中国临床药理学与治疗学杂志
Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 중국림상약리학여치료학
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药理学会
- 影响因子： 0.97
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1009-2501
- 国内刊号： 34-1206/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
-
杜仲总黄酮对H2O2诱导的IEC-6细胞氧化损伤的保护作用
目的:研究杜仲总黄酮对H2O2诱导IEC-6细胞氧化损伤的保护作用.方法:利用H2O2致IEC-6细胞氧化损伤模型,MTT法检测细胞存活率;采用微量酶标法测定乳酸脱氢酶(LDH)漏出量,观察细胞的损伤程度;硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)含量,WST-1法测定超氧化物歧化酶(SOD)活性.结果:与H2O2处理组相比,杜仲总黄酮各剂量组能使细胞存活率明显升高(P＜0.01),细胞培养液中LDH的漏出量减少,细胞内MDA含量降低,SOD活性明显升高(P＜0.05).结论:杜仲总黄酮对H2O2诱导的IEC-6细胞氧化损伤具有明显的保护作用.
-
夏枯草总三萜对PDGF-BB干预的肝星状细胞中TGF-β1/Smad通路调控作用
目的:观察夏枯草总三萜(TTP)对血小板衍生因子(PDGF-BB)干预的肝星状细胞(HSC-T6)中TGF-β1/Smad通路调控以及其抑制HSC增殖的作用.方法:用不同浓度的TTP(10、30、100、300、1000 μg/mL)及PI3K抑制剂(LY294002,10 μmol/L)对PDGF-BB刺激的HSC-T6进行处理,四甲基偶氮唑蓝(MTT)法检测细胞增殖;RT-PCR和Western blot法检测HSC-T6中TGF-β1信号转导通路下游中介分子smad2、smad3、smad7表达.结果:TTP给药组可抑制PDGF诱导的HSC-T6增殖,下调smad2、smad3表达,升高smad7表达.结论:TTP对PDGF-BB刺激的HSC-T6增殖具有较好的抑制作用,其机制可能与阻断TGF-β1/Smad信号通路传导有关.
-
MicroRNA-31在肝癌中的表达和作用
目的:探讨MicroRNA-31在肝癌中的作用功能.方法:利用realtime PCR检测不同来源的肝细胞和临床来源肝组织样本中MicroRNA-31表达,MTT检测MicroRNA-31对肝癌细胞生长活性的影响.结果:发现MicroRNA-31在肝癌细胞显著低于正常来源的肝细胞,对不同的临床来源肝组织样本检测发现在肝癌组织的MicroRNA-31表达量显著低于正常对照和癌旁组织,MTT分析发现MicroRNA-31可抑制肝癌细胞的生长.结论:本研究提示MicroRNA-31在肝癌中具有肿瘤抑制作用,在临床进展中可能扮演着重要的作用.
-
东莨菪碱对吗啡诱导大鼠伏核多巴胺释放的调节作用
目的:研究非选择性M受体拮抗剂东莨菪碱对吗啡诱导大鼠伏核多巴胺释放的影响.方法:通过对大鼠运动行为变化观察和采用清醒动物微透析取样技术,用液相色谱电化学器检测动态测定伏核细胞外多巴胺含量变化.结果:吗啡(10 mg/kg,i.p.)能显著增加伏核细胞外多巴胺含量,东莨菪碱自身对伏核多巴胺释放无影响但能增加自发活动量,东莨菪碱(1.2 mg/kg,i.p.)能减少吗啡引起伏核多巴胺细胞外浓度增加,同时降低吗啡诱导活动度增加.结论:东莨菪碱可通过抑制吗啡诱导大鼠伏核多巴胺释放对大鼠中脑多巴胺系统发挥调控作用.
-
毛菊苣单体化合物及配伍组降脂相互作用研究
目的:考察毛菊苣单体3个化合物之间是否存在配伍协同作用,在可能的情况下,寻找优配比.方法:对单体化合物采用3个简单配伍组合,以HepG2细胞内脂滴为指标,考察配伍组是否有显著性降脂作用以及是否某个化合物起着更为重要的作用;运用均匀设计方法,使得配伍组合在一定空间内均匀分布,设计9组配伍组,再次科学地考察配伍组的降脂作用,寻找可能的佳组合;采用SAS软件对12组配伍结果进行拟合算法分析,考察各个单体之间是否存在交互作用.结果:单体化合物3个简单配伍组及9个均匀配伍组均能显著地降低HepG2细胞高脂模型中脂滴的含量,但3个单体之间没有发现明显的交互作用.结论:毛菊苣单体化合物及配伍组可显著地降低HepG2细胞高脂模型中脂滴的含量,但单体之间没有发现明显的交互作用.
-
酸性条件下神经生长因子对大鼠关节软骨细胞酸敏感离子通道1a表达的影响
目的:pH 6.0培养条件下观察神经生长因子(NGF)对大鼠关节软骨细胞酸敏感离子通道1a(ASIC1a)基因和蛋白表达的调控作用及其机制.方法:体外提取培养原代大鼠膝关节软骨细胞,酸性环境下观察细胞NGF高亲和力受体Trk-A的表达情况;不同浓度NGF刺激观察ASIC1a的表达变化;10 ng/mL NGF刺激不同时间胞外信号调节激酶(ERK1/2)及c-fos磷酸化的时效关系,阻断ERK1/2(PD98059 30 μmol/L)后观察c-fos磷酸化水平和ASIC1a的表达;RT-PCR检测ASIC1a基因的表达,Western Blot检测Trk-A、ASIC1a、ERK1/2、p-c-fos蛋白的表达.结果:在酸性环境下NGF的高亲和力受体Trk-A表达比正常环境可高出3倍,ASIC1a的表达随着NGF的浓度升高而升高,10 ng/mL时趋于稳定;NGF刺激后,ERK1/2及c-fos活化增强,4h达到大水平;阻断了ERK1/2之后,p-c-fos和ASIC1a蛋白表达下降,差异具有显著性(P＜0.01).结论:在酸性环境下,NGF促进了大鼠关节软骨细胞ASIC1a表达的上调,并且ERK1/2信号通路的活化可能参与了这一过程.
-
芦荟大黄素对非酒精性脂肪性肝病细胞模型内质网应激的影响
目的:探讨芦荟大黄素(AE)对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)细胞模型内质网应激(ERS)的影响,寻找AE治疗NAFLD的可能机制.方法:正常培养的人肝细胞L-02采用脂肪乳剂诱导其发生脂肪变性建立NAFLD细胞模型,于建模的同时在含脂肪乳剂的培养液中加入不同浓度AE相同条件下培养,油红O染色观察细胞脂肪变性程度并检测肝细胞内甘油三脂(TG)含量,观察胞质内脂滴及TG的变化情况,检测细胞培养液超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)变化,MTT细胞增殖及细胞毒实验检测细胞增殖情况,Western blot检测肝细胞ERS标志性蛋白GRP78、CHOP的表达.结果:NAFLD细胞模型组细胞培养液中SOD含量下降(P＜0.05),MDA含量上升(P＜0.05),肝细胞增殖受到抑制,ERS标志性蛋白GRP78、CHOP的表达明显升高(P＜0.05),AE的干预能有效抑制脂滴在肝细胞内的沉积,减轻肝细胞脂质过氧化程度(P＜0.05),改善脂毒性对肝细胞增殖抑制作用的影响(P＜0.05),并能够有效降低肝细胞GRP78、CHOP蛋白的表达(P＜0.05).结论:AE能有效减轻肝细胞脂肪变性程度,改善脂毒性对肝细胞生长抑制作用,其机制可能与AE能够减轻肝细胞脂质过氧化程度,抑制ERS引起的肝细胞脂质代谢紊乱及细胞凋亡有关.
-
糖皮质激素在呼吸系统疾病中应用的循证医学研究进展
糖皮质激素因其抗炎、抗毒和抗休克等作用而普遍应用于各种呼吸系统疾病,但受不良反应等因素影响,糖皮质激素的应用仍存在疗效性和安全性等争议.本文以《糖皮质激素类药物临床应用指导原则》为基础,综述糖皮质激素在支气管哮喘(儿童)、特发性间质性肺炎、变态反应性支气管肺曲霉病、结节病、慢性阻塞性肺疾病、变应性鼻炎和嗜酸性粒细胞性支气管炎等呼吸系统疾病中应用的相关循证医学研究进展,以期为临床合理应用糖皮质激素提供新的建议和参考.
-
影响氯吡格雷反应个体差异的非遗传与遗传因素研究进展
氯吡格雷在急性冠脉综合征患者中应用广泛,然而超过30％的患者出现氯吡格雷抵抗,影响其临床应用.本文拟综述合并疾病、药物相互作用等非遗传因素和ABCB1、对氧磷酶-1(PON-1)与CYP2C19基因多态性等遗传因素对氯吡格雷反应个体差异影响的新研究进展,以期使临床上能合理有效使用氯吡格雷.
-
细胞色素P450在高血压发生及个体化治疗中的研究进展
细胞色素P450(cytochrome P450,CYP450)不仅参与介导高血压的发生,其酶表达差异还是抗高血压药个体反应差异的重要基础.近年来有关CYP450影响因素的研究,包括基因多态性、外源性诱导剂或抑制剂、年龄、性别、合并症等,不仅揭示了高血压新的易感基因,还为指导高血压合理用药,终实现高血压个体化治疗提供了依据.本文就这些影响因素及其对高血压易感性、抗高血压药代谢的影响作一综述.
-
转化生长因子-β1介导的Smads和MAPKs信号通路在糖尿病肾病中的作用及其抑制剂研究进展
转化生长因子-β1(TGF-β1)参与糖尿病肾病(DN)的进程,现已作为临床慢性肾病进展的重要生物学标志物和治疗靶标.TGF-β1通过Smads和MAPKs信号通路促进肾脏纤维化、细胞外基质集聚以及足细胞损伤等.糖尿病实验动物、糖尿病肾病患者Smad3、p38MAPK表达增加,促进了肾脏的纤维化,Smad7抑制肾脏纤维化的进程,对TGF-β1/Smads通路起着负向调控作用.抑制p38MAPK信号通路可减少纤维粘连蛋白(FN)的表达.由于毒副作用等原因,TGF-β1抑制剂大多停留在临床前研究阶段.
-
红景天苷药理作用的研究进展
红景天苷是我国传统藏药红景天的主要活性成分之一,药用价值很高.本文主要从红景天苷对骨骼系统、心血管系统、神经系统、肝脏的保护作用,对糖尿病肾病的治疗作用,抗炎症、提高免疫力等几个方向对其药理作用进行综述,为相关疾病的药物防治研究与临床应用提供理论依据.
-
营养支持在肿瘤治疗中作用的研究进展
肿瘤患者对能量需求增加,但由于能量消耗过多,能量利用率低,且营养物质代谢改变,机体易产生营养不良.营养不良会导致机体免疫力下降,对化疗反应率降低,并发症增多.营养支持可以显著改善患者营养状况,提高治疗耐受性并改进临床治疗结果.本文通过对肿瘤细胞糖类、蛋白质、脂类代谢及其对肿瘤患者的生存状态的影响进行综述,为肿瘤患者的临床治疗提供参考.
-
心肌β1-肾上腺素受体偏向激活研究进展
β1-肾上腺素受体(β1-adrenergic receptor,β1-AR)是心脏肾上腺素受体的主要亚型,也是许多心血管疾病药物治疗的靶点.大量研究显示β1-AR激活GS-AC-cAMP-PKA经典信号通路调控心肌兴奋-收缩偶联.近年新发现,除经典调控通路外β1-AR还参与偏向激活通路,通过级联表皮生长因子受体(EGFR)信号产生有益的心脏效应,并可通过与β-arrestin相互作用调节多个miRNAs的表达,进一步调控心肌效应基因,参与心肌收缩等生理过程.心肌β1-AR偏向激活通路的研究不仅揭示了心肌调控信号的新机制,而且为心血管疾病治疗提供了新的思路和治疗靶点.
-
甲氨蝶呤治疗异位妊娠疗效预测因素分析
目的:分析一种新的甲氨蝶呤(MTX)方案治疗异位妊娠(EP)疗效的影响因素和建立预测其成功的治疗前血清人绒毛膜促性腺激素(hCG)临界值.方法:收集31例EP患者临床资料;采用MTX 1 mg/kg,分3次间隔48 h肌注给药治疗.分析血清hCG等因素对MTX治疗EP近期疗效的影响.结果:治愈24例(77.4％),治疗失败7例;治愈组治疗前血清hCG低于治疗失败组(P=0.022);血清hCG水平是与MTX治愈EP显著相关的唯一因素(P=0.036,Logistic回归);血清hCG佳工作点为1 603 mIU/mL(灵敏度87.5％,特异度57.1％,接受者工作特征曲线分析).结论:本MTX方案治疗EP,初始血清hCG水平是影响治疗成败的重要预测因素,初始hCG＞ 1603 mIU/mL,治疗很可能失败,必要时应考虑改变治疗方案.
-
β2肾上腺素受体基因编码区变异对儿童重度哮喘患者ICS/LABAs联合治疗反应性影响
目的:探讨汉族人群β2肾上腺素受体(ADRB2)基因编码区多态性对糖皮质激素和长效β2受体激动剂(ICS/LABAs)联合治疗儿童重度支气管哮喘患者反应的影响.方法:研究设计采用前瞻性的药物基因学研究,83例重度儿童持续性哮喘,采用PCR-RFLP方法对ADRB2基因编码区Arg16Gly和Gln27Glu两个常见多态性位点进行基因分型,随后予以ICS(丙酸氟替卡松100 μg)加LABA(沙美特罗25 μg),每天2次吸入给药治疗16周.治疗前后分别进行肺功能检测.分析ADRB2基因编码区多态性对哮喘患儿哮喘控制率、急性发作、沙丁胺醇使用次数及肺功能的影响.结果:ADRB2基因第16位氨基酸3个基因型(Arg/Arg,Arg/Gly和Gly/Gly)和第27位氨基酸的3个基因型(Gln/Gln,Gln/Glu和Glu/Glu)在患者年龄、性别、IgE水平和嗜酸性粒细胞水平无统计学差异(P＜0.05).治疗后,不同基因型患者的哮喘症状得到良好的控制(完全控制率达73.5％)以及肺功能指标(FEV1,FVC,PEF)比基线均有明显的改善(P＜0.05).不同基因型对哮喘患儿的控制率、治疗期间急性发作数、沙丁胺醇的使用量及肺功能指标改善无明显的差异(P＞0.05).第16位氨基酸和第27位氨基酸位点构建的3种常见单倍型(Arg/Arg-Gln/Gln,Gly/Gly-Gln/Gln和Gly/Gly-Glu/Glu)与哮喘患儿的控制率、治疗期间急性发作、沙丁胺醇的使用及肺功能指标也无关联.结论:ADRB2基因编码区多态性不影响汉族儿童重度哮喘应用ICS/LABAs联合治疗的反应性.
-
LC-MS/MS法同时测定人全血中四种免疫抑制剂类药物浓度
目的:建立LC-MS/MS法同时测定人全血中环孢素A、依维莫司、他克莫司和西罗莫司的浓度.方法:人全血样品用乙腈沉淀蛋白后,上清液用叔丁基甲醚提取后选用ZORBAX SB C18(2.1 mm×100 mm,3.5 μm)色谱柱,流动相采用甲醇-10 mmol/L乙酸铵溶液(均含0.1％甲酸)梯度洗脱,采用电喷雾离子化源,正离子方式,多反应监测(MRM)扫描方式进行监测,用于定量分析的离子反应分别为m/z1 202.6→m/z 425.1(环孢素A)、m/z 975.8→m/z 908.6(依维莫司)、m/z 821.6→m/z 768.5(他克莫司)、m/z9 31.8→m/z 864.2(西罗莫司)和m/z 366.2→m/z 132.0(内标吲达帕胺).结果:全血中环孢素A的线性范围为10～2 000 ng/mL(r=0.996 2),定量下限为10 ng/mL,依维莫司、他克莫司和西罗莫司的线性范围为0.50～100 ng/mL (r ＞0.99),定量下限为0.50 ng/mL;四种药物的平均回收率95.1％～110.6％;日内、日间RSD均小于15％;提取回收率在78.6％～85.9％之间.结论:该方法快速、灵敏、准确,专属性强,重复性好,适用于人全血中同时测定环孢素A、依维莫司、他克莫司和西罗莫司浓度.
-
耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌耐药机制及呼吸机相关性感染的流行病学分析
目的:探讨碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌(Carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia,CRKP)耐药机制及临床分离株与呼吸机分离株之间的遗传相关性.方法:收集41株碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌,其中28株为临床分离株,13株为呼吸机分离株.改良Hodge试验检测碳青霉烯酶,亚胺培南/EDTA结合(DDTs)及协同(DDST)试验检测金属酶,双纸片增效试验检测超广谱β-内酰胺酶(ESBLs),纸片扩散法检测药敏试验,E-test检测肺炎克雷伯菌对替加环素的MIC.PCR检测耐药基因,产物测序,确定其基因型.采用多位点序列分型(MLST)对CRKP进行分子遗传学分析.结果:所有菌株改良Hodge试验均阳性,基因检测均为blaKPC-2;只检测到一株菌产金属酶,基因型为blaNDM-1;未检测出blaGES、blaVIM、blaSPM、blaIMP及blaOXA等其它碳青霉烯酶基因.ESBLs检出率为43.90％,但所有菌株均携带β-内酰胺酶基因,以blaCTX-M-24为主(92.68％,38/41),其次为blaSHV-12(78.05％,32/41).38株携带blaTEM中,其中35株为广谱blaTEM-1,只有3株为超广谱bla-TEM-104.所有菌株均检测出外膜蛋白ompk35基因,95.12％的菌株有外膜蛋白ompk36基因.28株临床分离株大部分来自ICU病房(67.86％,19/28),其中有24例感染患者使用了呼吸机;41株CRKP对临床常用的18种抗菌药物中100％耐药的有9种,耐药率低的为四环素类,分别为替加环素(2.44％,1/41),米诺环素(7.32％,3/41)和四环素(14.63％,6/41).MLST结果显示,所有呼吸机分离株均属ST11型,28株临床分离株有25株也属ST11型,2个新的ST型已被PasteurMLST数据库确认收录并分别命名为ST1854和ST1855.结论:CRKP多重耐药情况非常严重,携带blaKPC-2基因是其碳青霉烯类抗生素耐药的主要原因,存在ST11型肺炎克雷伯菌播散,且与呼吸机传播有关.
-
兰地洛尔治疗手术期心动过速性心律失常的多中心疗效和安全性评价
目的:评价注射用兰地洛尔治疗手术期心动过速性心律失常的疗效与安全性.方法:采用随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心的临床试验方法,将240例患者随机分为治疗组和对照组(1:1),治疗组采用注射用兰地洛尔治疗,对照组采用安慰剂治疗,治疗后比较疗效.结果:共有239例患者完成试验,其中治疗组120例,对照组119例.治疗组的心动过速控制率为87.5％,对照组的心动过速控制率为4.2％,治疗组优于对照组(P＜0.05).治疗组起效时间中位数为1 min,安慰剂组起效时间中位数为大于2 min,治疗组优于对照组(P＜0.05).治疗组在治疗期及访视期心率收缩压乘积与治疗前相比显著下降,差异有统计学意义(P＜0.05);安慰剂组在治疗2 min时心率收缩压乘积与治疗前相比未见显著下降,差异无统计学意义(P＞0.05).结论:注射用兰地洛尔治疗手术期心动过速性心律失常安全、有效.
-
常用降压药对高血压患者肾功能的影响
目的:比较服用不同降压药对高血压患者肾功能的影响.为高血压患者合理用药,减少肾功能损害提供参考.方法:研究对象选自宜兴市两个乡镇社区高血压流行病学调查人群,三次测量血压结果显示收缩压≥140 mm Hg和/或舒张压≥90 mm Hg,或自我报告高血压史并服药的对象确定为高血压病例.收集调查对象年龄性别等基本人口信息、服用降压药种类及临床生化指标资料.使用适合中国人的MDRD简化方程估算肾小球滤过率(estimate glomerular filtration rate,eGFR),并把eGFR作为评估肾功能的主要指标.同时把肌酐(creatinine,Cr)、尿素氮(usea nitrogen,Ur)和尿酸(uric acid,UA)作为评估肾功能参考指标.结果:排除服用降糖药对象,服用降压药者eGFR为(86±20)mL·min-1· 1.73 m-2,显著低于不服用降压药者(92±17) mL·min-1 ·1.73m-2 (t=7.660,P＜0.001);使用不同降压药物两两比较结果表明,服用珍菊降压片和降压片者eGFR分别为(85±23) mL· min-1· 1.73 m-2、 (84 ±14)mL·min-1· 1.73 m-2,显著低于服用复方利血平者(88±21) mL·min-1· 1.73 m-2,而服用复方利血平者eGFR低于不服用降压药者(92±17) mL·min-1· 1.73 m-2,差异均有统计学意义(P＜0.05).校正性别、年龄、GLU、TG、HDL、BMI等协变量后,上述差异仍有统计学意义(P＜0.05).结论:珍菊降压片、降压片和复方利血平均对肾功能可能存在损害作用,长期服用这三类降压药的高血压患者应密切关注肾功能,减少肾损伤.
-
基于模型的降血糖中药的组方优选与临床定量评价
目的:基于中药的临床配伍数据和非线性混合效应模型算法,定量评价中药组方不同配伍的降血糖疗效.方法:采用回顾性研究方法,收集本院2008年1月至2013年12月,门诊诊断为2型糖尿病,并复查的病例141例.经常规治疗2～3个月后,按有无使用中药,分为中药配伍组(n=39)和对照组(n=102),按文献使用频率预先设定35味中药为研究对象,以HbA1c下降率为主要分析指标.药味筛选、建模和分析采用多元回归模型,算法为非线性混合效应模型,用4种视图进行模型评价.结果:临床用药中,泽泻(A)、生地(B)、茯苓(C)、黄芪(D)、黄连(E)5个组分的组方频率较高;A、B、E组分对复方效应的贡献程度较大,为主要药效组分(P＜0.05),C、D作用较小;AD组合有轻度拮抗作用.4种视图评价模型表明所建模型预测能力较好.结论:泽泻、生地、黄连3组分合用可明显降低HbA1c下降率,为降血糖理论药效组方,还需进一步临床验证.
-
高变异药物生物等效性评价中多组试验的设计及统计分析
目的:评价高变异药物的生物等效性.方法:首先综述了目前高变异药物生物等效性评价的试验设计特点,然后采用多组试验设计方法进行高变异药物生物等效性评价,结合一个实例详细给出统计模型及统计分析方法,计算了90％置信区间及个体内变异系数及把握度等参数,并提供了用SAS分析的程序代码.结果:根据实例统计分析的90％置信区间为84.79％～104.17％,把握度为82.46％.结论:多组试验设计方法具有增加把握度及便于试验管理等方面的优点,且统计模型也适合两阶段设计或多中心设计等其他生物等效性试验设计.
| 年 | 期数 |
| 2019 | 01 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2001 | 01 02 03 04 |
| 2000 | 01 02 03 04 |
| 1999 | 04 |
