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霍山石斛对小鼠肝脏细胞色素P450酶表达和活性的影响
该文旨在研究口服霍山石斛对小鼠肝脏细胞色素P450酶表达和活性的影响,为评价霍山石斛与临床药物联用时的药物一药物的相互作用提供参考.将C57BL/6小鼠随机分为空白对照组、霍山石斛低剂量组(含生药1.25 g·kg-1)、霍山石斛高剂量组(含生药7.5 g·kg-1)和苯巴比妥阳性对照组(0.08 g·kg-1)连续给药2周.提取小鼠肝脏微粒体,采用Western blot(蛋白质印迹)法检测P450酶主要亚型蛋白表达情况.针对蛋白表达发生变化的P450亚型使用探针药物法对其酶活性进行检测.结果显示,口服霍山石斛对小鼠肝脏CYP1A1,CYP1A2,CYP2B蛋白表达有一定程度的诱导作用.进一步的体外酶活实验结果表明,口服霍山石斛组小鼠CYP1A1,CYP2B对应的探针药物乙氧基异吩噁唑、安非他酮代谢与空白组相比没有显著的差异;口服霍山石斛组小鼠中CYP1A2亚型酶对应的探针药物非那西丁代谢速率Vmax与空白组相比显著升高约20％,清除率CLint也显著升高约32％.因此,口服霍山石斛可能加快对CYP1 A2酶催化的药物代谢,但口服霍山石斛对小鼠肝脏中大多数的P450酶的活性没有影响,理论上对绝大多数临床药物不存在与P450酶系相关的药物-药物相互作用.
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HIV/HCV合并感染者中两类抗病毒药物相互作用的研究
直接抗病毒药物对HIV/HCV合并感染者及单纯HCV感染者的疗效相当,然而药物-药物相互作用是临床医师在选择抗病毒方案时不容忽视的问题.本文检索分析了国内外有关直接抗病毒药物与抗反转录病毒药物相互作用的文献,并对两类抗病毒药物的相互作用进行综述,以期为临床医师治疗HIV/HCV合并感染者时选择恰当的直接抗病毒药物组合提供参考.
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响应曲面模型在麻醉药合用中药物-药物相互作用研究的进展
响应曲面法是一种研究药物-药物相互作用的有效而新颖的方法.当两种药物以不同比例合用时,这种方法可表述药效响应曲面的关键特征,发现曲面中的响应优区域,揭示药物间相互作用的机制,以达到指导临床合理用药,降低用药风险和用药成本的目的.本文以麻醉药为例介绍了响应曲面法的相关概念、模型结构及其在模型化解析和临床实践中研究的进展.
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转运体在药物经肝脏清除过程中的作用
肝脏在药物的体内清除过程中具有重要作用,它不仅是药物代谢的主要场所,还控制着药物及其代谢物的胆汁排泄过程.转运体是控制细胞内外物质传输的一类功能性膜蛋白,其在肝脏有广泛表达,并能对药物进入肝细胞以及排泄至胆汁的过程进行调控,因而,对于肝脏清除过程具有重要作用.本文从肝脏中重要转运体的分布、功能以及底物选择性出发,对其在药物的肝脏清除中的作用、由其引起的药物-药物相互作用以及重要转运体的基因多态性研究进行了综述.
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P-糖蛋白在药物代谢动力学中的作用及其临床意义
1970年Biedler与Riehm在小鼠白血病细胞P388及中国仓鼠肺细胞中首先发现多药耐药(multidrug resistance,MDR)现象.1976年Juliano与Ling发现在耐药的中国仓鼠卵巢细胞表面上能表达一种磷糖蛋白(phosphoglycoprotein)即P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)[1].
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基于药物转运体机制的二甲双胍体内过程研究进展
转运体在药物的吸收、分布以及排泄过程中发挥着重要作用.明确药物转运机制有利于提高药物安全性和有效性,从而指导临床合理用药.二甲双胍作为2型糖尿病的临床一线用药,多种转运体参与了其体内过程,转运体表达和功能的改变直接影响其药动学和药效学.本文综述了基于药物转运体机制的二甲双胍体内过程,这些转运体包括有机阳离子转运体(OCTs)、多药及毒性化合物外排转运蛋白(MATE)、质膜单胺蛋白转运体(PMAT)、五羟色胺转运体(SERT)、硫胺素转运体2(THTR-2)、肉碱/有机阳离子体1(OCTN1).
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乳腺癌耐药蛋白在药物代谢动力学中的作用
乳腺癌耐药蛋白(BCRP)是体内重要的跨膜外排转运体,属于ATP结合盒转运体超家族,主要负责将内、外源性物质排至细胞外.BCRP体内分布广泛,胎盘、小肠、血脑屏障、肾小管等重要组织中均有表达,是介导药物-药物相互作用及临床用药个体差异的重要因素之一.本文就BCRP转运体的发现、生理功能和转运机制、底物和抑制剂以及对药物代谢动力学特征的影响等方面进行总结,以期为药物转运体BCRP与药物代谢动力学的研究提供借鉴.
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有机阴离子转运多肽1B3的研究进展
有机阴离子转运多肽1B3 (organic anion transporting polypeptide 1B3,OATP1B3)属于溶质转运体(solute carrier,SLC)超家族,主要负责将内、外源物质转运至肝细胞代谢.OATP1B3是肝脏特异性转运体,通常局限性地分布于肝细胞窦状隙侧肝细胞膜上,近期研究发现在前列腺癌、结肠癌、肺癌等肿瘤组织和细胞中也存在着高表达.溶质转运体1B3 (SLCO1B3)具有明显的基因多态性,334T＞G和699G＞A单体型可明显影响OATP1 B3的转运活性,从而介导药物-药物相互作用的发生,导致临床用药的个体差异.此外,OATP1 B3可通过作用于孕烷X受体(pregnaneX receptor,PXR)和组成性雄甾烷受体(constitutive androstane receptor,CAR)等核受体配体的转运,影响体内PXR和CAR的转录活性,从而调控药物代谢酶如细胞色素P450 3A4 (CYP3A4)的表达.本文将对OATP1B3近年来的研究进展进行综述.
关键词： 有机阴离子转运多肽1B3 癌症 基因多态性 药物-药物相互作用 核受体 -
群体药物动力学及其在新药研究中的应用
群体药物动力学是将经典药物动力学的隔室模型与统计学原理相结合发展而来的一门新兴学科,近年来受到越来越多的重视.群体药物动力学在新药研发的各个阶段都具有重要作用.在早期临床前研究阶段,通过群体药物动力学分析可以实现药物动力学参数从动物到人的初步预测,优化临床试验设计方案,缩短新药从实验室到临床研究的时间;在临床试验及应用阶段,通过群体药物动力学研究可以全面考察影响患者药物动力学行为的相关因素,发现临床潜在的药物-药物相互作用.此外,群体药物动力学由于其对稀疏数据的强大分析能力在儿科药物开发中具有独特优势.本文阐述了群体药物动力学的发展历史、研究方法,并对其在新药研发过程中的应用进行综述.
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小分子酪氨酸激酶抑制剂的临床药代动力学研究进展
酪氨酸激酶对肿瘤的发生和发展起重要作用,己成为近年来抗肿瘤药物研发的新靶点.本文总结了目前已在中国上市的8个小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)的药代动力学(吸收、分布、代谢、排泄)和药物相互作用方面的研究进展.总体上,这些TKIs吸收快速,体内分布广泛,血浆蛋白结合率高(大于90％),主要由CYP3A4参与代谢,药动学受CYP3A4抑制剂或诱导剂显著影响(索拉非尼除外),主要通过粪便排泄,为外排转运体P-gp和BCRP的底物.另外,多个TKIs可以抑制多种CYP450酶、UGT酶和转运体.吉非替尼、厄洛替尼、达沙替尼和舒尼替尼可以代谢活化生成反应活性中间体而与生物大分子结合,可能是化合物产生毒性的原因之一.
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抗乙肝候选新药替芬泰对细胞色素P450酶的体外抑制和诱导作用研究
抗乙肝候选新药替芬泰(Y101)是一类苯丙氨酸二肽衍生物,有全新的抗乙肝病毒机制和良好的抗乙肝病毒作用.本文应用基于荧光测定的高通量细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYP)抑制筛选试剂盒,通过测定所得的荧光强度值,计算剩余酶活性及半数抑制浓度(IC50),评估Y101对CYP同工酶的抑制潜能,结果表明Y101对CYP1 A2、CYP3A4、CYP2C9、CYP2C 19和CYP2D6产生抑制作用的可能性较小(IC50均大于100μmol.L 1).人原代培养肝细胞中加入Y101培养72 h,以“Cocktail"法混合加入CYP1 A2、CYP2B6和CYP3A4的探针底物进行反应,液相色谱-质谱联用(LC-MS/MS)法同时测定上述探针底物经CYP同工酶代谢的代谢产物浓度,计算CYP同工酶的剩余酶活性.实验组与空白对照组相比的酶活性比值均小于1(在0.662～0.928之间),与阳性对照组相比均小于其诱导能力的40％,结果表明Y101对CYP 1A2、CYP2B6和CYP3A4无诱导潜能.结果表明,Y101可能不会在联合用药的过程中发生基于CYP酶抑制或诱导的代谢性相互作用.
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天然产物与有机阴离子转运多肽1B1相互作用的研究
有机阴离子转运多肽1B1 (OATP1B1)是一种重要的肝摄取转运蛋白,介导许多内源性物质和药物转运进入肝细胞.为了鉴别和研究天然产物中潜在的OATP1B1调节剂,本实验采用稳定表达OATP1B1的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-OATP1B1),在96孔板中测定了21种常见天然化合物和提取物对OATP1B1介导荧光素甲氨蝶呤转运的影响.该方法可进一步运用于对化合物库的高通量筛选.本研究表明,一些黄酮类化合物(如槲皮素、槲皮苷、芦丁、菊花梗叶总黄酮和桑皮黄素等)和三萜类化合物(如甘草次酸和甘草酸等)在体外对OATP1B1的功能有显著抑制作用,其IC50值均小于16 μmol·L-1.甘草次酸的IC50值与其临床血药浓度相当,预示其有可能引起OATP1B1介导的药物-药物相互作用.构效关系分析表明,黄酮苷元比其相应的糖苷对OATP1B1的抑制作用更强,而且糖的类型和糖链长度对其活性均有影响.此外,以OATP1B1的底物氟伐他汀和罗伐他汀为探针药物,体外研究了几种天然化合物对OATP1B1功能影响的底物依赖性.结果表明,天然产物对OATP1B1转运功能的影响具有底物依赖性,有助于预测和避免潜在的OATP1B1介导的不良药物-药物和药物-食物相互作用,为临床合理用药提供实验依据和指导.
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瑞格非尼对人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶活性抑制作用的体外研究
应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系考察了瑞格非尼(regorafenib,REG)对12种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,通过体外-体内外推(IV-IVE)预测REG与经过UGT1A1代谢消除药物共服引发药物-药物相互作用(DDI)的风险.以混合人肝微粒体(HLM)及重组人源UGTs作为酶源,4-甲基伞形酮(4-MU)作为UGTs的非特异性探针底物,N-(3-羧丙基)-4-羟基-1,8-萘酰亚胺(NCHN)和Ⅳ-(正丁基)-4-(4-羟苯基)-1,8-萘酰亚胺(NPHN)作为UGT1A1的特异性探针底物,三氟拉嗪(TFP)作为UGT1A4的特异性探针底物,评估REG对12种人UGTs的抑制作用.通过非线性回归并拟合曲线求得半数大抑制浓度(IC50),Lineweaver-Burk和Dixon作图法确定抑制类型,二次作图法求得抑制动力学常数(K),并基于体外抑制动力学参数预测了REG抑制UGT1A1所引发DDI的潜在可能性.体外抑制实验表明,REG对UGT1A1、UGT1 A7、UGT1A9和UGT2B7具有较强的抑制作用,IC5o为0.15～6.6 μmol·L-1,Ki为0.027～14 μmol·L-1.REG可竞争性的抑制UGT1A1催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应及UGT1A1催化的NPHN-O-葡糖醛酸化反应,而非竞争性的抑制UGT1A1催化的NCHN-4-O-葡糖醛酸化反应,对UGT1 A7、UGT1A9和UGT2B7催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应呈现混合型的抑制类型.口服治疗剂量的REG (160 mg·d-1)可导致UGT1A1代表性底物NPHN和NCHN的AUC分别增加101％～302％和13％～109％.结果提示,REG与主要经UGT1A1代谢的底物药物联合应用时,可通过强效抑制UGT1A1进而影响其在机体内的代谢清除,在临床使用过程中需要密切关注.
关键词： 瑞格非尼 尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶 酶抑制 药物-药物相互作用 -
川芎嗪的肝微粒体代谢动力学及代谢表型研究
应用体外人和大鼠肝微粒体以及重组人源代谢酶孵育体系,研究了中药有效成分川芎嗪(TMPz)的肝代谢动力学特征和代谢酶表型.将TMPz与加入不同辅酶的人(HLM)和大鼠肝微粒体(RLM)孵育,应用LC-MS/MS法测定其剩余浓度,考察TMPz的肝微粒体代谢稳定性和酶动力学.在+NADPH和+NADPH+UDPGA的肝微粒体中,TMPz发生代谢转化.在同时加入NADPH和UDPGA的HLM和RLM中,TMPz的t1/2、Km和Vmax分别为(94.24±4.53)和(105.07±9.44) min、(22.74±1.89)和(33.09±2.74) μmol·L-1、以及(253.50±10.06)和(190.40±8.35) nmol·min-1·mg-1(protein).TMPz在HLM的代谢消除略快于RLM,其氧化生成活性产物2-羟甲基-3,5,6-三甲基吡嗪(HTMP)后可进一步与葡糖醛酸结合.应用重组人源CYP酶及特异化学抑制剂法确定CYPlA2、2C9和3A4是参与川芎嗪Ⅰ相代谢的CYP同工酶,并介导了HTMP的生成.经整体归一化法得到CYPl A2、2C9和3A4的贡献率分别是19.32％、27.79％和52.90％.应用LC-MS/MS峰面积相对定量法,观察到UGTlA1、1A4和1A6是介导HTMP葡糖醛酸结合反应的主要尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGT)亚型.上述结果表明,川芎嗪的肝脏代谢涉及多酶介导的Ⅰ相和Ⅱ相代谢.
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白花前胡丙素、丁素、E素对羧酸酯酶的抑制作用
白花前胡丙素、丁素、E素是从中药白花前胡中提取的重要成分,具有多种药理学活性.本研究通过体外人肝微粒体孵育体系,检测白花前胡丙素、丁素及E素对人体重要的Ⅰ相代谢酶一羧酸酯酶1和羧酸酯酶2活性的抑制作用,同时进行抑制动力学评价和体外-体内外推.结果显示,100μmol·L-1白花前胡丁素对羧酸酯酶1有很强的抑制作用,抑制率达到81.7％.白花前胡丁素对羧酸酯酶1抑制作用类型为非竞争性抑制,抑制动力学参数(K)为122.2 μmol·L-1,提示白花前胡丁素可能影响在体内对羧酸酯酶1产生影响,从而引发内源性代谢障碍或药物-药物相互作用.
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基于生理药代动力学模型评价转运体介导的药物－药物相互作用
转运体介导的药物－药物相互作用（ DDIs）已成为新药研发及临床实践中所关注的严峻问题。基于生理药代动力学（ PBPK）模型的仿真和预测逐渐成为DDIs研究的新方向。本文探讨并比较了传统的静态模型与PBPK动态模型的特点，重点介绍了PBPK模型在转运体介导的DDIs中的应用现状，以期为今后开展的相关研究提供一些借鉴和参考。
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己烯雌酚对人肝微粒体内CYP3A4和CYP2C9酶的抑制作用
目的:体外实验考察己烯雌酚(DES)对细胞色素P450 3A4(CYP3A4)和细胞色素P450 2C9(CYP2C9)活性的抑制作用,以评佑DES通过抑制这两个重要的细胞色素P450(CYP)亚型而引发药物-药物相互作用的可能性.方法:混合人肝微粒体与不同浓度的DES(或阳性抑制剂),CYP3A4或CYP2C9的探针底物在37℃条件下孵育相应的反应时间后,用高效液相色谱-紫外吸收法观察探针底物的代谢产物的生成率,计算IC50值.选取不同的探针底物浓度(覆盖Km值)和DES浓度(覆盖IC50值)测定出相应的代谢速率,用Lineweaver-Burk作图和Dixon作图来判断可逆抑制类型,计算抑制动力学参数K.单点失活法测定DES对CYP3A4和CYP2C9是否有基于机制的抑制.结合Ki值和DES的大血药浓度(Cmax)预测体内产生的药物-药物相互作用.结果:DES对CYP3A4和CYP2C9体现出浓度依赖型的抑制,相应的IC50值分别为7.4±1.0和(3.8±0.1)μmol·L-1.DES对CYP3A4和CYP2C9抑制的Dixon作图的交点都在第二象限,而Lineweaver-Burk作图的交点都在纵轴上,这两方面证据共同证实DES对CYP3A4和CYP2C9抑制属于竞争型抑制.CYP3A4和CYP2C9的Ki值分别为4.4和3.0μmol·L-1.DES对CYP3A4和CYP2C9不存在基于机制的抑制.利用DES的Cmax计算出时CYP3A4和CYP2C9代谢底物AUC变化倍数分别为4.3和6.2.结论:DES对CYP3A4和CYP2C9的活性有较强的抑制作用,在临床常用的剂量条件下,很容易诱导药物-药物相互作用.
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药物代谢酶和转运体介导的辣椒素-药物相互作用研究进展
随着辣椒素的临床研究不断深入,辣椒素-药物相互作用问题日益凸显.近年来的研究结果显示,辣椒素对多种药物代谢酶和转运体有显著的诱导或抑制作用,通过多种因素影响合用药物的体内过程,进而导致复杂的药物相互作用的发生.笔者查阅了近几年国内外相关研究,从辣椒素对药物代谢酶及转运体的调控作用等方面进行综述,预测可能与辣椒素发生显著相互作用的药物,以期为临床合理用药提供理论指导,同时为复杂的药物相互作用提供新的研究思路.
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抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者合并用药调查分析
目的 了解核苷(酸)类似物抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者合并用药情况现状.方法 对2015年5～8月北京佑安医院门诊接诊的应用核苷(酸)类药物抗病毒治疗的部分慢性乙型肝炎患者进行问卷调查,调查内容包括抗病毒药物、伴随疾病、目前合并用药等.查阅检索药物适应证、禁忌证、用法用量、不良反应及药物-药物间相互作用等.结果 对1 782例患者进行问卷调查,抗病毒单一药物治疗1 338例.合并服用其他药物1 052例(59.0％),其中1种药物562例(53.4％),2种290例(27.6％),3种117例(11.1％),4种53例(5.0％),5种17例(1.6％),6种及以上13例(1.2％).有1种伴随疾病需合并用药者212例,2种149例,3种以上24例.合并用药种类达91种(肝病辅助用药27种,29.7％),其中39种(42.9％)不在相关疾病指南或专家共识所推荐的治疗药物中.合并使用的药物中有潜在肝脏不良反应的34种(37.4％),存在药物相互反应的亦有34种(37.4％).结论 抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者合并用药十分普遍,对肝脏的潜在毒性反应及药物-药物相互作用未能得到充分重视.
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心血管病患者住院治疗期间潜在的药物相互作用研究
目的:明确住院治疗的心脏病患者中潜在的药物-药物相互作用(drug-drug interaction,DDI),并对DDI相关危险因素进行评估.方法:选择2013年5月至2013年12月入院治疗的至少服用2种药物且入院不少于24小时的心脏病患者为研究对象,应用"标准药物相互作用数据库Micromedex-2(Thomson Reuters)×2.0"对这些患者可能发生的药物相互作用进行分析.结果:共入选150例患者,其中32例患者被确认出现了至少一种药物组合的DDI,发生率为21.3％;明确了48个有潜在危险因素的药物相互作用.阿托伐他汀/阿奇霉素(10.4％)、依那普利/二甲双胍(10.4％)、依那普利/氯化钾(10.4％)、阿托伐他汀/克拉霉素(8.3％)、呋塞米/庆大霉素(6.3％)是常见的存在相互作用的药物组合,阿托伐他汀、依那普利、地高辛、呋塞米、氯吡格雷、华法林等药物经常参与药物相互作用.大多数药物的相互作用比较温和,但"用药种类增多、住院时间延长、存在合并症"等危险因素与潜在药物-药物相互作用(potential drug-drug interaction,pDDI)密切相关.结论:住院治疗的心脏病患者潜在DDI发生率较高,用药种类增多、住院时间延长、存在合并症均为其发生的危险因素.对那些存在明确危险因素的住院治疗的心脏病患者密切监测是十分必要的,医务人员要尽早发现和预防这些潜在的药物相互作用对人体健康造成的伤害.
关键词： 心血管疾病 药物-药物相互作用 互作用程度 Micromedex数据库
