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基于非线性混合效应模型的雪上一枝蒿凝胶剂药物释放动力学研究
目的:建立基于非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NLMEM)的雪上一枝蒿凝胶剂的药物释放动力学(release kinetic,RK)分析方法,以合理评价药物释放过程和阐释释放机制.方法:以含有随机效应的非溶蚀药物体系零级动力学模型为基础模型,采用SAS软件的PROC NLMIXED,对影响药物释放的固定效应及随机效应因素逐个进行分析,建立RK终典型模型;采用蒙特卡罗(Monte Carlo)方法,从原始数据集中随机抽取10个训练子集分别建立RK模型,计算相对应的预测均方根误差和平均相对误差,评价模型稳定性和预测精度.结果:制剂突释效应F0对RK模型有极显著影响;组方因素中carbopol 940用量对固有释放速率常数k0及浓度梯度变化常数a有极显著影响且依据用量范围呈不同变化;不同组方的k0及a随机效应因素影响显著;所得RK终模型经交叉验证稳定、有效、可靠.结论:基于非线性混合效应模型所建立的药物释放动力学分析方法,可以较好地评价药物释放过程和阐释释放机制.
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利奈唑胺在中国人的群体药代动力学特点
目的 分析利奈唑胺在中国人的群体药代动力学特性.方法 2009年9—12月在北京市招募31名健康志愿者,年龄18~45岁,平均28岁,单次给予利奈唑胺600 mg静脉滴注;2010年1月1日至12月31日收集在解放军总医院住院的呼吸道感染患者57例,年龄21~83岁,平均53岁,给予利奈唑胺600 mg/12 h静脉滴注或口服至少5次.采用高效液相色谱法测定利奈唑胺血浆浓度,应用非线性混合效应模型法建立利奈唑胺群体药代动力学模型,采用Phonex NLME 1.0软件对结果进行统计分析.本研究为开放、无对照、前瞻性平行研究.结果 健康志愿者单次给予利奈唑胺,其基础药代动力学模型为二房室线性消除模型;群体典型值为:中央室分布容积为29.66 L,外周室分布容积为22.22 L,中央室清除率为7.99 L/h,外周室清除率为101.28 L/h;体重与其均值每相差1 kg时外周室分布容积改变0.62 L.感染患者给予利奈唑胺达稳态时,其基础药代动力学模型为一房室线性消除模型;群体典型值的表观分布容积为38.85 L,表观清除率为4.71 L/h;体重与其均值每相差1 kg,分布容积改变0.79 L,清除率改变0.04 L/h;年龄与其均值每相差1岁,清除率改变-0.05 L/h.结论 中国人群利奈唑胺的群体药代动力学特征为:单次给药时为二房室线性模型,体重与表观分布容积呈线性正相关;多次给药时为一房室线性模型;体重与表观分布容积和表观清除率呈线性正相关,年龄与表观清除率呈线性负相关.
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腔镜手术患者舒芬太尼靶控输注的药动学研究
目的：探讨腔镜手术临床常用浓度舒芬太尼靶控输注（ target-controlled infusion ， TCI ）的药动学特点。方法2011年6～9月，择期全麻下腔镜手术30例（24～65岁，ASAⅠ级或Ⅱ级），应用内嵌Gepts药动学参数的TCI系统输注舒芬太尼，效应室靶浓度随机采用0．2、0．3和0．4μg／L各10例，复合吸入七氟烷维持麻醉。于不同时点经桡动脉取血至停止TCI后24小时，以液相色谱－质谱联用法测定舒芬太尼的血药浓度。运用非线性混合效应模型分析舒芬太尼群体药动学数据。结果舒芬太尼TCI的药动学模型为三室模型，其药动学参数为：中央室容积（V1）＝15．7 L，快速分布容积（V2）＝50．4 L，慢速分布容积（V3）＝213．0 L，稳态分布容积（Vdss）＝279．2 L；药物总清除率（Cl1）＝0．80 L／min，快速分布相清除率（Cl2）＝1．09 L／min，慢速分布相清除率（Cl3）＝0．27 L／min；快速分布半衰期（t1／2α）＝4．6 min，慢速分布半衰期（t1／2β）＝68．7 min，清除半衰期（t1／2γ）＝739．5 min。年龄、性别和体重对药动学参数无显著影响（P＞0．05）。结论腔镜手术患者临床常用浓度舒芬太尼TCI的药动学可用三室模型描述。年龄、性别和体重对药动学参数无显著影响。
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非线性混合效应模型法估算奥美拉唑在中国多民族中的群体药动学参数
目的 建立奥美拉唑在中国多民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考.方法 汉、蒙、朝、维和回5个民族各10名(男女各半)健康志愿者口服40 mg奥美拉唑肠溶片后,HPLC测定奥美拉唑的血药浓度.应用NONMEM软件求算群体药动学参数值,建立基本模型和终模型.考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证.结果 奥美拉唑一室模型终的群体药动学参数CL/F、表观分布容积(V/F)和吸收常数(Ka)的群体典型值分别为20.3 L ·h-1(8.08％)、44.1 L(8.91％)和3.85 h-1(12.0％).年龄因素对V/F有显著性影响,年龄和性别因素对Ka有显著性影响.结论 用NONMEM软件拟合的奥美拉唑群体药动学模型,经验证稳定可靠.
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MDR1基因多态性对口服环孢素A药代动力学的影响
目的非线性混合效应模型(NONMEM)考察中国健康人多药耐药基因(MDR1)中26外显子的C3435T多态性与环孢素A(CsA)药代动力学特性间的关系.方法HPLC法测定20名健康男性单次口服CsA微乳溶液制剂500 mg后24 h内不同时间点的药物浓度.MDR1的基因多态性测定采用DNA限制性片段长度多态性法,并用基因测序法验证.数据处理与模型拟合采用NONMEM法.结果中国健康人中含MDR1 C3435T CC或CT型的相对生物利用度较TT型高40%.结论MDR1中C3435T多态性是个体间CsA相对生物利用度差异的影响因素.
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造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究
本研究建立了造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,估算其群体药动学参数,为造血干细胞移植患者他克莫司的个体化给药提供参考.研究过程中,回顾性收集了68例造血干细胞移植患者671份常规监测的血药浓度数据,用NONMEM软件的一级估算法(first-order estimation, FO)对数据进行分析,用自举法和数据分割法对模型稳定性和可信度进行验证.基本模型选择一级吸收和一级消除的单室模型,定量考察了人口学特征、血生化和血常规指标、合用药物,及原发疾病、术后时间、移植类型、供体来源等因素对药动学参数的影响,同时对药动学参数的周期间变异(inter-occasion variability,IOV)也进行了考察.他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用度(F)的群体典型值分别为12.1 L·h-1、686 L和42.2%,这些参数的个体间变异分别为23.5%、96.4%和43.8%,浓度观测值与预测值之间的残余误差为3.03ng·mL-1;研究发现,肝药酶抑制剂(INHI)、术后时间(POD)、年龄(AGE)对清除率(CL)有显著影响,血红蛋白(HGB)浓度对分布容积(V)有显著影响;CL、V和F的IOV分别为22.2%、6.23%和30.3%.本研究结果对他克莫司在造血干细胞移植患者中实现个体化给药具有重要应用价值.
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他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学研究
本研究旨在考察口服他克莫司(tacrolimus)在中国肾移植患者中的群体药物动力学特征并探讨群体药物动力学参数和相关因素间的关系.研究中回顾性搜集了58例肾移植患者的802份他克莫司稳态全血样本资料.患者随机分为模型建立组(41例)和模型验证组(17例).用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的一级评估法(first-order estimation, FO)对模型建立组的数据进行分析.计算清除率(CL/F)、表观分布容积(V/F)的群体典型值,定量评价人口统计学指标、生化指标和合并用药等固定效应因素对药物动力学参数的影响.单室一级吸收和消除模型能够较好地拟合数据.终模型包含了移植术后时间(POD)、红细胞压积(HCT)、谷草转氨酶(AST)、合并使用佩尔地平(NICA)和地尔硫草(DIL)等对CL/F的影响.用模型验证组数据进行验证的结果表明观测值和模型预测值之间没有明显的偏倚,模型的稳定性和准确度较好.CL/F和V/F的群体典型值分别为21.7L·h-1和241L;相应的个体间变异分别为41.6%和49.7%.观测值与预测值之间的残差SD为2.19μg·L-1.本文建立的模型可以为临床他克莫司剂量选择提供一定参考.
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奥卡西平在癫痫患者中的群体药动学研究
奥卡西平(OXC)是常用的新型抗癫痫药物.本研究前瞻性收集了184例癫痫患者的196份常规监测的OXC活性代谢产物10,11-二氢-10-羟基卡马西平(MHD)血药浓度和相关信息.采用非线性混合效应模型法(NONMEM),建立癫痫患者中OXC的群体药动学模型,并考察了性别、年龄、体重、合并用药及与OXC体内代谢相关的基因单核苷酸多态性(UGT2B7 c.802T＞C、ABCC2 c.1249G＞A、ABCC 23972C＞T)对MHD药动学的影响.结果显示终模型的药动学参数的群体典型值为:CL/F=1.84 L.h-1,V/F=275 L.性别和UGT2B7 c.802T＞C对MHD体内清除率有显著性影响.CL/F的终模型为:CL/F=1.84×0.848UGT2B7× 1.17GENDER.公式中,若患者男性则GENDER=1,若为女性GENDER=0;UGT2B7 c.802T＞C若为TT/TC型,则UGT2B7=l,若为CC型,则UGT2B7=0.此外,应用Bootstrap和正态预测分布误差法(NPDE)对建立的终模型进行验证,结果显示建立的模型稳定、可靠.本研究首次应用NONMEM法考察了代谢酶和转运体的基因多态性对OXC药动学的影响,可为OXC的临床个体化给药提供参考依据.
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麦考酚酸肠肝循环药动学模型的建立
目的建立麦考酚酸肠肝循环的药动学模型.方法20名健康志愿者单剂量口服吗替麦考酚酯500mg,在服药前及服药后48 h内的不同时间点取血.HPLC法测定血药浓度.非线性混合效应模型进行模型拟合和参数计算.结果麦考酚酸肠肝循环模型包括一肠道室、一胆囊室和一中央室.模型对于血药浓度的经时过程和主要药动学参数AUCo-lCmax和Tmax预测效果良好.结论模型具有代表性,可为进一步的临床研究奠定基础.
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谷浓度采样设计和算法对群体和个体药动学参数估算的影响
本研究以符合一室和两室模型特征的奥卡西平和他克莫司为典型药物,采用蒙特卡洛法模拟服药后的稳态谷浓度,且均用一室模型拟合,考察不同多谷浓度采样方案(每名受试者采集1～4个谷浓度)和NONMEM软件中的不同算法对群体和个体药动学参数估算的影响.结果表明:表观清除率(CL/F)估算的准确度和精密度优于其他参数.对于奥卡西平,增加每名受试者的谷浓度采样次数,所有参数估算的准确度和精密度均有改善.对于他克莫司,随着采样增加,CL/F与其个体间变异的估算更稳定,残差变异估算也更可靠,但前者的估算准确度无改善.算法中蒙特卡洛重要抽样法(IMP)和基于后验估计的IMP法(IMPMAP)较稳定可靠.个体参数的估算仅与算法中是否含个体间变异和残差变异的交互作用有关.随着变异水平减小,群体或个体参数估算的准确度和精密度均有改善,且残差变异的影响大于个体间变异.上述结果可为基于谷浓度的群体药动学研究提供参考.
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基于D优设计的大后验贝叶斯法估算个体药动学参数
本研究以基于D优设计的大后验贝叶斯法(MAPB)估算个体药动学参数,并与多元线性回归(MLR)法比较.以吡格列酮为模型药物,非线性混合效应模型(NONMEM)法考察药物的群体药动学特征.WinPOPT软件进行D优采样设计,获得1～4点的采样方案.采用蒙特卡罗法产生模拟数据集,对估算方法进行评估.结果显示:随采样点数量的下降,MAPB估算CL和V的准确度和精密度均下降；随CL和V个体间变异增高,基于2点D优设计的MAPB估算CL和V的精密度下降；随残差变异增高,MAPB估算的准确度和精密度均下降.与MLR比较结果显示:MAPB 2点D优方案和MLR的2点估算AUC的准确度和精密度较接近,但在佳采样点前后调整1h采样,MAPB估算准确度和精密度优于MLR法.总体而言,MAPB法估算AUC的能力与MLR较为接近,但较MLR更具采样灵活性.
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儿童原发性肾病综合征患者中他克莫司的群体药动学研究
他克莫司是治疗儿童难治性原发性肾病综合征(PNS)的常用药物.本研究回顾性收集了2010年5月至2016年3月间儿童PNS患者100例、357次常规监测的谷浓度数据,以及患儿的年龄、性别、体重、他克莫司日剂量、合用药物、肝肾功能等实验室指标,采用非线性混合效应模型(NONMEM)建立了他克莫司的群体药动学(PPK)模型.结果显示:具有一级吸收和消除的一房室模型能很好地拟合数据,他克莫司的表观清除率(CL/F)为6.54 L·h-1,表观分布容积(V/F)为86.2 L,患儿的体重(WT,kg)、他克莫司日剂量(DD,mg·day-1)、合用唑类抗真菌药对CL/F有显著影响.CL/F的终模型为:CL/F=6.54×(WT/25)K×(DD/1.5)0.293×0.657Azole,K=WT-30.9/WT-30.9+10.4-30.9.其中合并使用唑类抗真菌药物时Azole为1,反之为0.本研究为国内外首次在儿童PNS患者中开展的他克莫司的PPK研究,可为该药的个体化给药方案设计提供参考.
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群体药代动力学研究进展
群体药代动力学(PK)用统计学和动力学原理,对不同的人群定量计算其PK参数,并描述其个体间和个体内变异的特征以及来源.近年来其受到越来越多的重视,本文对群体PK的原理及应用进行了综述.
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非线性混合效应模型考察丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥对卡马西平及其环氧化代谢产物相对清除率的影响
目的考察丙戊酸(VPA)、苯妥英(PHT)和苯巴比妥(PB)对卡马西平(CBZ)及其环氧化代谢产物(CBZE)相对清除率(CL)的影响.方法采集上海、北京、南京三地五所医院服用CBZ的408例癫痫患者的稳态血样(n=459).数据分析时,用一级吸收和消除的药代动力学模型和非线性混合效应模型法.结果合用VPA且其日剂量大于18mg@kg-@d-1,PHT或PB会增加CBZ的CL;合用VPA会降低CBZE的CL.结论可为中国癫痫患者卡马西平的临床个体化给药方案的制定提供依据.
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用NONMEM法估算肾移植患者术后口服普乐可复的群体药代动力学特征
目的考察肾移植患者口服普乐可复(FK506)胶囊常规监测群体药代动力学特征,为临床调整个体化给药方案提供依据.方法回顾性收集我院88例肾移植患者的366个FK506全血稳态浓度样本,建立FK506群体分析数据库,用非线性混合效应模型法进行模型优化,确定FK506的药代动力学模型和统计学模型.分别考察性别、年龄、体重、术后时间等因素对药代动力学参数涤跋?得到模型方程并进行个体化给药方案设计.结果FK506数据用稳态药代动力学模型进行描述,通过模型优化表明,剂量、肌酐和尿素氮对药代动力学参数有显著性影响.结论本方法可用于临床调整给药方案.
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五水头孢唑林钠群体药代动力学研究
目的 研究注射用五水头孢唑林钠在感染患者中的群体药代动力学(PPK).方法 PPK研究在感染患者或者需要手术前预防感染的患者中进行,采集每个患者在静脉滴注五水头孢唑林钠2 g后0～48 h内的4～5个血样,用液相色谱法测定血药浓度,以非线性混合效应模型(NONMEN)程序建立并验证五水头孢唑林钠的群体药代动力学模型.结果 根据文献资料及所测定血药浓度数据建立二室PPK模型,五水头孢唑啉钠清除率(CL)、中央室分布容积(V1)及外周室分布容积(V2)分别为3.24 L·h-1、10.78 L、8.62 L,患者体重对CL具有显著影响,性别、年龄和给药剂量均不影响其药代动力学参数.结论 用NONMEM软件拟合建立的五水头孢唑林钠PPK模型是稳定、有效的,可用于感染患者个体化药代动力学参数估算.
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群体药代动力学研究方法
本文着重对群体药代动力学研究方法和研究过程进行介绍,使读者进一步了解非线性混合效应模型方法的特点和具体应用.
关键词： 非线性混合效应模型 模型建立 群体药代动力学研究过程 -
肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭疗效评价的混合效应模型
目的:探讨混合效应模型在肾康注射液治疗慢性肾功能衰竭上市后监测中的应用.方法:对接受剂量60 mL和剂量100 mL肾康注射液治疗的2 072例患者进行疗效评价,以中心作为随机效应,进行非线性混合效应模型的拟合,并与忽略中心效应的结果进行比较.结果:不考虑中心效应时,不管是否纳入协变量,组间在慢性肾功能衰竭疗效差异有统计学意义;将中心作为随机效应时,不管是否纳入协变量,组间疗效差异无统计学意义.结论:当参与临床试验的中心较多时,应当用随机效应来表示中心效应,在大样本多中心临床试验中,在考虑中心效应的前提下,考虑基线均衡性的意义不大.
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肝移植患者术后口服他克莫司群体药动学研究
目的:考察肝移植患者术后口服他克莫司的群体药动学模型,为临床个体化用药提供参考.方法:回顾性收集天津市第一中心医院18例肝移植患者术后口服他克莫司12h全血药浓度监测数据145个.运用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)建立他克莫司群体药动学模型,并考察了年龄、性别、移植术后天数、血清肌酐等固定效应对药动学参数的影响,得到终模型方程,后利用Bayesian反馈得到的个体药动学参数值进行个体化给药方案设计.结果:本次研究建立起了口服他克莫司一级吸收和消除的二房室群体药动学模型,并通过NONMEM模拟程序为1例患者进行了个体化给药设计.结论:NONMEM法建立的模型能较好地估算他克莫司的个体及群体药动学参数,为临床合理使用他克莫司提供参考依据.
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氯沙坦及其活性代谢物E-3174在中国不同民族健康人群中的群体药代动力学研究
建立氯沙坦及其活性代谢物E-3174在中国不同民族中的群体药代动力学模型,为临床个体化用药提供参考.采用HPLC荧光法同时测定氯沙坦及E-3174的血药浓度.应用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed-effect modeling,NONMEM),分别尝试单室、二室和三室模型拟合来自50个中国健康受试者(包括汉族、蒙古族、朝鲜族、回族和维吾尔族)的血浆药物浓度-时间数据.采用正向模型化和逆向剔除的方法逐一考查了人口统计学和生化指标对氯沙坦基础模型的影响.氯沙坦的终模型和E-3174间采用一级动力学或转运隔室模型进行连接.在组合模型中对氯沙坦及其活性代谢物E-3174的药物动力学参数进行拟合,考察协变量对E-3174关键药代动力学参数的影响.非参数bootstrap法对模型的稳定性进行验证.线性消除的二室模型可较好拟合氯沙坦的数据.氯沙坦及其代谢物E-3174达峰时间分别为0.9和3.8小时.两个转运隔室可准确拟合E-3174滞后的达峰时间.群体拟合结果显示约有73.9％的氯沙坦转化为E-3174.民族因素能显著影响氯沙坦的清除率CL1o、隔室间清除率CL2和中心室的表观分布容积V1以及氯沙坦向E-3174的转运速率常数(Kt).1000次的bootstrap中有925次收敛成功.群体药代动力学模型经过验证稳定可靠.民族因素显著影响氯沙坦的清除率和氯沙坦向E-3174的转化,E-3174的药代动力学参数不受任何因素的影响.
