大鼠肝微粒体CYP3A1/2和CYP2C9/10参与甘草次酸羟化代谢

目的:对参与18α-甘草次酸(GA)羟化代谢的细胞色素P450(cytochrome P450,CYP)亚型进行研究.方法:采用大鼠肝微粒体体外代谢GA的孵育方法和高效液相色谱(HPLC)技术,通过分析甘草次酸在肝微粒体中形成的单羟化代谢物的酶促动力学,分析其酶学模型,然后用不同的CYP同工酶选择性抑制剂和底物进行抑制实验,初步选出介导甘草次酸单羟化代谢所涉及的CYP同工酶.结果:大鼠肝微粒体羟化代谢GA呈反应时间(10～40 min),底物浓度(25～200 μmol/L)和蛋白浓度(0.25～1.0 g/L)依赖性.GA代谢为22α-羟-GA和24-羟-GA的Vmax分别为(7.9±1.4) μmol· min-1·g-1和(3.4±1.0) μmo1·min-1·g-1,Km分别为(33±9) μmol/L 和(68±18) μmol/L.抑制性研究可见:TAO和Ery剂量依赖性抑制22α-羟-GA形成,大抑制率分别为 82.4%和 45.7%,而Sul无显著抑制作用;Sul剂量依赖性抑制24-羟-GA形成,抑制率依次为 26.8%、45.3%和 69.5%,而TAO和Ery的抑制作用不显著.红霉素N-脱甲基酶活性与22α-羟化代谢速率高度相关(r=0.864, P《0.01,n=10),与24-羟化代谢速率无明显相关(r=0.310, P》0.05,n=10).结论:大鼠肝微粒体CYP3A1/2和CYP2C9/10分别参与了GA的C-22α和C-24羟化代谢.

硒化卡拉胶口服液对免疫抑制小鼠免疫功能的影响

目的:研究硒化卡拉胶口服液对环磷酰胺诱导免疫抑制小鼠的非特异性免疫功能、体液免疫功能、细胞免疫功能的影响.方法:小鼠腹腔注射 80 mg/kg 环磷酰胺诱导免疫抑制小鼠模型;硒化卡拉胶口服液连续灌胃 30 d,每天1次.测定小鼠单核巨噬细胞吞噬功能、血清半数溶血素值、迟发型变态反应(DTH)、T淋巴细胞及B淋巴细胞增殖能力、白介素-1(IL-1)及白介素-2(IL-2)活性.结果:硒化卡拉胶口服液(30、10 μg/kg)均可增强T淋巴细胞增殖能力及DTH;硒化卡拉胶口服液30、10、5 μg/kg均可升高单核巨噬细胞吞噬功能、血清半数溶血素值,增强B淋巴细胞增殖能力及IL-1、IL-2活性.结论:硒化卡拉胶口服液对免疫抑制小鼠的免疫功能具有改善作用.

ATR12181降压疫苗降低自发性高血压大鼠的尿微量白蛋白作用

目的:研究血管紧张素Ⅱ受体I型(AT1)胞外的肽段ATR12181主动免疫自发性高血压大鼠(SHR)后是否降低尿微量白蛋白.方法:根据大鼠AT1受体胞外肽段氨基酸序列设计合成的多肽片段ATR12181作为抗原主动免疫SHR和WISTAR大鼠,SHR用药组给予氯沙坦(10 mg·kg-1·d-1)灌胃治疗,动态监测血清抗体滴度及收缩压,以ELISA法检测尿微量白蛋白,RT-PCR法检测肾脏组织中AT1R、c-fos、c-jun基因表达.结果:ATR12181免疫SHR后产生高滴度抗体并降低血压,20周末收缩压为(145±8) mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa),低于SHR对照组(197 mm Hg±8 mm Hg,P《0.05),与氯沙坦组相近(139 mm Hg±17 mm Hg,P》0.05);WISTAR大鼠免疫后产生高滴度抗体,血压正常(116 mm Hg±6 mm Hg).ATR12181主动免疫组SHR尿微量白蛋白降低,肾脏AT1R、c-fos、c-jun基因表达下调,与氯沙坦组变化相近(P》0.05),低于SHR对照组(P《0.05).WISTAR大鼠免疫组与正常对照组相比无改变.结论:用AT1胞外肽段ATR12181主动免疫SHR可产生高滴度抗体,降低血压和尿微量白蛋白.正常大鼠免疫后可产生高滴度抗体,但对机体无影响.

川芎嗪对环磷酰胺致大鼠骨丢失的预防作用

目的:观察川芎嗪对环磷酰胺致大鼠骨丢失的预防作用.方法:3月龄SD雄性大鼠30只,随机分为正常对照组、环磷酰胺组、川芎嗪组.正常对照组给予生理盐水,环磷酰胺组给予环磷酰胺 4.5 mg·kg-1·d-1,川芎嗪组给予环磷酰胺 4.5 mg·kg-1·d-1和川芎嗪 50 mg·kg-1·d-1,各组均连续灌胃给药 14 d.实验结束后处死大鼠,测定各组肱骨的骨钙、骨羟脯氨酸含量,同时测定血白细胞数、胸腺和脾的重量.结果:与正常对照组比较,环磷酰胺组大鼠的骨钙、骨羟脯氨酸、白细胞数减少、胸腺和脾的重量减轻.与环磷酰胺组比较,川芎嗪组大鼠的骨钙、骨羟脯氨酸含量、血白细胞数、胸腺重量增加.结论:川芎嗪可预防环磷酰胺致大鼠骨丢失.

苏郁胶囊改善慢性应激抑郁行为与抗氧化作用

目的: 研究苏郁胶囊改善慢性应激抑郁行为与抗氧化作用.方法:将48只雄性大鼠分为正常组、模型组、苏郁胶囊高、中、低剂量组(22.8、11.4、5.7 g/kg)及氯米帕明组(0.02 g/kg).采用长期不可预见中等强度应激结合孤养造成大鼠抑郁模型,测定各组大鼠体重增长克数,Open-field法和糖水消耗实验测定各组大鼠的行为变化;测定各组大鼠血清及大脑组织中超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)含量.结果:苏郁胶囊可不同程度增加慢性应激大鼠的体重增长速度及糖水消耗量,改善大鼠行为缺损,同时提高血清及大脑中SOD活性,降低MDA含量.结论:苏郁胶囊能够改善慢性应激抑郁大鼠行为;其抗抑郁作用机制可能与清除体内过多自由基及抗脂质过氧化作用有关.

丙泊酚对大鼠海马CA1区长时程增强的影响

目的:研究丙泊酚对大鼠海马CA1区长时程增强(LTP)表达的影响,并探讨其机制.方法:63只戊巴比妥钠麻醉大鼠分多组,分别观察腹腔注射丙泊酚 20 mg/kg 对海马CA1区树突层兴奋性突触后膜电位(EPSP)、LTP表达的影响以及与D-2-氨基-5-磷酸戊酸(APV)和6-氰基-7-硝基喹啉-2,3-二酮(CNQX)合用时对LTP表达的影响.结果:各组基础EPSP幅值稳定;高频刺激(HFS)前应用丙泊酚引出的LTP与对照组相当(P》0.05),HFS后LTP幅值明显低于对照组(P＜0.01);丙泊酚合用APV后不能引出LTP,合用CNQX后幅值一过性升高后,迅速下降并低于基线(P《0.05).结论:丙泊酚 20 mg/kg 腹腔注射不影响戊巴比妥钠麻醉大鼠海马CA1区N-甲基-D-门冬氨酸(NMDA)受体依赖型LTP诱导,但可影响其维持;其机制与阻滞α-氨基-3-羟基-5-甲基恶唑-4-丙酸(AMPA)受体有关,与NMDA受体功能状态无关.

重组人碱性成纤维细胞生长因子对大鼠十二指肠溃疡的治疗作用及临床前安全性评价

目的:研究重组人碱性成纤维细胞生长因子(rh-bFGF)对大鼠十二指肠溃疡(DU)的治疗作用并评价其安全性.方法:用半胱胺制备大鼠DU模型;用小鼠及比格犬给药观察rh-bFGF的急性毒性;用大鼠及比格犬给药 90 d 观察rh-bFGF的长期毒性.结果:rh-bFGF对半胱胺诱导的大鼠慢性DU有良好的治疗作用,剂量为5×103、1×104 AU/kg 时,DU面积较对照组显著减小,溃疡表面的柱状腺上皮再生速度明显增快.rh-bFGF组溃疡表面全部或几乎全部为再生腺上皮所覆盖者近60%,而法莫替丁组仅13%.rh-bFGF一次给药(i.g. 和 i.v.) 对小鼠和犬的大耐受量分别大于2×106 AU/kg和 3.5×105 AU/kg,分别相当于人临床拟用量(24 000 AU)的4167倍和729倍.rh-bFGF连续 p.o. 给药 90 d,不影响大鼠和比格犬的外观、一般行为活动及生长发育;血液学和血液生化学指标与正常对照组比较,均未见明显差异;对骨髓造血功能也无明显影响;病理检查未见脏器组织形态学改变.结论:rh-bFGF能明显促进DU表面腺上皮再生与溃疡愈合,未见明显急性和长期毒性反应.

重组人生长激素对局灶性脑缺血大鼠神经功能恢复的影响

目的:研究重组人生长激素(recombinant human growth hormone,rhGH)对大鼠局部脑缺血损伤后的影响.方法:应用线栓法制作SD大鼠大脑中动脉永久性闭塞模型(middle cerebral artery occlusion,MCAO),观察rhGH对大鼠脑缺血后脑梗死面积和神经功能(网屏试验、平衡木试验、触觉刺激试验)恢复的情况.结果:皮下注射rhGH后,药物干预组大鼠脑梗死体积较缺血对照组明显减小(P《0.05),神经功能恢复水平高于自然恢复组.结论:rhGH能减轻大鼠脑缺血MCAO后的脑实质和神经功能损伤.

人工合成胸腺素α1在猴体内静脉注射的药动学研究

目的:研究人工合成胸腺素α1(sTα1)在猴体内i.v.的血药浓度-时间曲线、药动学参数特点.方法:用竞争性ELISA法测定sTα1在猴体内i.v.后血清中的药物浓度,用DAS药动学统计软件进行血药浓度-时间曲线拟合及药动学参数计算.结果:猴i.v. sTα1 1.2 mg/kg 的药动学特征符合二室开放模型,呈一级动力学消除.结论:猴i.v. sTα1的药动学行为符合二室一级消除.

蝮蛇毒蛋白提取物刺激糖作用的初步研究

目的:探讨蛇毒蛋白提取物刺激Hep G2细胞的葡萄糖吸收及对糖吸收相关酶Akt活性的影响.方法:培养的Hep G2细胞分成4组:正常对照组、胰岛素组、蛇毒蛋白提取物组、胰岛素+蛇毒蛋白提取物组,每组6孔.用液闪计数法检测Hep G2细胞对葡萄糖的吸收;用Western blot法检测Akt的活性变化.结果:与正常对照组相比,蛇毒蛋白提取物组可显著增加细胞对葡萄糖的吸收(P＜0.01),并加强胰岛素刺激的葡萄糖吸收(P＜0.01);蛇毒蛋白提取物可激活Akt的活性.结论:蛇毒蛋白提取物具有刺激糖吸收以及加强胰岛素刺激的糖吸收的作用,可作为糖尿病治疗的潜在药物.

大鼠静脉注射丹参酚酸B后的药代动力学研究

目的:建立丹参酚酸B的反相高效液相色谱分析方法,并对其在大鼠体内的药代动力学行为特性进行全面的分析研究.方法:生物样品采用液-液萃取方法,以Hypersil C18 ODS色谱柱(200 mm×4.6 mm,5 μm),柱温 40 ℃,流动相:乙腈水=2080(含 0.25 mol/L 乙酸胺),用磷酸调pH至 4.0, 流速: 1.0 mL/min;紫外检测波长:328 nm.结果:鼠尾静脉给予丹参酚酸B 1.6、3.2、6.4 mg/kg 后,结果显示鼠α相半衰期为(3.1±0.1) min,β相半衰期为(31.5±3.2) min.大鼠尾静脉给予丹酚酸B后,组织中浓度依次为(高→低):心、肝、肺、小肠、肾脏、脾、胃、卵巢和脑组织.丹参酚酸B在粪便和尿中 24 h 及胆汁中 2 h 的累积排泄百分数分别约为 1.43%、0.77%及 8.03%.丹参酚酸 B人血浆蛋白结合率和大鼠血浆蛋白结合率分别为 89.2%±1.8% 和 92.5%±1.5%.结论:本法准确、稳定、灵敏度高,适合生物样品中丹参酚酸B的分析.丹参酚酸B在大鼠体内消除速度快,血浆蛋白结合率较高,胆汁为其主要排泄途径.

苦苣提取物的心血管保护作用研究

目的:观察苦苣提取物的心血管保护作用.方法:采用常压耐缺氧、饥饿小鼠生存时间、急性心肌缺血模型、电刺激诱发血栓形成模型等实验方法,观察苦苣提取物的心血管药理活性.结果:苦苣提取物灌胃给药 12.5 g/kg 和 6.3 g/kg 均能明显增加小鼠常压下耐缺氧存活时间,能够延长饥饿小鼠的生存时间.3.2 g/kg 可明显降低大鼠血液黏度,延长大鼠体内血栓形成时间.苦苣提取物 3.2 g/kg 和 1.6 g/kg 对由垂体后叶素所致冠状动脉痉挛引起的大鼠急性心肌缺血具有明显的拮抗作用.结论:苦苣提取物具有活血化淤、抗心肌缺血的心血管保护作用.

六味地黄丸入血成分莫诺苷对大鼠前脂肪细胞增殖与分化的影响

目的:测定大鼠口服六味地黄丸后血清中莫诺苷浓度,并探讨莫诺苷对大鼠前脂肪细胞增殖与分化的影响.方法:反相高效液相色谱法检测大鼠口服六味地黄丸后血清中莫诺苷浓度;原代培养大鼠前脂肪细胞;以四甲基偶氮唑盐(MTT)方法检测莫诺苷对大鼠前脂肪细胞增殖的影响;以油红O染色方法检测其对大鼠前脂肪细胞分化过程中的细胞内脂肪积聚的影响.结果:莫诺苷与血清中其它成分较好分离.在250～2 000 ng 范围内线性关系良好(r=0.9991),平均回收率为 95.27%,莫诺苷在大鼠血中的平均血药浓度为(16.92±3.63) μg/mL;8.5～68.0 μg/mL 的莫诺苷促进大鼠前脂肪细胞的增殖,抑制其分化过程中的脂肪积聚.结论:莫诺苷可能为六味地黄丸的体内直接作用物质之一;有效成分分离测定与药效学研究相结合的方法将有助于阐明六味地黄丸的有效成分及作用机理.

鲨鱼肝活性肽S-8300抗糖尿病与细胞保护作用

目的:探讨鲨鱼肝活性肽S-8300的抗糖尿病与细胞保护作用.方法: 用流式细胞仪和原位缺口末端标记(TUNEL)法分析S-8300对链佐霉素(STZ)诱导小鼠糖尿病模型胰岛细胞凋亡的影响;用MTT法检测S-8300对损伤小鼠胰岛素瘤β-cell株(NIT-1)的影响.结果:S-8300能显著降低STZ诱导的胰岛细胞凋亡,对STZ损伤的小鼠胰岛素瘤β细胞具有明显的修复和保护作用.结论: S-8300的抗STZ损伤与其对凋亡细胞的保护作用有关,可能是其降血糖作用的机制之一.

抗眼镜王蛇毒卵黄抗体的免疫活性及其对眼镜王蛇毒的中和作用

目的:探讨抗眼镜王蛇毒卵黄抗体的免疫活性及其在体内外对眼镜王蛇毒的中和作用.方法:采用嗜硫色谱法一步分离纯化抗眼镜王蛇毒卵黄抗体,通过间接ELISA法对制备的抗眼镜王蛇毒卵黄抗体进行免疫活性检测,采用小鼠体内外保护实验评估抗眼镜王蛇毒卵黄抗体对眼镜王蛇毒的中和作用.结果:嗜硫色谱法制备的卵黄抗体具有良好的免疫活性,并且对眼镜王蛇毒素显示较好的中和效应,在体外 6 mg/kg 抗眼镜王蛇毒卵黄抗体可有效地中和约4 LD50(约 1.6 mg/kg)的眼镜王蛇毒素,而在体内可有效地中和约3LD50(约 1.2 mg/kg)的眼镜王蛇毒素.结论:抗眼镜王蛇毒卵黄抗体对眼镜王蛇毒具有良好的中和作用,本项目为抗眼镜王蛇毒卵黄抗体的进一步研究开发提供实验依据.

脑利钠肽对心力衰竭患者心血管保护作用的研究

心力衰竭(HF)是众多心血管疾病发展的终末阶段,神经体液紊乱及心室重构是HF患者重要的病理生理改变.研究发现,HF患者血浆脑利钠肽(BNP)水平明显升高.BNP主要由心室合成分泌,作为循环激素,BNP通过利钠肽受体-鸟甘酸环化酶(NPR-cGMP)系统,可排钠、利尿,扩张血管,增强迷走神经活性及拮抗交感神经活性,从而明显改善HF患者的血流动力学状态,且不伴有血浆肾素活性的激活.BNP还可作用于心脏,具有抗心肌肥大、抗纤维化作用,作为局部调节因子在心室重构中发挥重要作用.通过远距分泌及旁分泌或自分泌作用,BNP在HF的发展及预后中发挥重要保护作用.

经皮给药的药代动力学研究进展

经皮给药系统是当今药物传输系统研究的热点.随着该类制剂的广泛应用,其药代动力学的研究也日益深入,取得了一定的进展.本文对经皮给药药代动力学的机制、数据处理模型及其方法学等方面进行了比较详细的介绍.

胃泌素促进大肠癌细胞增殖信号转导通路的研究进展

近年来研究证实,大肠癌组织或细胞株中有胃泌素及其受体的表达,胃泌素通过其受体介导细胞内一系列信号转导通路促进大肠癌细胞的增殖,抑制癌细胞的凋亡,从而促进大肠癌细胞的浸润和转移.抑制胃泌素活性异常增高的信号转导通路可能为大肠癌的预防和治疗提供一个新的有效的切入途径. 但其具体的信号转导通路尚不十分清楚,有待进一步研究.

过氧化物酶体增殖物活化受体δ及其在代谢综合征中的作用

肥胖与胰岛素抵抗、脂代谢紊乱、高血压及糖耐量降低是代谢综合征的主要特点.过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR) δ是新近发现的PPAR家族的新成员,存在多种配体.激活PPARδ可增强脂肪及肌肉组织中的脂肪酸氧化和能量偶联,抑制巨噬细胞内的炎症反应,同时具有改善血脂和胰岛素抵抗的作用.这些功能提示PPARδ可用于控制体重、增加胰岛素敏感性,缓减冠心病症状,可能是极具潜力的代谢综合征治疗的新靶点.

替加色罗片对慢性便秘患者的消化不良症状、胃电活动、胃肠传输和肛管直肠功能的影响

目的:研究口服替加色罗对慢性便秘患者伴随的消化不良症状、胃电活动、胃肠传输和肛管直肠功能的影响.方法:43例慢性便秘患者进行口服4周替加色罗 6 mg 每日两次或安慰剂随机双盲治疗.治疗前后用消化不良症状问卷、不透X线标记物法、胃电图和直肠肛管测压法评估患者消化不良症状、胃电活动、胃肠传输和肛管直肠功能的变化.结果:与安慰剂组相比,替加色罗组慢性便秘患者伴随的消化不良症状总积分治疗后较治疗前显著降低(11.57±3.24 vs 5.29±1.18, P=0.024).替加色罗组治疗后空腹-餐后胃电正常节律百分比变化较治疗前显著减小(6.58%±1.29% vs 11.80%±3.85%,P＝0.044).替加色罗组患者胃内残余钡条数较治疗前显著减少(5.95±1.65 vs 4.57±1.65, P=0.036);结肠内残余标记物数量(7.50±2.02 vs 5.89±1.94,P＝0.029)较治疗前显著减少,其中右半结肠(1.06±0.50 vs 0.67±0.23,P＝0.035)和直肠乙状结肠(3.33±1.28 vs 1.50±1.01,P＝0.017)残余标记物数显著减少.替加色罗治疗后直肠排便窘迫阈值[(25.2±1.8) mm Hg vs (22.9±2.0) mm Hg,P＝0.028,1 mm Hg=0.133 kPa]和大容量感觉阈值[(32.1±2.5) mm Hg vs (29.3±2.3) mm Hg,P＝0.043]显著降低.替加色罗治疗后初次排便感觉阈值和肛管直肠压力较治疗前无统计学差异(P》0.05).结论:替加色罗能改善慢性便秘患者的消化不良症状,改善餐后胃电活动,加速胃肠传输,降低直肠感觉阈值,提高直肠敏感性.

那屈肝素钙治疗急性冠状动脉综合征的疗效和安全性

目的:比较那屈肝素钙和依诺肝素钠治疗急性冠状动脉综合征的有效性和安全性.方法:137例急性冠状动脉综合征患者按随机原则平行分组后进行阳性对照试验.结果:治疗 7 d 中,那屈肝素钙组未发生心脏死亡,依诺肝素钠组有2例发生心脏死亡,差别无统计学意义(P》0.05);d 1～7两组均无心脏急性Q波心肌梗死.两组治疗前后肌酸激酶(CK)、肌酸激酶同功酶(CKMB)、肌钙蛋白T的改善均有统计学意义(P《0.05),但是两组治疗前后的改善情况差别无统计学意义(P》0.05).治疗中偶见的不良反应为返酸和头晕,但停药后好转.结论:那屈肝素钙和依诺肝素钠同样为有效的治疗急性冠状动脉综合征的药物,可以明显改善症状和检验指标,治疗中两药均无严重的不良反应.

药物单一不良事件因果关系的鉴别和评价

分析药物不良事件与用药是否相关是安全性评价的重要内容.参考相关文献,本文介绍了以病例为基础药物单一不良事件的鉴别和评价方法以及目前依然面临的挑战.

2007年本刊一些常用词汇可直接用缩写

抗菌药物治疗急性细菌性感染的非劣效试验设计及其定量分析

目的:以氟喹诺酮类药物盐酸安妥沙星片剂临床研究为实例,对抗菌药物治疗急性细菌性感染进行非劣效试验设计,并对研究结果进行定量分析.方法:以左氧氟沙星片剂为对照,采用随机、双盲双模拟、多中心、平行对照、非劣效临床研究.安妥沙星组、左氧氟沙星组各360例.两药均为口服用药,安妥沙星组每日服用盐酸安妥沙星片 200 mg,首剂加倍;左氧氟沙星组每次 200 mg,q 12 h;疗程7～14 d.按双模拟方法编盲,以临床有效率为主要疗效指标,非劣效标准(δ)设为 0.15 (15%).结果:安妥沙星临床有效率为 95.1%,细菌清除率 96.4%,不良反应发生率为 8.1%;左氧氟沙星临床有效率 96.6%,细菌清除率 97.6%,不良反应发生率为 8.1%.临床有效率组间差异[-0.015,95%CI为-0.045, 0.015],试验组非劣效于对照组(P《0.05).结论:安妥沙星片治疗常见急性细菌性呼吸道、泌尿道和皮肤软组织感染疗效确切,疗效不劣于对照药左氧氟沙星,患者耐受性好,未发现严重不良反应.

多水平Poisson回归模型在交叉设计临床试验中的应用

目的:探讨交叉设计多中心临床试验中事件数资料的分析.方法:采用多水平Poisson回归模型,以重复测量作为第一水平,试验阶段作为第二水平,受试者作为第三水平,建立多水平Poisson回归模型.结果:多水平Poisson模型分析交叉设计数据,不但可以解决层次结构的问题,使用也较重复测量资料的方差分析更为灵活.结论:在交叉设计临床试验中,对于事件数资料,可以采用多水平Poisson回归模型.

非损伤性功能成像技术:正电子发射断层扫描术、磁共振波谱分析和动态对比增强磁共振影像学

当前在医药工业中越来越关注将非损伤性功能成像技术作为潜在的病人体内药物作用早期检测技术.正电子发射断层扫描术可监测组织中放射标记的药物和其代谢物的绝对浓度,或者是特殊受体的配体浓度,且可以三维直观地显示它们在体内的分布.磁共振波谱分析可监测体内未标记药物的代谢转化.动态对比增强磁共振影像学可显示小分子、亲水的造影剂在血浆与组织细胞间隙间的即时分布,并可以用来检测抗血管或血管生成的化合物的作用.