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瑞格非尼对人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶活性抑制作用的体外研究
应用体外人肝微粒体及重组人源代谢酶孵育体系考察了瑞格非尼(regorafenib,REG)对12种人尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶(UGTs)的抑制作用,通过体外-体内外推(IV-IVE)预测REG与经过UGT1A1代谢消除药物共服引发药物-药物相互作用(DDI)的风险.以混合人肝微粒体(HLM)及重组人源UGTs作为酶源,4-甲基伞形酮(4-MU)作为UGTs的非特异性探针底物,N-(3-羧丙基)-4-羟基-1,8-萘酰亚胺(NCHN)和Ⅳ-(正丁基)-4-(4-羟苯基)-1,8-萘酰亚胺(NPHN)作为UGT1A1的特异性探针底物,三氟拉嗪(TFP)作为UGT1A4的特异性探针底物,评估REG对12种人UGTs的抑制作用.通过非线性回归并拟合曲线求得半数大抑制浓度(IC50),Lineweaver-Burk和Dixon作图法确定抑制类型,二次作图法求得抑制动力学常数(K),并基于体外抑制动力学参数预测了REG抑制UGT1A1所引发DDI的潜在可能性.体外抑制实验表明,REG对UGT1A1、UGT1 A7、UGT1A9和UGT2B7具有较强的抑制作用,IC5o为0.15～6.6 μmol·L-1,Ki为0.027～14 μmol·L-1.REG可竞争性的抑制UGT1A1催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应及UGT1A1催化的NPHN-O-葡糖醛酸化反应,而非竞争性的抑制UGT1A1催化的NCHN-4-O-葡糖醛酸化反应,对UGT1 A7、UGT1A9和UGT2B7催化的4-MU-O-葡糖醛酸化反应呈现混合型的抑制类型.口服治疗剂量的REG (160 mg·d-1)可导致UGT1A1代表性底物NPHN和NCHN的AUC分别增加101％～302％和13％～109％.结果提示,REG与主要经UGT1A1代谢的底物药物联合应用时,可通过强效抑制UGT1A1进而影响其在机体内的代谢清除,在临床使用过程中需要密切关注.
关键词： 瑞格非尼 尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶 酶抑制 药物-药物相互作用 -
瑞格非尼片在健康志愿者体内的药动学研究
目的：利用固相萃取–高效液相色谱，建立测定人血浆中瑞格非尼及其代谢产物N-氧化瑞格非尼和去甲-N-氧化瑞格非尼的方法，研究其人体药动力学。方法采用固相萃取–高效液相色谱法进行检测，以索拉非尼为内标，Oasis HLB型固相萃取柱（200 mg×6 mL）；流动相：0.5%磷酸二氢钾溶液–乙腈（30∶70）；检测波长：260 nm；体积流量：0.5 mL/min；柱温：30℃；进样量：5μL。健康志愿者空腹条件下用50 mL温水送服40、160 mg/片瑞格非尼片。利用DAS 2.1.1软件对药–时数据进行统计学分析，并得到主要药动学数据。结果瑞格非尼及其代谢产物N-氧化瑞格非尼和去甲-N-氧化瑞格非尼在10～10000 ng/mL线性关系良好；检测限（LOD）分别为0.67、0.72、0.57 ng/mL；定量限（LOQ）分别为1.98、2.32、1.61 ng/mL；得到瑞格非尼及其代谢产物N-氧化瑞格非尼和去甲-N-氧化瑞格非尼药–时曲线和主要药动学数据。40、160 mg/片规格瑞格非尼片中瑞格非尼的Cmax、AUClast、AUCmf、t1/2分别为（2215.7±216.9）、（5721.2±672.1）ng/mL，（13772.9±10231.1）、（51182.3±43219.2）ng·h/mL，（12858.3±12510.2）、（66531.8±51093.1）ng·h/mL，（6.58±1.31）、（13.12±4.23）h。结论采用固相萃取–高效液相色谱法考察瑞格非尼片在健康志愿者体内的药动学研究具有操作简便、可靠性高等优点，对该药的应用具有重要意义。
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伊马替尼耐药晚期胃肠间质瘤治疗策略
胃肠间质瘤（GIST）是消化道常见的间叶组织来源肿瘤。目前伊马替尼是转移或不可切除GIST的标准一线治疗药物。近10年随着伊马替尼进入GIST的治疗领域，以往不可治愈GIST病人的预后得到明显改善。然而，多数伊马替尼初始治疗有效的晚期GIST，会在2～3年内发展成伊马替尼继发耐药，原因可能与肿瘤中存在继发c-kit基因突变的多细胞克隆有关。舒尼替尼和新近的瑞格非尼均已获美国食品药品监督管理局（FDA）批准分别用于伊马替尼治疗失败的GIST二线和三线治疗，从而拓展了伊马替尼耐药GIST的治疗选择。对于酪氨酸激酶抑制剂治疗基础上出现局部进展的转移GIST，减瘤手术可使病人获益。对于伴发急性肠梗阻、穿孔或出血的晚期GIST，手术可减轻病人症状。
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人血浆中瑞格非尼的LC-MS/MS法测定及其药动学
建立了液相色谱-串联质谱法测定人血浆中的瑞格非尼,并应用于人体药动学研究.采用Dikma C18色谱柱,以2 mmol/L乙酸铵溶液(含0.1％甲酸)∶甲醇(35∶65)为流动相;质谱采用电喷雾电离源(ESI),多反应监测(MRM)模式,监测离子对m/z 483.1→m/z 269.9(瑞格非尼)和m/z 494.1→m/z 393.9(内标,伊马替尼).人血浆中的瑞格非尼在20～4 000 ng/ml范围内线性关系良好,日内、日间RSD均小于15％.6名健康男性志愿者单剂量口服瑞格非尼片(40 mg)后的主要药动学参数分别为:Cmax(2 187.6±332.5) ng/ml,t1/2 (6.7±2.6)h,AUC0→24h(13 469.3±1 311.4) h·ng·m1-1,AUC0→∞(15 321.5±1 531.5) h·ng·ml-1.
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瑞格非尼治疗转移复发性结直肠癌的研究进展
目前，针对特异性分子靶点的靶向药物治疗已成为转移复发性结直肠癌（ mCRC）治疗的新方向。2012年瑞格非尼被美国FDA批准用于mCRC患者，瑞格非尼是一种新型小分子多激酶抑制剂，能阻断多种促进肿瘤生长的激酶。多项临床研究结果显示瑞格非尼能显著延长mCRC患者的生存期。本文结合国内外新研究报道，对瑞格非尼治疗mCRC的研究进展作一综述。
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三种抗血管生成药物治疗晚期结直肠癌研究进展
血管生成在结直肠癌的发生、发展中发挥重要作用。靶向血管内皮生成因子信号通路的药物治疗晚期结直肠癌获得了重要的生存改善。在化疗基础上联合贝伐珠单抗一线、二线和跨线治疗晚期结直肠癌可进一步延长生存期。阿柏西普联合含伊立替康的化疗方案治疗晚期结直肠癌延长了生存期。对抵抗所有化疗药物的晚期结直肠癌患者使用瑞格非尼后仍延长了生存期。这些抗血管生成药物为晚期结直肠癌患者带来了生存获益，并拥有良好的安全性，可以和化疗药物联合用于晚期结直肠癌患者的的治疗。
