔上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤临床病理观察
目的 探讨上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤(EIMT)的临床病理特点、诊断与鉴别诊断要点.方法 总结1例腹膜后EIMT的临床、病理形态及免疫表型特点,并复习相关文献.结果 患者女性,47岁.左上腹疼痛半年,疼痛加重伴腹胀1个月.CT示左上腹腔占位.术中见肿瘤位于腹膜后降结肠脾曲肠系膜内,与脾、胰尾、膈肌关系密切.大体见肿瘤呈结节状,位于肠系膜内,侵及肠壁并与周围脂肪、脾、胰及横纹肌组织粘连.镜下见肿瘤细胞排列成片状或结节状,间质明显黏液样变性及中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞和嗜酸性粒细胞浸润.瘤细胞圆形、多角或梭形,胞质丰富,呈上皮样,染色质空泡状,核仁大而明显,核分裂象易见.免疫组化示肿瘤细胞vimentin、desmin、ALK和AAT弥漫强(+),部分瘤细胞EMA、CD30、WT-1、D2-40、CD99和p53(+),Ki-67阳性指数10％ ～ 20％.荧光原位杂交示有ALK基因重排.患者术后2个月肿瘤局部复发,出现肝、肺多发转移,于术后4个月死亡.结论 上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤是炎性肌纤维母细胞瘤罕见的恶性上皮样亚型;诊断依据部位、典型的形态学和免疫组化特点,特别是核膜和核周ALK(+).治疗以手术切除为首选,术后放、化疗和靶向治疗为辅助治疗.此类肿瘤恶性度高,预后差.
关键词： 上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤 腹腔 ALK -
ALK与ALK阳性肿瘤的病理诊断与治疗进展
目前发现的ALK阳性肿瘤已从间变性大细胞淋巴瘤扩展到弥漫性大B细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、炎性肌纤维母细胞瘤、神经母细胞瘤、未分化间变性甲状腺癌及其他少见类型的癌和肉瘤.正确诊断ALK阳性肿瘤和判断ALK阳性表达的亚细胞定位对肿瘤ALK重排的类型、肿瘤的诊断与鉴别诊断、预后判断及指导ALK抑制剂的个体化靶向治疗具有重要意义.本文主要对ALK阳性肿瘤的临床病理学特点、病理发生、ALK信号转导通路及ALK靶向治疗现状进行介绍.
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间变性淋巴瘤激酶与肿瘤靶向治疗
间变性淋巴瘤激酶(ALK)因发现于间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)中而得名,是一种受体酪氨酸激酶,属于胰岛素受体超家族,特异性表达于成人大脑组织中.研究发现,ALK除了可表达于ALCL,还可表达于弥漫性大B细胞性淋巴瘤、非小细胞肺癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤等多种肿瘤中,在这些肿瘤中发生基因重排、点突变及扩增,因此ALK基因已成为抗肿瘤治疗的新靶点.ALK基因的靶向治疗药物克唑替尼在多种肿瘤的治疗中取得了很好的疗效,但耐药性的问题使其在肿瘤中的应用受到了限制.耐药的原因包括原发性耐药和继发性耐药两种,人们为了解决耐药性的问题,研制出了几种替代药物,包括ALK二代抑制剂、Hsp90抑制剂以及RNA干扰,为耐药患者的肿瘤治疗带来了希望.
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Ventana免疫组化与FISH两种方法检测肺癌ALK的对比
非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)术后往往采取放、化疗,但其疗效达到平台期,获益似乎已经大化.“个体化治疗”的观念逐渐被人们认可,靶向治疗成为个体化治疗的重要组成部分.间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)阳性的NSCLC,尤其是肺腺癌,若能及时检测出,并接受ALK抑制剂治疗后往往能够生存获益[1].目前肺癌ALK的检测方法主要有罗氏公司开发的免疫组化法(Ventana IHC)和美国雅培公司的荧光原位杂交法(FISH).本文旨在探讨这两种检测方法的一致性以及存在的差异.
关键词： 肺癌 ALK Ventana免疫组化 FISH -
CD30阴性/ALK阳性的间变性大细胞淋巴瘤一例
患者女,5岁.2010年1月初开始出现高热,间断发热,高可达41 ℃,伴有乏力、呼吸困难,抗感染治疗效果不佳.1月中旬发现双侧颈部淋巴结同时肿大,大小约1.7 cm×2.0 cm×3.0 cm,质中偏硬,压痛,活动度差.2月初入院B超检查:双侧颈部、腋窝、纵隔内、腹股沟及腹腔内多发淋巴结肿大,脾肿大.于2010年2月20日外院切取颈部淋巴结活检.患者血常规正常.当地医院考虑为非霍奇金淋巴瘤,形态学怀疑T细胞淋巴瘤,建议外院会诊.
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非小细胞肺癌分子标志物EML4-ALK的研究进展
近几年来,中国肺癌的发病率和病死率均呈显著升高趋势.据世界卫生组织(WHO)统计,2008年,我国肺癌总病死率是28.7/10万,约45万余人,占全部癌症死亡人数的23.1％.西方国家,肺癌也是癌症死亡的主要原因;其中,非小细胞肺癌(NSCLC)约占75％～ 80％,5年总生存率约为10％～15％[1].目前已经发现一些分子靶向药物能明显改善治疗效果.表皮生长因子受体( EGFR)基因突变是原发性肺腺癌的发生原因之一,靶向针对EGFR的酪氨酸激酶抑制剂能在某种程度上有效控制肺腺癌疾病的发展[2].分子靶向治疗发展中关键的步骤就是要明确肺癌的关键致癌基因.Soda等[3]发现另外一种有增殖活性的酪氨酸激酶融合基因棘皮动物微管相关蛋白类似因子4( EML4)-间变性淋巴瘤激酶(ALK)与NSCLC有关.EML4-ALK融合基因阳性的NSCLC患者通常没有EGFR突变及K-ras突变,多发生于不吸烟或轻度吸烟的年轻肺腺癌患者,预后较好,特别是用ALK抑制剂治疗可获约80％以上的疗效[4],对培美曲塞加顺铂化疗亦有明显效果[5].这些均提示EML4-ALK融合蛋白是肺腺癌特异性较高的分子标志物.
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腹腔上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤临床病理特征
上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤(epithelioid inflammatory myofibroblastic sarcoma,EIMS) 是炎性肌纤维母细胞肿瘤(inflammatory myofibroblastic tumor)的罕见特殊亚型,其临床病理特征、免疫表型及分子遗传学均有特殊性.本文报道1例腹腔EIMS,患者男性,46岁,因反复腹痛腹胀10余天入院.肉眼:肿物结节状不规则,大小17 cm×12 cm×8 cm,切面灰白灰黄色,实性,鱼肉样,质中,包膜似完整.镜下:以中性粒细胞为主的炎症性黏液样背景中圆形至上皮样细胞散在分布,肿瘤细胞泡状核,核仁明显,胞质嗜双色性或嗜酸性.免疫组织化学:肿瘤细胞ALK特征性核膜阳性,CD30、Vimentin胞质弥漫强阳性;Fish检测ALK基因信号分离.EIMS生物学行为侵袭性强,肿瘤易快速复发转移,预后很差,临床主要治疗方法为手术切除辅以放、化疗.
关键词： 上皮样炎性肌纤维母细胞肉瘤 炎性肌纤维母细胞肿瘤 ALK 诊断 预后 -
克唑替尼治疗 ALK 融合基因阳性的晚期非小细胞肺癌患者的疗效分析
目的：探讨克唑替尼治疗中国 ALK 融合基因阳性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的疗效和安全性。方法14名患者接受至少4周的克唑替尼（250 mg，q12h）治疗，以评价治疗后的近期疗效、生活质量、不良反应。结果12例患者口服克唑替尼治疗后，11例（91.67%）获得部分缓解，1例（8.33%）获得疾病稳定，客观缓解率为91.67%；在生活质量评估中，患者的疲乏、气短、睡眠等均得到改善；不良反应主要为消化道症状，其次是谷丙转氨酶升高（64.29%），视觉障碍（57.14%），大部分为1～2级。结论克唑替尼作为 ALK 融合基因阳性的 NSCLC 患者的靶向治疗，具有良好的疗效及安全性，不良反应轻微。
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诊治小细胞变异型间变性大细胞淋巴瘤(ALK阳性)病例体会并文献复习
小细胞变异型ALK阳性间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)是非霍奇金淋巴瘤的一种独立类型,归类于外周T细胞淋巴瘤(PTCLS),由于细胞表面表达Ki-1(CD3抗原)亦称小细胞型Ki-1阳性淋巴瘤(small cell variant,SCV),好发于儿童和青少年,常累及皮肤和淋巴结,病变呈进展性.
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二代测序技术检测肺癌相关基因突变状态临床病理意义
目的 肺癌的靶向治疗前需检测相应驱动基因和耐药基因的突变情况.二代测序技术可以单次高通量检测多个基因状态,辅助临床诊疗.本研究探讨二代测序技术检测肺癌相关基因突变状况,并初步分析其突变的临床病理意义.方法 回顾性分析解放军总医院2017-06-01-2017-10-30行手术切除及活检的肿瘤组织＞20％的肺癌标本123例.采用Ion Torrent二代测序平台分别检测34个基因共586个突变位点,检测结果对照相应的基因数据库分析.结果 123例肺癌样本TP53的突变率是93.50％ (115/123),EGFR的突变率是43.09％ (53/123),KRAS是13.01％(16/123),STK11是8.13％ (10/123),ERBB2、BRAF均为6.50％(8/123),CTNNB1是5.69％(7/123),MET是3.25％(4/123),PTEN、MAP2K1均为2.44％ (3/123),SMAD4、PIK3CA和IDH1均为1.63％ (2/123).ALK是4.07％(5/123),RET是3.25％(4/123),ROS1是0.81％(1/123).≥61岁患者的TP53突变率明显高于＜61岁,x2=3.992,P=0.046.EGFR基因在年龄＜61岁(x2=6.534,P=0.011)、不吸烟(x2=10.559,P=0.001)的患者中突变率明显升高.女性患者的ERBB2突变率高于男性,x2=5.081,P=0.024.BRAF基因突变率在分化程度较低的患者中较高,x2 =8.261,P=0.016.STK11基因突变在年龄≥61岁(x2=4.516,P=0.034)、分化程度较低(x2=7.465,P=0.006)的患者中突变率较高.检测到的基因突变主要发生在腺泡为主的组织类型,同时查见多个基因突变共存的病例.52.94％ (18/34)的被检测基因有特定的靶向药物,47.06％ (16/34)的检测基因有尚处于临床实验阶段的靶向药物.结论 采用Ion Torrent二代测序平台可以用于临床观察肺癌基因突变谱的改变,对后期选择针对这些基因的靶向治疗具有广阔的应用前景.
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129例肺癌患者中ALK阳性病例临床病理特征研究
目的 探讨无锡地区肺癌患者中ALK融合基因阳性率.方法 整群选取并回顾性分析2014年9月—2016年7月间该院收治的129例肺癌患者的临床病理资料及Fish检测报告.结果 有6例患者ALK融合基因阳性,且均为腺癌,阳性率为4.65%(6/129),其中男性4例,女性2例,女性患者在ALK阳性中所占比例为33.3%,临床分期包括Ⅱ~Ⅳ期.结论 该院ALK检测阳性率与国内外报道的阳性率基本一致,对指导肺癌靶向治疗,具有重要意义.
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以HSP90为靶点的靶向治疗在非小细胞肺癌治疗中的研究进展
热休克蛋白(Heat Shock Protein，HSP)是一切生物细胞包括原核细胞及真核细胞在受热或病原体、理化有害因素等应激后发生热休克反应，产生的一类生物进化保守、由热休克基因所编码的伴随细胞蛋白。根据分子量大小可分为HSP100、HSP90、HSP70、HSP60和小HSP五大家族，尤以HSP90，主要起稳定蛋白质结构的作用，与肿瘤的发生、发展关系为密切，参与众多与肿瘤增殖和凋亡信号相关的分子构象与稳定性的调节[1]。
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BIM在晚期非小细胞肺癌治疗中的作用
肺癌是全世界范围内发病率和死亡率高的恶性肿瘤,其中非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)是肺癌中常见的类型.随着对肺癌发病机制、生物学行为的深入研究及基因检测水平的提高,以表皮生长因子受体(epidermal growth fac-tor receptor,EGFR)和间变淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)为靶点药物的发现,在晚期NSCLC个体化治疗的发展中具有里程碑式的意义.BIM(Bcl-2 interaction mediator of cell death)是Bcl-2家族促凋亡蛋白中的一员,参与细胞凋亡的重要介质.近年来,有研究证实BIM的表达水平及多态性会影响晚期NSCLC靶向治疗及化疗的疗效.本文就BIM及其在晚期NSCLC靶向治疗及化疗中的作用进行综述.
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肺腺癌中ALK和ROS1融合基因检测及其临床意义
目的：探讨肺腺癌组织中 ALK 和 ROS1融合基因发生率及其与临床病理学指标的关系。方法应用荧光原位杂交(FISH)技术分别检测332例肺腺癌组织中 ALK 和 ROS1融合基因表达情况,同时分析患者的性别、年龄、吸烟史、临床分期及组织学类型等临床病理特征,并探讨它们之间的相关性。结果332例肺腺癌组织中,28例(8.4%)存在 ALK融合基因,ALK融合基因阳性在性别、年龄、吸烟史、临床分期方面差异均有统计学意义；13例(3.9%)有 ROS1融合基因, ROS1融合基因阳性在性别、年龄、吸烟史及临床分期方面差异均无统计学意义；未发现 ALK 与ROS1基因同时突变的患者。结论 ALK和 ROS1融合基因在肺腺癌组织中突变率较低,代表了特定的分子亚型,多见于年轻、非吸烟、女性、临床分期较晚的患者,检测 ALK 及 ROS1基因融合,对临床靶向治疗有重要意义。
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新型ALK和c-Met激酶抑制剂的合成及抗肿瘤活性
目的 设计合成一系列新型ALK和c-Met激酶抑制剂,并测定其抗肿瘤细胞增殖活性.方法 以上市的ALK和c-Met激酶抑制剂克里唑替尼(crizotinib)为先导化合物,设计并合成了含1,2,3-三氮唑的吡嗪类化合物.采用Alarm Blue方法测试了目标化合物对人神经母细胞瘤细胞株(SH-SY5Y)以及人胃癌细胞(SNU-5)的抗增殖活性.结果与结论 合成了8个未见文献报道的新化合物,其结构经1H-NMR、13 C-NMR、MS谱确证.初步体外活性评价结果表明,目标化合物对人神经母细胞瘤、人胃癌细胞均具有抑制活性,其中化合物7a对SH-SY5Y抑制活性高,与阳性对照药克里唑替尼相当;化合物7a～ 7e对SNU-5的抑制活性略低于阳性对照药,但其IC50值比较理想,此系列化合物可能具有潜在的抗肿瘤活性.
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间变性淋巴瘤激酶基因在上皮性卵巢癌上的初步研究
目的:探讨间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因在卵巢癌组织中的表达.方法:选取61例卵巢上皮性癌组织和10例良性卵巢上皮性肿瘤组织、10例正常卵巢组织,应用免疫组织化学方法检测ALK蛋白,ALK阳性者用FISH进行进一步的确认.结果:卵巢良性上皮性肿瘤组织及正常卵巢组织不表达ALK蛋白,ALK基因在卵巢癌组织中的表达阳性率为1.64％.在61例卵巢上皮性癌中,只发现1例年龄超过50岁、临床Ⅰ期和无腹膜转移的ALK蛋白阳性,经FISH确认为EML4-ALK基因阳性.结论:ALK基因可能在卵巢癌的发生发展过程中发挥着协同作用,提示EML4.-ALK有可能成为卵巢癌的一种亚型,作为新的靶向治疗指标.
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免疫组化染色及荧光原位杂交法检测肺鳞状细胞癌中间变性淋巴瘤激酶基因蛋白的表达
目的 采用免疫组化染色及荧光原位杂交法检测肺鳞状细胞癌中间变性淋巴瘤激酶基因(ALK)蛋白的表达情况.方法 收集诊断为肺鳞状细胞癌未经任何筛选的石蜡固体标本194例,采用高特异性和敏感性的抗ALK抗体(D5F3)进行免疫组化染色检测,并对检测中呈阳性的标本进一步进行荧光原位杂交检测.结果 免疫组化法共检出ALK呈强阳性的标本3例(1.55％);中等强度的标本3例(1.55％);弱阳性标本5例(2.58％);进一步行荧光原位杂交检测显示,仅ALK呈强阳性的标本中存在有棘皮类微管蛋白4(EML-4)-ALK基因融合,而免疫组化染色检测中呈中等强度和弱阳性标本为假阳性.结论 EML4-ALK基因融合在肺鳞状细胞癌中少量存在,对于克唑替尼靶向治疗是否有敏感性仍需要进一步临床研究;免疫组化染色检测ALK蛋白显示为强阳性才可确诊为存在EML4-ALK基因融合.
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原发性肺黏液腺癌的研究进展
原发性肺黏液腺癌多发生于成年男性,是发病率低的肺腺癌的一种亚型,因其无明显临床特异性,容易造成误诊,给患者造成不良的预后,因此我们需要进一步了解该种疾病并通过多种手段早期确诊.手术治疗仍然是该病的首选方式,不仅可以切除病灶还可以进一步病理确诊、基因检测、肿瘤分期及预后判定,以及为后续化疗做准备.近几年,随着基因技术的不断发展与创新,发现该疾病的发生与KRAS基因突变、ALK基因重排以及其相关信号通路有关.相关基因突变和信号通路可成为治疗该病的靶点,这为新的靶向药物的研制提供了多种思路.但是仍然有许多问题需要进一步研究,包括原发性肺黏液腺癌的标准化疗方案、靶向药物的耐药问题以及新的KRAS抑制剂的研制.本文从原发性肺黏液腺癌的定义和发病机制、诊断以及新的一些治疗手段研究进行综述.
