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环状混合痔伴慢性髓细胞白血病术后出血1例诊治体会
病历资料患者,男,70岁,肛门肿物脱出,不能还纳半年,于2009年4月29日入院.半年前因久坐、排便不畅等诱因致大便时肛内肿物脱出,便后亦不能还纳;偶滴鲜血,便后止,伴肛门坠胀感.肛内注入"麝香痔疮膏"、口服"迈之灵"等治疗,症状有所减轻.但近来脱出肿物较往增大,不适症状加重,遂来院要求手术治疗.患者自发病以来,精神好,饮食、睡眠可,无发热,小便畅.既往有慢性髓细胞白血病史十余年,平日口服羟基脲片0.5g,2次/周,6周为1个疗程,每月复查1次血常规.目前病情相对稳定,血象在正常范围.
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达沙替尼治疗初发性慢性髓细胞白血病的疗效分析
目的 探讨达沙替尼治疗初发性慢性髓细胞白血病(CML)的临床疗效.方法 选取确诊初发性CML患者26例.根据治疗方案的不同,将患者分为达沙替尼组14例和伊马替尼组12例.达沙替尼组给予口服达沙替尼片100 mg/d,1次／d,伊马替尼组给予口服伊马替尼片400 mg/d,1次/d;治疗过程中,根据疗效和不良反应情况进行剂量调整或短暂停药.比较两组患者疗效参数差异和不良反应情况.结果 达沙替尼组患者CCyR率、MMP率、达到CCyR时间和CCyR持续时间显著高于伊马替尼组,差异有统计学意义(P＜0.05).两组患者在CHR率和PCyR率方面无显著性差异(P＞0.05).达沙替尼组患者非血液学和血液学不良反应的程度、发生率均显著低于伊马替尼组(P＜0.05).结论 达沙替尼治疗初发性CML疗效显著,具有较好的安全性和耐受性,是治疗初发性CML较理想的选择.
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酪氨酸激酶抑制剂对CML患者Th1、Treg细胞的影响
目的:比较第二代酪氨酸激酶抑制剂(TKI)达沙替尼和尼洛替尼与第一代TKI伊马替尼对慢性髓系白血病(CML)患者的免疫调节作用.方法:对本中心使用达沙替尼(n=10)、尼洛替尼(n=26)或伊马替尼(n=44)治疗≥3个月的CML患者进行T细胞亚群等免疫指标的检测,并将上述指标与患者的临床疾病缓解状态及预后评估相关联分析.结果:达沙替尼、尼洛替尼和伊马替尼治疗的3组CML患者外周血Th1比例(Th1/CD4+T)高于正常值上限的例数分别为80.0％、16.6％和27.5％,其中达沙替尼组Th1比例值30.86％±9.75％显著高于尼罗替尼组17.37％±9.35％ (P＜0.001)和伊马替尼组20.79％±9.01％ (P＜0.001).3组患者外周血CD8+T比例(CD8+ T/Lymphocyte)各组无显著差异(P＞0.05),Th2比例(Th2/CD4+T)也无显著差异(P＞0.05).Treg比例(Treg/CD4+T)达沙替尼组1.31％±0.10％显著低于尼洛替尼组2.65％±0.97％(P＜0.001)和伊马替尼组2.99％±1.40％(P＜0.001).统计分析所有用药治疗后的患者:Th1比例高于正常上限25.8％的患者(n=28)中:84.62％为CCyR(完全细胞遗传学缓解),71.43％为MMR(主要分子生物学缓解),71.43％为MR4.5;Th1比例正常范围内11.8％-25.8％的患者(n=45)中:90.7％为CCyR,75.56％为MMR,75.56％为MR4.5;而Th1比例低于正常下限11.8％的患者(n=21)中:57.14％为CCyR,47.62％为MMR,47.62％为MR4.5.结果显示Th1升高组及正常组具有更高的缓解率及更深的缓解度.结论:本研究结果提示CML在TKI治疗中,Th1比例升高或正常提示更大的CCyR、MMR、MR4.5机率,而达沙替尼相比尼洛替尼及伊马替尼能显著提升患者Th1水平、降低Treg水平.
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STR-PCR联合RT-PCR技术在慢性髓细胞白血病患者异基因造血干细胞移植后微小残留病变检测中的应用
为了探究STR-PCR联合bcr/abl融合基因转录本RT-PCR定性检测技术对慢性髓细胞白血病(CML)异基因造血干细胞移植(all-HSCT)后复发的预测价值,对接受allo-HSCT的24例CML患者进行微小残留病变(MRD)的动态检测,对供体细胞嵌合率(DC)采用复合扩增荧光标记STR-PCR结合毛细管电泳方法进行定量检测,对bcr/abl融合基因转录本采用巢式RT-PCR方法检测.结果显示:移植后长期处于完全供体细胞嵌合状态(FDC)即DC≥95%的患者bcr/abl均转为阴性,MRD消失;稳定混合嵌合状态(MC)即90%≤DC＜95%,并且bcr/abl阴性的患者,也可达到分子水平的缓解并长期生存;但是bcr/abl的阳性结果并不总是与复发相关,只有当DC进行性下降(DC＜90%),而同时bcr/abl阳性时,才有复发或植入失败的可能,对该类患者应尽早实施临床干预性治疗.本研究中有5例患者出现DC下降和MRD阳性,其中3例为分子水平复发,1例为细胞遗传学水平复发,1例为植入失败.结论:STR-PCR在敏感范围内,其结果与RT-PCR的结果符合率高,两种技术的结合是一种检测MRD高度敏感的手段,可检出all-HSCT后发生分子生物学或细胞遗传学复发的高危患者.
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间期双色双融合荧光原位杂交监测慢性髓系白血病异基因造血干细胞移植后bcr/abl融合基因
本研究探讨bcr/abl双色双融合荧光原位杂交(DD-FISH)的敏感性及临床应用价值.对19例慢性髓细胞白血病(CML)异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)后微小残留病灶(MRD)用DD-FISH进行监测,同时与常规细胞遗传学(CC)、逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)结果相比较.样本取自骨髓,少数来源于骨髓片或外周血.结果表明:14例CML患者在Allo-HSCT后CC显示持续正常供者核型,RT-PCR转为阴性,移植2月后均为完全供者嵌合(DC),DD-FISH检测结果持续为阴性,平均随访11.25月,MRD无增加.1例CC及RT-PCR阴性,而性染色体FISH为混合嵌合,DD-FISH阳性,监测无MRD增加,临床未治疗,疾病稳定.3例骨髓复发患者的DD-FISH及性染色体FISH均提示MRD明显增加,RT-PCR转为阳性,却只有1例CC异常,供者淋巴细胞输注(DLI)及甲磺酸伊马替尼治疗后均为DC,DD-FISH阴性,RT-PCR阴性.1例骨活检证实髓外复发患者骨髓或外周血样本的DD-FISH、CC及PCR均阴性,供受者完全嵌合.结论:间期双色双融合FISH可应用于CML异基因造血干细胞移植后MRD的监测,其操作简易快速,灵敏度高,且骨髓或外周血均可采用.动态监测能及时发现扩大的白血病细胞克隆.
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高三尖杉酯碱通过抑制P210bcr/abl诱导K562细胞凋亡
为探讨高三尖杉酯碱(homoharringtonine,HHT)抗慢性髓细胞白血病(CML)的机制,以CML细胞系K562细胞为对象,应用Annexin V-PI双标志和Western印迹杂交技术,观察HHT对细胞凋亡和P210bcr/abl癌蛋白的影响.结果表明,5-20 ng/ml浓度的HHT可诱导K562细胞凋亡,但随着药物浓度的增加细胞出现坏死性死亡;HHT可使细胞内融合蛋白P210bcr/abl的含量约减少70%,而对正常存在于细胞内的P145c-abl无影响.上述结果证实,HHT通过对P210bcr/abl的定向抑制作用促进CML细胞凋亡,这可能是其抗CML的分子机制.本研究为HHT在临床上的进一步应用提供了实验基础.
关键词： 高三尖杉酯碱 P210bcr/abl K562细胞系 慢性髓细胞白血病 -
慢性髓系白血病首发血小板显著增多
本研究探讨以血小板显著增多首发的慢性髓系白血病(CML)临床、细胞遗传学及分子生物学特征.应用骨髓细胞涂片、骨髓活检观察细胞形态学改变;RT-PCR检测bcr/abl融合基因;常规染色体核型分析及FISH检测细胞遗传学变化.结果发现:以血小板显著增多为首发表现的CML是一组具有独特临床和生物学特点的疾病,骨髓细胞涂片和骨髓活检表明,骨髓增生活跃,以巨核系异常增生为主,血小板大片成堆,可见圆形核小巨核细胞,中等度白细胞增多,经细胞遗传学和分子生物学检测均证实存在有Ph染色体和(或)表达bc/abl融合基因,对此类患者应该早期进行积极治疗,甚至进行分子生物学水平的干预;而原发性血小板增多症(ET)患者则不宜过多地使用化疗药物,否则反而诱致白血病的发生.结论:对血小板明显增多的患者应及时进行Ph染色体及bc/ababl融合基因表达水平的检测,这对于ET及CML的诊断和鉴别诊断极为重要,以避免误诊、误治.
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运用Cox模型和Sokal,Hasford积分系统对慢性髓细胞白血病患者的预后分析
本研究分析影响慢性髓细胞白血病(CML)患者预后的危险因素.采用回顾性研究分析204例CML患者的临床及实验室检查资料,用Kaplan-Meier法绘制生存曲线,用Logrank检验比较生存率,运用Cox回归模型进行单因素及多因素分析,并分别计算Sokal, Hasford积分.结果表明: 204例患者中位生存时间为50(32-65)月,5年生存率32.3%(95%CI, 23.7%-42.6%).干扰素组与羟基脲组的中位生存时间分别为56(41-67)月和41(19-56)月,5年生存率分别为45.4%(95%CI, 37.5%-54.2%)和26.8%(95%CI, 21.6%-33.3%)(P＜0.001).经Cox回归分析,Ph染色体阴性、乳酸脱氢酶含量增高、外周血嗜碱性粒细胞≥10%、出现有核红细胞、骨髓原粒细胞≥4%、骨髓原始+早幼粒细胞≥10%和红细胞压积降低是CML预后不良的危险因素,而治疗方法也是影响CML预后的重要因素.羟基脲组经Sokal积分检验,高危组占72.9%,中危组占21.5%,而低危组占5.6%,中位生存时间分别为34(23-49)月、43(32-58)月、50(38-62)月;干扰素组经Hasford积分检验,高危组占17.6%,中危组占25.1%,低危组占57.3%,中位生存时间分别为44(33-57)月、56(45-70)月和66(52-76)月.结论: Ph染色体、乳酸脱氢酶含量、红细胞压积、外周血嗜碱性粒细胞、出现有核红细胞、骨髓原始和早幼粒细胞以及治疗方法是影响CML预后的重要因素.以Sokal积分系统评价羟基脲组患者不能很好区分危险组,而Hasford积分系统评价干扰素组患者,能够区分危险组.
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119例慢性髓细胞白血病急变期核型分析
为了探讨慢性髓细胞白血病急变期(CML-BC)核型变化规律及意义,应用R显带技术对119例CML-BC患者的核型资料进行分析,并在其中随机选出28例以荧光原位杂交法(FISH)检测衍生9号染色体[der(9)]是否缺失.结果表明: 124例核型检查中Ph阴性11例(8.9%), Ph阳性113例(91.1%),其中典型易位104例(83.9%),单纯变异易位4例(3.2%),复杂变异易位5例(4.0%); Ph阴性CML-BC中72.6%伴有附加染色体异常,主要类型是: i(17q)、+14,Ph阳性者72.3%伴有附加染色体异常,主要类型是: +Ph、+8、i(17q);Ph阴性CML-BC急变时间为2-66月,平均29.0月,Ph阳性者急变时间为1-127月,平均34.2月,两组比较无统计学差异(P＞0.05); FISH检测发现5例(5/28,17.9%)der(9)缺失.结论: 慢性髓细胞白血病急变期附加染色体异常多见,FISH技术可有效检测der(9)缺失.
关键词： 慢性髓细胞白血病 慢性髓细胞白血病急变期 核型分析 衍生9号染色体缺失 -
慢性粒细胞白血病细胞形态学分析
慢性粒细胞白血病(简称慢粒或CML)是起源于异常多能干细胞的骨髓增殖性疾病,常表现为外周血粒细胞增高和出现各阶段幼稚粒细胞,嗜酸、嗜碱粒细胞增高,是慢性髓细胞白血病中多见的一种类型,占95%左右,其中不典型慢粒占4%～5%[1].笔者从事血液病检验工作以来,总结本院诊断慢性粒细胞白血病病例的细胞学形态特征及血液学改变分析如下.
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HLA不全相合异基因外周血干细胞移植治疗慢性髓细胞白血病一例
患者男,35岁.确诊慢性髓细胞白血病(CML)8个月,曾予羟基脲,马利兰等治疗.移植前骨穿检查为CML(慢性期),骨髓染色体示46,XY,t(9;22)(q34;q12).心、肝、肾等无异常,甲、乙肝炎病毒及巨细胞病毒检测阴性.供者为其弟,两者的HLA 配型情况,见表1.
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进一步提高慢性髓细胞白血病的治疗水平
自甲磺酸伊马替尼(伊马替尼,STI571)2000年6月被美国食品和药品管理局(FDA)批准成为慢性髓细胞白血病(CML)的治疗药物以来,凡经IFNα治疗失败的患者,伊马替尼可使50%患者获完全性细胞遗传学缓解(CCR)[1],75%慢性期可进入CCR,加速期中的80%可获血液学反应(HR),急变期患者30%可获完全性血液学反应(CHR)[2],从而,伊马替尼已成为目前CML患者为标准化的治疗药物.虽有如此好的结果,但不少进展期病例常无效,原本有效的慢性期终转成耐药.尽管慢性期细胞遗传学反应率很高,但不少患者经PCR检测仍可察觉微小残留病变.在国际随机研究过程中,证明约38%患者可有≥3个对数级的BCR-ABL水平的杀灭率,约4%～10%患者BCR-ABL转阴.而分子水平上缓解率的改善是当前CML治疗追求的主要目标[3].目前,一些新的治疗策略,诸如大剂量伊马替尼、伊马替尼为基础的联合治疗以及某些新药的应用等,均有可能进一步改善CML的疗效.
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2006年版NCCN慢性髓细胞白血病治疗指南概要
慢性髓细胞白血病(chronic myelogenous leukemia,CML)是起源于多能造血干细胞的恶性增殖性疾病.常以外周血白细胞异常升高及中性中、晚幼粒及成熟细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞增多为其特征.该病于1845年由Gragie等首先记载,1960年Nowell等在美国费城(Philadelphia)的2例患者中发现异常的小型染色体,即Ph染色体,是由9号和22号染色体相互易位即t(9;22)(q34;q11)而形成,易位导致9号染色体长臂末端(9q34)的c-ABL原癌基因在第2外显子的5'端发生断裂,并与22号染色体长臂末端(22q11)的c-BCR基因3'端发生融合形成BCR-ABL融合基因.该融合基因编码的BCR-ABL融合蛋白具有异常激活的酪氨酸激酶活性,导致自身酪氨酸残基及许多重要的底物蛋白磷酸化,从而激活多条信号传导途径,使细胞在不依赖细胞因子的情况下发生恶性转化、过度增殖、分化和凋亡受抑制.本文以NCCN(National Comprehensive Cancer Network)2006年第1版CML治疗指南为依据对目前主要的治疗方法及其进展作简要的介绍.
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粒细胞清除联合化疗治疗特殊临床表现的慢性髓细胞白血病
慢性髓细胞白血病(CML)是我国慢性白血病的常见类型,常因其它原因检查血象时发现其白细胞异常而被发现,但也有部分患者对已存在的乏力、消瘦等症状未加注意,因突发上消化道出血、剧烈腹痛、视物不清、持续阴茎勃起等少见症状首诊.对有特殊表现CML患者,用常规的单纯化疗药物治疗,起效较慢,不能迅速减轻患者痛苦.我们试用外周血粒细胞清除术加常规药物治疗的方法治疗18例有特殊临床表现的CML患者,取得较好的效果.现报告如下.
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异基因外周血造血干细胞移植治疗慢性髓细胞白血病的临床研究
为了评价异基因外周血造血干细胞移植（allo-PBSCT）治疗慢性髓细胞白血病（CML）的疗效，作者对12例CML进行了allo-PBSCT的临床研究，12例均为第1次慢性期，中位年龄32.5岁；全部供受者HLA配型完全相合，供者动员用G-CSF 5μg/（kg*d）×5天，分离外周血单个核细胞（2.4～9.57）×108/kg（中位数5.0×108/kg），CD 34＋细胞数为（0.72～66.30）×106/kg（中位数5.82×106/kg）。预处理方案：9例采用全身照射（TBI）+环磷酰胺（CTX）+依托泊甙（VP16），3例采用TBI+CTX；移植物抗宿主病（GVHD）预防采用环孢素A（CsA）+短程甲氨喋呤（MTX）方案。全部患者均顺利造血重建，中性粒细胞＞0.5×109/L中位数14.5天（14～23天），血小板＞20×109/L中位数16天；发生Ⅱ度以上急性GVHD 3例（25%）；慢性GVHD共5例，其中局限性3例，广泛性2例；死亡3例，2例死于感染，1例死于间质性肺炎，中位随访6个月，存活9例。Allo-PBSCT急性GVHD发生率并不比异基因骨髓移植高，但慢性GVHD的发生应引起重视。
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EZH2基因与慢性髓细胞白血病的相关性分析
目的 探讨EZH2基因与慢性髓细胞白血病(CML)的关系.方法 收集慢性髓细胞白血病(CML)40例;以非恶性血液病患者20例(ctrl组)作为对照.收集患者外周血标本,分离单个核细胞,提取RNA,采用实时荧光定量PCR(Real-Time PCR)分别检测慢性髓细胞白血病(CML)组和对照组EZH2基因表达情况.同样分离单个核细胞,分别裂解,提取蛋白,利用蛋白质印迹法(Western Blot)检测EZH2蛋白在各组中的表达,并与疾病的临床特征进行相关性分析.结果 与对照组相比,白血病组的EZH2基因表达水平明显上调(P＜0.05),且EZH2蛋白水平也明显升高.结论 EZH2基因与慢性髓细胞白血病(CML)的发生发展有密切关系.
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达沙替尼可能增加肺动脉高压风险
美国食品和药品管理局(FDA)在2011年10月11日发布安全公告,指出抗白血病药物达沙替尼(dasatinib)可能会增加罕见但严重的肺动脉高压(PAH)风险[1].这一信息已被添加到达沙替尼药品说明书的警告和注意事项章节.达沙替尼为酪氨酸激酶抑制剂[2],用于治疗成人费城染色体阳性的慢性髓细胞白血病(CML)或急性淋巴细胞白血病(ALL),于2006年6月被FDA批准上市.我国于2011年9月7日批准达沙替尼作为进口药品在国内使用.
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伊马替尼治疗失败慢性期CML患者及早干预的意义及二代TKIs选择
慢性髓细胞性白血病(CML)应用伊马替尼后,明显改善了预后,但治疗失败的患者则预后不良.为改善这些患者的预后,一方面需要加强细胞遗传学和分子生物学监测,及早发现治疗失败并给予干预.另一方面,对于大多数治疗失败的患者,二代酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是合适的选择,如果就目前临床上两种二代TKIs进行比较,总体看来尼洛替尼好于达沙替尼.
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甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病的不良反应和防治措施
甲磺酸伊马替尼是一种口服的新型酪氨酸激酶抑制剂,已成为慢性髓细胞白血病的一线治疗药物,其不良反应包括血液学不良反应和非血液学不良反应.血液学不良反应主要表现为骨髓抑制(白细胞、血红蛋白和血小板减少)；非血液学不良反应主要表现为恶心、呕吐、腹泻、水肿和水钠潴留、肌痛及肌痉挛等.本文就甲磺酸伊马替尼治疗慢性髓细胞白血病所出现的主要不良反应和防治策略进行初步探讨.
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甲磺酸伊马替尼的合成
目的 研究和改进甲磺酸伊马替尼的合成工艺.方法 以3-乙酰吡啶、2.甲基-5.硝基苯胺等为原料.经缩合、成环、氢化、酰化,进而与甲磺酸成盐得到甲磺酸伊马替尼.结果 中间体及目标化合物经质谱、核磁共振氢谱、红外光谱等确证,总收率27.0%.结论 本路线操作简单,成本较低,适合工业化生产.
