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中药复方多成分体系群体药物动力学:总量统计矩数学模型及参数计算研究
目的:分析单成分群体药物动力学参数的计算方法,建立中药复方多成分体系的群体药物动力学:总量统计矩数参数测算方法.方法:针对单成分群体药物动力学分析原理,运用统计矩原理阐明并建立中药复方多成分体系药动学总量统计矩参数群体模型及参数计算方法.结果:建立了包括总量零阶矩(AUCT),一阶矩(MRTT),二阶矩(VCRT),总清除率( CLT),总表观体积(VT),总95％成分代谢时间区间,总95％成分累积代谢时间区间等中药复方群体药动学参数数学模型,并关联了单个成分群体药物动力学参数.结论:中药复方多成分体系的群体药物动力学数学模型及参数体系可在单成分群体药物动力学数学模型及参数体系基础上按总量统计矩原理建立；在群体典型值处依泰勒展开可获得总量统计矩参数群体典型、固定效应、生物间变异及实验误差.
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大剂量甲氨蝶呤治疗329例儿童急性淋巴细胞白血病的群体药物动力学研究
本研究采用常规监测零散的血药浓度数据点,考察大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)在儿童急性淋巴细胞白血病(ALL)患者治疗中的群体药物动力学(PPK)特征,为临床调整个体化给药方案提供依据.收集2003年至2006年我院儿科住院接受甲氨蝶呤抗肿瘤治疗的329例儿童急性淋巴细胞白血病患者的数据,其中女性109例,男性220例.应用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)软件进行模型拟合,估算群体药物动力学参数和个体间、个体内变异.分别考察了性别、年龄、体重(WT)、碱化及水化情况及生化指标等因素对药物动力学参数的影响,建立全面反映药物的药物动力学信息的终群体药物动力学模型.结果表明,采用一房室一级消除的药物动力学模型稳定,只有体重对甲氨蝶呤的药物动力学有显著性的影响,得到的终回归方程为:CL=7.0×[1+0.0218×(WT-31.1)]×EXP(ηCL)(L/h);V=32.8×[1+0.0288×(WT-31.1)]×EXV(ηV)(L).公式中的31.1为给药群体的平均体重,CL与V的个体间变异值CV分别为19.4%和31.0%.结论:本研究建立了儿童急性淋巴细胞白血病患者大剂量甲氨蝶呤治疗的群体数据库,通过NONMEM法建立了群体药物动力学模型方程,得到了相对全面的甲氨蝶呤群体药物动力学参数,为临床甲氨蝶呤的个体化治疗提供了依据.
关键词： 甲氨蝶呤 药物动力学 群体药物动力学 儿童急性淋巴细胞白血病 -
群体分析法在神经精神疾病治疗药物中的研究应用进展
本文介绍了近年来群体药物动力学分析方法在苯妥英、卡马西平、丙戊酸、氟哌啶醇、阿普唑仑、碳酸锂等药物中的研究结果.通过PPK参数结合Bayesian反馈法获得个体PK参数得到个体给药剂量,为临床用药提供帮助.
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氯氮平在中国精神分裂症人群的群体药物动力学研究
本研究旨在考察口服氯氮平(clozapine)在中国精神分裂症患者中的群体药物动力学特征,探讨各项动力学参数与人U统计学因素及CYPIA2酶基因多态性的关系,通过建立群体药物动力学模型指导临床个体化给药.研究中采集了临床服用氯氮平的183例精神分裂症患者的626份稳态血样本资料,随机分组为建模组(168例)和外部验证组(15例).用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的一级评估法(first-order estimation,FO)对建模组的数据进行分析,估算清除率(CL/F)、表观分布容积(WIF)和吸收速率常数(Ka)的群体值,并且定量评价人口统计学指标和CYPIA2酶基因型因素对约物动力学参数的影响.建模中单室一级吸收和消除模型能够较好地拟合数据.终模型包含了经体表面积归一化的单日剂量(DBSA)和吸烟(SMOK)冈素对CL/F的影响.CLIF(非吸烟绀)、VIF和Ka的群体典型值分别为28.5 L·h-1(5.05%)、1 290 L(16.7%)和2.26 h-1(fixed),相应的个体间变异分别为42.2%和10.0%.研究发现吸烟组的清除率有所上升.观测值与预测值之间的残留误差SD为45.8μg·L-1.
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群体药物动力学及其在新药研究中的应用
群体药物动力学是将经典药物动力学的隔室模型与统计学原理相结合发展而来的一门新兴学科,近年来受到越来越多的重视.群体药物动力学在新药研发的各个阶段都具有重要作用.在早期临床前研究阶段,通过群体药物动力学分析可以实现药物动力学参数从动物到人的初步预测,优化临床试验设计方案,缩短新药从实验室到临床研究的时间;在临床试验及应用阶段,通过群体药物动力学研究可以全面考察影响患者药物动力学行为的相关因素,发现临床潜在的药物-药物相互作用.此外,群体药物动力学由于其对稀疏数据的强大分析能力在儿科药物开发中具有独特优势.本文阐述了群体药物动力学的发展历史、研究方法,并对其在新药研发过程中的应用进行综述.
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他克莫司在中国肾移植患者中的群体药物动力学研究
本研究旨在考察口服他克莫司(tacrolimus)在中国肾移植患者中的群体药物动力学特征并探讨群体药物动力学参数和相关因素间的关系.研究中回顾性搜集了58例肾移植患者的802份他克莫司稳态全血样本资料.患者随机分为模型建立组(41例)和模型验证组(17例).用非线性混合效应模型(NONMEM)程序中的一级评估法(first-order estimation, FO)对模型建立组的数据进行分析.计算清除率(CL/F)、表观分布容积(V/F)的群体典型值,定量评价人口统计学指标、生化指标和合并用药等固定效应因素对药物动力学参数的影响.单室一级吸收和消除模型能够较好地拟合数据.终模型包含了移植术后时间(POD)、红细胞压积(HCT)、谷草转氨酶(AST)、合并使用佩尔地平(NICA)和地尔硫草(DIL)等对CL/F的影响.用模型验证组数据进行验证的结果表明观测值和模型预测值之间没有明显的偏倚,模型的稳定性和准确度较好.CL/F和V/F的群体典型值分别为21.7L·h-1和241L;相应的个体间变异分别为41.6%和49.7%.观测值与预测值之间的残差SD为2.19μg·L-1.本文建立的模型可以为临床他克莫司剂量选择提供一定参考.
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大鼠灌胃给予不同双黄连剂型后黄芩苷的群体药物动力学研究
研究大鼠灌胃给予不同双黄连剂型后黄芩苷的药物动力学.大鼠灌胃给予不同的双黄连剂型,HPLC测定血浆中黄芩苷浓度,用WinNonlin和NONMEM分别计算非隔室模型药物动力学参数和群体药物动力学参数值.除微乳处方2外,其他各组血药浓度时间曲线均有双峰现象.终的群体药物动力学模型包含了剂型对CL/F、V/F,体重对Ka,性别对V/F的影响.数字1到6分别代表双黄连汤剂、口服液、胶体、微乳处方1、微乳处方2和颗粒剂.药物动力学参数可表示如下:当剂型代号为2或6时,CUF=(0.432+0.529).euclL/h,其它剂型时CL/F=0.432·euclL/h;当剂型代号为5时,V/F=(11.3-4-03-3.87.GEND)·euvL,其它剂型时;V/F=(11.3-3.87.GEND)·euvL;Ka=0.475·[1-0.0223·(BW-195.1)]·eulh-1.双黄连剂型显著影响黄芩苷的药物动力学参数,其中微乳制剂给药后的Cmax与AUC的值较大.
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国人老年患者靶控输注丙泊酚的群体药代动力学
目的研究丙泊酚靶控输注用于国人老年患者的群体药代动力学.方法 32例择期下腹部开腹手术的患者,ASAⅠ-Ⅱ级,年龄65～82岁的老年患者,采用靶控输注方式(以血浆浓度为靶)输注丙泊酚,丙泊酚血浆浓度为3 μg·mL-1.术中取桡动脉血,以反向高效液相色谱-荧光法测定丙泊酚的血浆浓度.用NONMEM软件分析丙泊酚的药代动力学参数.结果国人老年患者靶控输注丙泊酚的药代动力学过程符合三室开放模型,年龄、瘦体重对中央室清除率有影响,性别对第三分布容积有影响.结论年龄、瘦体重、性别对国人老年患者丙泊酚的药代动力学参数有影响.群体药代动力学参数应用于个体时,应根据个体情况相应调整靶控输注的药代动力学参数,以改善靶控输注系统的精确性.
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异烟肼在肺结核病患者中的群体药物动力学研究
目的 建立异烟肼在中国肺结核患者中的群体药物动力学模型.方法 收集201例异烟肼化疗的肺结核患者不同时间血样321份以及相应的生理、病理实验室数据,运用非线性混合效应模型建立异烟肼在该患者群的群体药物动力学模型.考察身高、体重、年龄、性别、剂量、合并用药、血生化等因素对异烟肼在该人群中的药物动力学行为的影响,建立异烟肼的群体药物动力学模型.模型验证采用经预测校正的可视化预测检验.结果 带有一级吸收、线性消除的二室模型对异烟肼的血药浓度拟合好.通过MIXTURE模型区分的“亚群A”和“亚群B”的异烟肼药物动力学行为存在显著差异,群体清除率典型值分别为82.7和19.3 L·h-1.结论 模型验证结果表明,所建模型可以对异烟肼在中国肺结核患者中的药物动力学行为进行较好的描述,并可用于个体化给药的指导.
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万古霉素群体药物动力学模型的研究进展
目的 综述国内外近年来万古霉素群体药物动力学研究现状,为万古霉素在临床上合理应用提供依据和方法.方法 结合国内外文献,对万古霉素群体药物动力学研究进展进行相关综述.结果与结论 对于儿童、肥胖、肿瘤、重症感染等患者,万古霉素的群体药物动力学(PPK)模型能更好地表征万古霉素的个体差异,对万古霉素在临床的合理使用,减少不良反应和耐药性发生,实现个体化给药等具有重要的实用价值.
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群体药物动力学在治疗药物监测中的应用
群体药物动力学(population pharmacokinetics,PopPK)是研究患者群体在给予临床相应剂量的某种药物后,个体间药物浓度差异的来源及相关性的学科.群体中个体差异的来源可分为2类:一类是固定效应,指通常在一定时段内较为固定,可以受研究者控制的变异,如性别、年龄、身高、体重种族、基因多态性等生理特征;肝、肾损害等病理情况;药物剂型、合并用药、吸烟及饮食对药物处置的影响等.
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淋巴系恶性肿瘤患儿大剂量氨甲蝶呤剂量个体化的临床研究
目的对淋巴系恶性肿瘤患儿进行HDMTX剂量个体化的临床研究.方法采用 NONMEM软件,根据27例淋巴系恶性肿瘤患儿的99疗程 HDMTX的 MTX血浆浓度数据建立HDMTX的 PPK模型.用此 PPK模型结合MTX开始后第1 h和第6 h的血浆浓度,用贝叶斯法对10疗程 HDMTX进行剂量个体化研究.结果 HDMTX的稳态血浆浓度(Cpss)预测值在目标值范围内的7疗程中有6疗程的实测值在目标范围内;对预测值不在目标范围内的 3疗程经贝叶斯法进行剂量调整后,Cpss实测值均在 Cpss目标范围内.对 MTX清除相对缓慢的4疗程,预测 MTX血浆浓度≤ 0.25 μmol/L的时间,预测时间和实测时间之差为 0～2 h.结论10疗程HDMTX的个体化研究显示,本研究建立的 HDMTX的 PPK模型预测较准确,个体化效果较好.
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群体药物动力学及其在儿科中的临床应用
群体药物动力学(PPK)是一门新兴学科.儿科PPK研究主要聚焦于儿童治疗药物监测和个体化给药等.本文综述PPK研究的基本概念、前提条件、方法及其在儿科中的临床应用进展.
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非线性混合效应模型法估算门诊癫患者丙戊酸的相对清除率
目的：用非线性混合效应模型(NONMEM)法估算门疹癫患者丙戊酸(VPA)的相对清除率。方法：56例门诊癫患者po VPA达稳态，得到谷浓度数据71点，用FPIA法进行检测。采用NONMEM法估算其清除率(CL)，并定量考察体重、合并用药、VPA剂量对清除率的影响。结果：按口服一房室开放模型得到CL(L/h)的终回归方程为：CL=(0.008 96*WT＋0.091 9*L＋0.787*DCBZ)*(1＋0.296*m)。其中WT为患者的体重(kg)；L的值当体重小于30 kg时为1，其余为0；DCBZ的值为卡马西平(CBZ)按体表面积折算的日剂量(g*m-2*d-1)；m的值当VPA剂量大于1.3 g/d时为1，否则为0。结论：当VPA剂量＞1.3 g/d或合并使用CBZ时，CL增加，儿童CL/WT大于成人。
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群体药物动力学在个体化给药中的应用进展
目的 群体药物动力学(population pharmacokinetics,PopPK)可综合评价药动学在个体间及个体内的各种变异,并应用Bayesian反馈法,较为准确地预测个体的药动学参数.目前群体药动学已广泛应用在治疗药物监测中,以实现临床个体化给药.本文阐述了群体药物动力学的概况,并对群体药物动力学在个体化给药中的应用进展进行综述.
关键词： 群体药物动力学 个体化给药 治疗药物监测 Bayesian反馈 文献综述 -
群体药物动力学研究的文献计量分析
目的：深入了解目前群体药物动力学(population pharmacokinetic，popPK)的研究概况，客观反映相关国家在该领域的科学能力和影响力。方法：以ISI Web of Knowledge的Web of Science数据库为检索对象，检索以“population pharmacokinetic”为主题词的所有文献；采用文献计量分析的方法，分析popPK文献在国家/地区、机构、来源出版物、年发文量、年引文数和引用排名在前10位的文献。以中国知网数据库为检索对象，检索以“群体药动学”为主题词的所有中文文献并进行简要分析。结果：Web of Science数据库中检索得到11069条结果；发文量与引文数呈递增趋势；美国占发文总量的45.207%，前10名的机构中美国占有6席；Clinical Pharmacology Therapeutics等临床、药理和药动相关的杂志中载文量多；中文文献中以北京大学、中南大学、复旦大学等综合大学发文量多。结论：popPK目前仍是研究热点；美国在popPK研究方面占据着领先优势，西欧的发达国家紧随其后；中国与国际前沿研究间存在一定差距。
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非线性混合效应模型法估算癫(间)患者苯妥英群体药物动力学参数
目的应用非线性混合效应模型法(NONMEM),估算癫(间)患者苯妥英群体药物动力学参数,考察各因素对大消除速率常数Vm(mg·d-1)及米氏常数Km(mg·L-1)的影响.方法回顾性搜集56例门诊及住院癫(间)患者服用苯妥英钠日剂量和血药浓度数据96对,并运行SAS程序进行计算.结果患者的性别、年龄、体重、合并用药等对药物动力学参数均无显著性影响,Vm=(522.40±10.25)mg·d-1(513.14～630.63 mg·d-1),Km=(11.05±9.62)mg·L-1(1.90～34.83 mg·L-1).血药浓度预测值与实测值相关性良好.结论用非线性混合效应模型法估算癫(间)患者苯妥英群体药物动力学参数方法可靠,值得推广.
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用群体药物动力学方法分析大剂量甲氨蝶呤持续静滴时间和解救开始时间
目的:探讨急性淋巴系恶性肿瘤患儿的大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)持续静滴时间及四氢叶酸钙(LCV)解救的开始时间.方法:27例患儿共接受三种HDMTX方案治疗99例次,1g/m2静滴36 h、3g/m2静滴24h和5g/m2静滴24 h分别为14、58和27例次.荧光偏振免疫法(FPIA)测定MTX血浓度,NONMEM软件进行模型拟合和群体药动学参数的计算,计算不同时间的MTX浓度.结果:HDMTX静滴为二室模型分布,三种HDMTX方案的MTX血药浓度达到稳态的时间为8～11h.MTX由分布相转入消除相的时间为MTX静滴结束后的12 h左右(10～17.4 h).结论:HDMTX的持续静滴时间不应少于8～11h,LCV开始解救的中位时间为MTX静滴结束后的12 h,晚不应超过MTX静滴结束后的17.5 h.
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5-氟尿嘧啶在头颈部肿瘤病人体内的群体药动学研究
目的:二氢嘧啶脱氢酶(DPD)缺乏是导致5-FU毒性的主要原因.我们根据病人DPD状态调节5-FU的使用剂量,减少了毒副作用而没有影响疗效.当前的工作目标是确定5-FU药动学的合变量并为它建立一个新的模型.方法:本研究纳入22个头颈部肿瘤患者,根据DPD状态调节5-FU的剂量,利用NON-MENV5计算群体和个体的药动学参数.结果:在本组病人中,5-FU的药动学被描述为线性的、利用一级条件评估法和混合误差模型构成的一室模型.影响5-FU清除的主要合变量首先是体表面积.DPD状态对5-FU清除的影响出现在64％的病人中.DPD状态比年龄、性别等经常与5-FU毒性相关的合变量更能影响5-FU的清除.结论:在基于DPD的5-FU剂量调整战略的病人中,预先确定DPD不足的病人已被初筛并调整剂量,从而影响了5-FU的药动学.当DPD的问题被预先处理后,体表面积成为调节5-FU剂量的相关合变量.
关键词： 群体药物动力学 二氢嘧啶脱氢酶(DPD) 头颈部肿瘤 NONMEM分析
