中国临床药理学与治疗学杂志
Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 중국림상약리학여치료학
- 主管单位： 中国科学技术协会
- 主办单位： 中国药理学会
- 影响因子： 0.97
- 审稿时间： 1-3个月
- 国际刊号： 1009-2501
- 国内刊号： 34-1206/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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沉默YAP基因提高伊马替尼耐药的人髓性白血病细胞K562药物敏感性的研究
目的:探究沉默YAP基因后,提高伊马替尼耐药的K562细胞(K562/IMA)对于伊马替尼敏感性的作用及相关机制,为伊马替尼耐药的人髓性白血病治疗提供参考.方法:采用小干扰RNA技术(siRNA)转染YAP的siRNA-YAP沉默K562/IMA的YAP基因.设置对照组(Control)、siRNA阴性对照组(siRNA-NC)和YAP siRNA组(siRNA-YAP).采用RT-qPCR和Western blot法鉴定沉默后各组细胞YAP蛋白和mRNA的表达水平.CCK-8法检测各组细胞对于伊马替尼的敏感性,并计算半数抑制浓度IC50.流式细胞术检测各组细胞的凋亡率.Western blot法检测YAP、Bcl-2、Bax、cleaved-caspase-3、caspase-3、细胞色素C(Cyto-C)的表达水平,Transwell小室检测细胞转移侵袭能力.结果:YAP基因沉默后,siRNA-YAP组细胞中YAP的蛋白和mRNA表达水平显著低于Control组和siRNA-NC组,沉默效果较好.siRNA-YAP的IC50值显著低于Control组和siR-NA-NC组,具有统计学意义(P<0.05),而流式细胞术结果显示,siRNA-YAP组细胞在相同药物剂量下,凋亡率显著高于Control组和siRNA-NC组,具有统计学意义(P<0.05).YAP沉默的K562/IMA细胞迁移侵袭能力显著下降.伊马替尼干预后,siRNA-YAP细胞中Bcl-2/Bax的水平下调,cleaved-caspase-3、caspase-3和Cyto-C的水平上调,相比Control组和siRNA-NC组,具有统计学意义(P<0.05).结论:沉默伊马替尼耐药的K562/IMA细胞中YAP基因,可以恢复肿瘤细胞对于伊马替尼的敏感性,可以促进线粒体凋亡途径的激活,导致耐药肿瘤细胞的凋亡.
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葛花总黄酮对异丙肾上腺素致大鼠内耳损伤后相关炎性因子影响的实验研究
目的:探究中药葛花总黄酮对异丙肾上腺素致大鼠内耳损伤后相关炎性因子的影响机制.方法:将大鼠分为4组,葛花总黄酮高、低剂量组,模型组及阴性组,探讨预防给药后对异丙肾上腺素致内耳损伤大鼠的TNF-α、IL-4,ACTH及Bax蛋白含量的变化.结果:造模后,与阴性组对比,给药组和模型组血清TNF-α、IL-4、ACTH、Bax含量明显升高(P<0.05);与模型组对比,给药组血清TNF-α、IL-4、Bax含量降低(P<0.05),ACTH含量升高(P<0.05),其中高剂量组比低剂量组变化更加明显(P<0.01).结论:葛花总黄酮对异丙肾上腺素致大鼠内耳损伤能够有效抑制TNF-α、IL-4炎症因子的释放,调节ACTH、Bax蛋白的表达.
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发酵虫草菌粉对DEN致大鼠肝损伤的保护作用及TGF-β1/Smads通路的影响
目的:探讨发酵虫草菌粉(fermented cordyceps sinensis powder,CS)对二乙基亚硝胺(DEN)诱导大鼠肝损伤的保护作用及对TGF-β1/Smads通路的影响.方法:无特定病原体(SPF级)健康雄性Sprague Dawley(SD)大鼠48只,体质量(180±20)g,随机分为4组:对照组、模型组、CS治疗组与CS溶媒组,每组12只.模型组:灌胃给予10 mg/kg DEN每周5次共8周,构建慢性肝损伤模型;对照组:灌胃给予与模型组相同体积的生理盐水;CS治疗组:在建模4周后灌胃给予80 mg/kg CS每周5次共8周;CS溶媒组:灌胃给予与CS组相同体积的5％甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液.实验结束后,麻醉,脊椎脱臼法处死大鼠,收集血液,紫外分光光度法检测各组大鼠血清中AST、ALT以反映肝功能;H&E染色观察肝组织形态变化,Masson染色观察胶原沉积情况;改良Nycodenz法分离各组大鼠原代肝星状细胞(HSC),RT-qPCR检测肝组织与HSC中 α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子(TGF)-β1、Smad3、Smad7 mRNA的表达水平;Western blot检测肝组织Smad3与Smad7蛋白表达水平.结果:与对照组相比,模型组大鼠血清中AST、ALT含量显著升高,H&E染色结果显示肝脏组织形态显著改变,Masson染色结果显示胶原沉积增多;与模型组相比,CS治疗四周能显著降低肝损伤大鼠血清中升高的AST、ALT水平,改善其肝脏病理损伤程度,减少肝脏中胶原沉积.RT-qPCR结果显示,CS可减少肝损伤大鼠组织及HSC中α-SMA、TGF-β1 mRNA表达水平,增加Smad7 mRNA表达水平;CS溶媒组各项检测指标均与模型组无差异;此外,Western blot结果显示,CS可下调肝损伤大鼠肝组织Smad3蛋白的表达,上调Smad7.结论:CS可显著改善DEN诱导的大鼠肝损伤,该作用可能与CS上调Smad7,并抑制TGF-β1/Smads通路有关.
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烟酰胺核糖对母婴隔离后青春期抑郁大鼠的作用研究
目的:研究烟酰胺核糖对母婴隔离后青春期抑郁大鼠的作用.方法:母婴隔离大鼠从出生后第2天起每日与母鼠隔离3 h,持续到出生后第21天.出生后第21天,隔离组大鼠随机分为抑郁模型组(生理盐水,n=6)、舍曲林组(40 mg·kg-1·d-1,n=7)和烟酰胺核糖组(400 mg·kg-1·d-1,n=7),非隔离组大鼠给予生理盐水溶液(n=6),每日一次,持续到出生后第42天.第42天起,采用强迫游泳实验、糖水偏好实验、开场实验、新物体识别实验进行行为学检测.冰上断头取脑后,迅速分离海马和前额皮层,采用ELISA试剂盒分别检测前额皮层和海马区5-羟色胺(5-HT)、多巴胺(DA)、去甲肾上腺素(NE)、烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)含量.结果:母婴隔离大鼠体质量增长缓慢,烟酰胺核糖对抑郁大鼠体质量无改善作用;烟酰胺核糖使糖水消耗率增加、不动时间缩短、站立次数增加、分辨率和分辨指数提高;烟酰胺核糖增加前额皮层DA、NE、NAD+含量,增加海马区DA、NAD+含量.结论:烟酰胺核糖通过提高神经递质DA和NAD+含量,改善抑郁样行为,从而为抗抑郁药物的筛选提供实验基础.
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新型微管蛋白抑制剂YMR-65在Caco-2细胞单层模型中的吸收机制研究
目的:研究新型微管蛋白抑制剂YMR-65在Caco-2单层细胞模型中摄取、转运机制,为新药研发提供思路与方法.方法:建立Caco-2细胞模型,以Caco-2细胞内摄取量考察时间、浓度及温度对化合物YMR-65在Caco-2细胞中摄取的影响,以表观渗透系数(Papp)评价时间、浓度及P-糖蛋白(P-gp)抑制剂维拉帕米对转运的影响.结果:在摄取模型中,化合物YMR-65在Caco-2细胞中以时间、浓度依赖性方式进行摄取且在测定浓度范围内无明显饱和,温度对化合物摄取无统计学差异;在转运模型中,化合物YMR-65在Caco-2细胞中转运呈现时间、浓度依赖性,且时间、浓度及P-gp抑制剂对化合物在Caco-2细胞中的顶侧及基底侧Papp无统计学差异.结论:被动扩散是化合物YMR-65在Caco-2细胞模型中的主要摄取转运方式,化合物YMR-65可能不是P-gp的底物.
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顺铂与唑来膦酸序贯应用抑制肺癌细胞增殖的研究
目的:探讨顺铂与唑来膦酸序贯联合应用对人肺巨细胞癌细胞株PLA-801 D的生长抑制作用.方法:MTT法测定顺铂与唑来膦酸不同序贯方式处理后细胞生长的抑制率,并通过流式细胞术分析不同处理组细胞周期的变化.结果:顺铂和唑来膦酸均能够抑制肿瘤细胞的生长,并在一定给药浓度范围内具有剂量依赖效应.两药联合应用对细胞生长抑制具有协同效应,其中以顺铂给药24 h后序以唑来膦酸处理对细胞生长的抑制效果佳.顺铂与唑来膦酸序贯方式的改变,引起G0/G1期细胞比例下降,S期细胞比例显著提高.结论:先顺铂后唑来膦酸的联合给药方式对肺癌细胞的生长抑制作用强,不同序贯应用方式导致细胞生长抑制率的差异与细胞周期的变化具有一定的相关性.
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香菇多糖对卵白蛋白诱导小鼠哮喘模型树突细胞TIM4表达及炎症影响
目的:研究香菇多糖治疗卵白蛋白(OVA)诱导小鼠哮喘模型后树突状细胞TIM4表达情况及炎症影响.方法:将Balbc雌性小鼠随机分为三组:正常对照组、哮喘模型组、香菇多糖治疗组.OVA诱导激发小鼠哮喘模型,治疗组于第7天起每天进行香菇多糖腹腔注射治疗,哮喘模型组用生理盐水替代香菇多糖进行腹腔注射.分离脾脏单个核细胞,流式细胞学术检测树突细胞TIM4表达;ELISA检测血清IL-4和MCP-1浓度;Q-PCR检测肺组织中TIM4表达;肺组织HE染色.结果:治疗后,治疗组能下调脾脏树突细胞TIM4表达(P<0.05),降低血清中MCP-1、IL-4浓度(P<0.05,P<0.01).肺组织中TIM4的RNA表达量下降(P<0.05).HE染色显示治疗组肺组织炎症浸润明显减轻.结论:香菇多糖能通过下调树突细胞TIM4表达,降低炎症因子IL-4、MCP-1等浓度,抑制OVA哮喘模型的炎症反应.
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白杨素减轻人脐静脉内皮细胞的氧化应激损伤
目的:观察白杨素对人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cells,HUVEC)氧化应激损伤的保护作用.方法:常规培养HU-VEC细胞,分为5组:对照组,不加任何干预;H2 O2组,用400μmol/L过氧化氢处理2 h;白杨素高、中、低剂量组,提前用100、50、25μmol/L的白杨素孵育12 h,然后用400μmol/L过氧化氢处理2 h.处理结束后,用MTT法检测活细胞数目,并检测乳酸脱氢酶(LDH)的漏出.收集细胞上清液及细胞裂解液,检测NO、丙二醛(MDA)产量及内皮型一氧化氮合酶(eNOS)、超氧化物歧化酶(SOD)活性.用荧光染料DCEF-DA染色后,酶标仪检测活性氧(ROS)的产量.用荧光定量RT-PCR的方法检测黏附分子的表达.结果:过氧化氢导致内皮细胞活细胞数目减少,LDH漏出增多,MDA、ROS产生增多,SOD活性下降,黏附分子表达增多,内皮细胞NO产生减少,eNOS活性下降.提前用白杨素预孵,可以增加细胞存活率,减轻氧化应激损伤,减少黏附分子的表达,eNOS蛋白活性增加,细胞NO的产量增加.结论:白杨素可以减轻HUVEC的氧化应激损伤,减少黏附分子的表达,增加细胞NO的合成能力.
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鸡尾酒探针法评价中药塞络通对大鼠代谢酶的影响
目的:为预防合并用药产生的药物相互作用,考察治疗血管性痴呆的中药复方塞络通对大鼠主要药物代谢酶的影响.方法:大鼠分别灌胃给与塞络通及组方药人参、银杏叶和西红花提取物后再给与混合了大鼠CYP1 A2(咖啡因)、CYP2C(奥美拉唑和氯沙坦)、CYP2D2(右美沙芬)和CYP1 A1/2(咪哒唑仑)探针药组成的鸡尾酒探针,测定给药后不同时间点各探针及特异代谢底物的血药浓度,通过分析探针药及其代谢物药代参数及代谢率(代谢物与探针AUC之比),评价单剂量塞络通对大鼠主要CYP450酶活性的影响.结果:与空白对照相比,塞络通单次给药后没有发现各探针药代谢率有统计学意义的改变(P>0.05).但探针药咖啡因的达峰时间显著推迟,代谢物峰浓度显著升高,代谢率的指标上升了31％,与人参给药后趋势较一致.单剂量塞络通使右美沙芬代谢物AUC值显著降低,代谢率下降了37％,影响主要来自于银杏叶提取物.结论:单剂量塞络通不会显著影响大鼠主要CYP450 s酶代谢活性,整方变化趋势与组方药的合并作用吻合.
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IL-33/ST2在急性冠脉综合征中的研究进展
白介素-33(interleukin 33,IL-33)是IL-1免疫球蛋白家族的新成员,可与靶细胞膜上的生长刺激表达基因2蛋白(ST2)结合形成跨膜复合体,形成IL-33/ST2信号通路,参与了与Th2活化相关的许多炎症和免疫疾病.近年来许多研究发现IL-33/ST2信号通路在冠心病等心脑血管疾病中也起到重要的作用.急性冠脉综合征是冠心病的一种严重类型,本质是冠状动脉炎性病变后,斑块的破裂和侵蚀过程.本文综述IL-33/ST2信号在急性冠脉综合征中研究进展,希望为急性冠脉综合征的治疗提供新的靶点和思路.
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miR-423-5p、TFFs、NAG-1在抗NASIDs致胃黏膜损伤中作用研究进展
非甾体抗炎药(NSAIDs)是临床上广泛应用的一类解热镇痛药物,然而NSAIDs致胃黏膜损伤同样常见.明确NSAIDs致消化道黏膜损伤的发病机制,寻找抗炎作用好、胃黏膜损伤副作用少的新型抗炎药物是许多医药工作者的研究热点.近年来,国内外学者研究表明miR-423-5 p、TFFs及NAG-1均参与了胃黏膜损伤的进程,但三者之间的关系尚不明确.本文就NASIDs致胃黏膜损伤机制、三者性质及它们在胃黏膜损伤中作用的相关研究进展进行综述.
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伏立康唑群体药动学研究及其在给药方案设计中的应用进展
伏立康唑作为侵袭性真菌感染的一线治疗药物,广泛应用于临床,但该药物治疗窗窄,药物的药动学性质具有较大的个体间及个体内变异.本文通过检索有关伏立康唑群体药动学研究的国内外文献,对其进行汇总分析.阐述伏立康唑在侵袭性真菌感染患者、移植患者和免疫缺陷患者中的群体药动学特征,及其在给药方案设计中的应用,进而为提高伏立康唑治疗有效率,减少不良反应发生,推进临床个体化给药提供理论依据.
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阿奇霉素联合甲强龙治疗支原体肺炎肺实变患儿的随机对照临床试验
目的:探讨阿奇霉素联合甲强龙治疗支原体肺炎肺实变患儿的临床效果.方法:82例支原体肺炎肺实变患儿按随机数表法分为对照组和试验组,每组41例.对照组在常规治疗基础上联合阿奇霉素治疗,每次10 mg·kg-1·d-1,静脉滴注,qd,持续治疗5 d.试验组在对照组基础上联合甲强龙治疗,每次1 mg/kg,静脉滴注,q12h,持续治疗5d.比较两组临床疗效、临床症状缓解时间、血清指标和不良反应发生情况.结果:治疗后,试验组和对照组总有效率分别为90.24％(37/41)和70.73％(29/41),差异有统计学意义(P<0.05).试验组临床症状缓解时间均少于对照组,差异有统计学意义(P<0.05).试验组和对照组C反应蛋白(CRP)分别为(14.73±1.84)和(19.64±2.63)mg/L,IL-6分别为(50.49±6.05)和(69.21±7.42)mg/L,血沉(ESR)分别为(27.47±3.30)和(31.11±4.73)mm/h,差异有统计学意义(P<0.05).两组均有皮疹瘙痒、恶心呕吐发生,试验组和对照组不良反应发生率分别为26.83％(11/41)和12.19％(5/41),差异无统计学意义(P>0.05).结论:阿奇霉素联合甲强龙治疗支原体肺炎肺实变患儿的疗效优于阿奇霉素,能够有效缓解临床症状,提高临床效果,且未明显增加药物不良反应发生率.
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纤维支气管镜联合甲泼尼龙应用于儿童RMPP中的疗效及安全性分析
目的:探讨纤维支气管镜联合甲泼尼龙对难治性肺炎支原体肺炎(refractory mycoplasma pneumoniae pneumonia,RMPP)患儿的疗效和安全性以及可溶性B7-H3(sB7-H3)在RMPP中的作用.方法:选取我院从2015年7月至2017年10月收治的70例难治性支原体肺炎患儿,按照随机数字表法均分为两组:支气管镜组35例,常规治疗3d后,给予纤维支气管镜下肺泡灌洗治疗;联合治疗组35例,甲泼尼龙和常规治疗3 d后,给予纤维支气管镜下肺泡灌洗治疗.正常对照组:选取同期因异物行支气管镜的患儿35例.两组治疗4周后,观察两组的总有效率、咳嗽消失时间、发热消失时间、啰音消失时间、胸片恢复正常时间、并发症及不良反应,两组患儿和正常对照组sB7-H3和支气管肺泡灌洗液炎症因子水平,分析两组患者sB7-H3与炎症因子的相关关系.结果:治疗4周后,联合治疗组总有效率(97.1％)明显高于支气管镜组(82.9％),差异具有统计学意义(P<0.05);联合治疗组的咳嗽消失时间、发热消失时间、啰音消失时间及胸片恢复正常时间等均明显短于支气管镜组(P<0.05);两组患者的sB7-H3及白介素1β(IL-1β)、白介素2(IL-2)、白介素6(IL-6)、干扰素γ(INF-γ)等炎症因子水平明显高于正常对照组(P<0.05);联合治疗组sB7-H3及IL-1β、IL-2明显低于支气管镜组(P<0.05);两组患者sB7-H3与IL-1β(r=0.815,P<0.001)和IL-2(r=0.629,P<0.001)呈正相关关系;sB7-H3与IL-6(r=0.295,P=0.165)和INF-γ(r=0.189,P=0.148)无明显相关关系.两组患儿均未出现严重并发症和药物不良反应.结论:纤维支气管镜联合甲泼尼龙治疗RMPP患儿疗效显著,可明显提高临床疗效、缩短病程;同时,sB7-H3、IL-1β、IL-2、IL-6及INF-γ等因子在RMPP患儿中明显升高,联合治疗可降低sB7-H3、IL-1β及IL-2水平;此外,sB7-H3可能参与IL-1β 和IL-2的释放,从而促进RMPP的发生.
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中药水疗联合茵栀黄口服液对新生儿黄疸的临床疗效
目的:观察中药水疗联合茵栀黄口服液对新生儿黄疸的治疗效果.方法:新生儿黄疸患者392例,随机分为观察组和对照组,每组各196例,两组均服用茵栀黄口服液,观察组辅以中药水疗,对照组进行常规沐浴,对比两组治疗前后的黄疸指数、黄疸消退时间、体质量变化、总胆红素(TBIL)、谷丙转氨酶(ALT)、总胆汁酸(TBA)、C反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、免疫球蛋白(Ig)A、IgG与IgM水平及红细胞免疫功能变化.结果:治疗后,中药水疗组患儿的黄疸指数低于沐浴组,且患儿的黄疸消退时间明显更短,患儿治疗后的体质量高于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).治疗后中药水疗组患儿血清TBIL、ALT、TBA水平均低于沐浴组,差异具有统计学意义(P<0.05).中药水疗组患儿的血清CRP、IL-6、IL-8水平均低于对照组,差异具有统计学意义(P<0.05).中药水疗组治疗后的血浆IgA、IgG、IgM水平及红细胞C3 b受体(RBC-C3 bR)明显高于沐浴组,差异有统计学意义(P<0.05).结论:在茵栀黄口服液治疗的基础上辅以中药水疗,可以有效地改善新生儿黄疸情况,并有助于患儿免疫能力的提高,安全性高且简便易行.
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茚达特罗上市剂量选择的论战:美国FDA定量药理学审评的故事
长效β2受体激动剂(LABA)一直存在安全性争议,此类药物上市的剂量选择至关重要,定量药理学方法成为关键评价工具.茚达特罗在上市审评过程中,美国食品药品管理局(FDA)与企业的定量药理学家们针对相同的试验数据,分别建模获得不同的上市剂量决策,相互反驳,在学术刊物上论战,甚至刊物也发表述评,显然FDA的模型更有说服力.本例堪称定量药理学在新药审评决策中的精彩案例,充分展示了定量药理学优势,即在缺少头对头研究时,整合多个试验数据,通过建模和模拟,确定了终上市剂量.同时也展示了定量药理学特性,如多学科交叉、专业性极强、分析过程复杂、对经验的要求,可以大胆假设,但务必小心求证.
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四种钆对比剂不良反应相关因素分析及处理方式
目的:探讨四种钆对比剂临床应用中的不良反应(ADR)相关因素及佳处理方式.方法:通过比较对比剂特性、患者体质、诊疗类型、对比剂应用情况、增强前基础用药史及发生ADR情况(钆对比剂渗透压、注射后血液中存在形式、排泄途径;患者的年龄、性别、用药剂量、推注方式、增强时间、增强部位;ADR反应时间、严重程度、治疗后转归),综合分析对比剂不良反应发生相关因素,总结对比剂所致急性、晚发性及超晚发性ADR发生率、发生特点及相应临床处理方法.结果:患者的年龄、注射流速、增强前基础用药、扫描部位是钆对比剂ADR的独立危险因素;线性离子型对比剂发生ADR高;各系统症状及不同级别ADR严格对症处理;各个系统中均以急性皮肤症状常见,无需特殊处理痊愈率较高,晚发性或超晚发性患者需给予抗组胺类或糖皮质激素药物治疗;我院随访4年内应用多次大剂量对比剂增强患者均未发现肾源性系统性纤维化(NSF)及齿状核、双肺、胸膜等部位钆沉积征象.结论:环状对比剂相对发生ADR较少;患者增强前有基础用药史(糖尿病、变应性鼻炎、肿瘤病史)、增强时采取大剂量缓慢推注的体质量轻的中年门诊患者发生急性轻度ADR高;影像科医务工作者应熟练掌握合理ADR的处理方法,合理使用对比剂能够有效的降低不良反应发生率.
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新药研发中定量药理学研究的价值及其一般考虑
定量药理学是利用建模与模拟技术对药代动力学、药效动力学、机体功能、疾病进程和试验过程等信息进行模型化研究的一门科学.其在新药研发中的早期介入和全程参与能够形成模型引导的药物研发模式,以提高研发和科学审评效率,降低研发成本,缩短新药上市时间.本文根据国内外应用实践,阐述了定量药理学在新药研发中的价值、研究特点、应用条件及操作规范,以期作为国内定量药理学研究的专家共识,为定量药理学在我国新药研发中的应用提供参考.
| 年 | 期数 |
| 2019 | 01 |
| 2018 | 01 02 03 04 05 06 08 09 10 11 12 |
| 2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
| 2003 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2002 | 01 02 03 04 05 06 |
| 2001 | 01 02 03 04 |
| 2000 | 01 02 03 04 |
| 1999 | 04 |
