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有机阴离子转运多肽活性及表达调控的影响因素
有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,OATP)是一类重要的跨膜摄取转运体,属于溶质转运体(solute carrier,SLC)超家族,以Na+和ATP非依赖方式参与内源物(胆汁酸、胆红素、前列腺素、甲状腺激素和甾体激素结合物)、药物及毒物转运.多种因素(如激素、炎症因子和药物等)会影响OATP的分布、表达及活性,引起底物在组织器官内蓄积的改变,导致食物-药物及药物-药物相互作用.癌组织内OATP分布特性及表达变化可能参与肿瘤的病理过程.表观基因组学调节与OATP的特异性分布有关.本文就参与OATP表达及功能调控的因素进行综述,为药物研发及发病机制的阐明提供线索.
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天然产物与有机阴离子转运多肽1B1相互作用的研究
有机阴离子转运多肽1B1 (OATP1B1)是一种重要的肝摄取转运蛋白,介导许多内源性物质和药物转运进入肝细胞.为了鉴别和研究天然产物中潜在的OATP1B1调节剂,本实验采用稳定表达OATP1B1的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-OATP1B1),在96孔板中测定了21种常见天然化合物和提取物对OATP1B1介导荧光素甲氨蝶呤转运的影响.该方法可进一步运用于对化合物库的高通量筛选.本研究表明,一些黄酮类化合物(如槲皮素、槲皮苷、芦丁、菊花梗叶总黄酮和桑皮黄素等)和三萜类化合物(如甘草次酸和甘草酸等)在体外对OATP1B1的功能有显著抑制作用,其IC50值均小于16 μmol·L-1.甘草次酸的IC50值与其临床血药浓度相当,预示其有可能引起OATP1B1介导的药物-药物相互作用.构效关系分析表明,黄酮苷元比其相应的糖苷对OATP1B1的抑制作用更强,而且糖的类型和糖链长度对其活性均有影响.此外,以OATP1B1的底物氟伐他汀和罗伐他汀为探针药物,体外研究了几种天然化合物对OATP1B1功能影响的底物依赖性.结果表明,天然产物对OATP1B1转运功能的影响具有底物依赖性,有助于预测和避免潜在的OATP1B1介导的不良药物-药物和药物-食物相互作用,为临床合理用药提供实验依据和指导.
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植物药-化学药间基于有机阴离子转运多肽介导的相互作用研究进展
有机阴离子转运多肽(OATPs)是人及动物体内重要的细胞膜吸收转运蛋白,在肝脏中有大量分布,介导多种内源性物质及临床常用药物的吸收转运,影响着药物在体内的吸收、分布和清除过程.许多植物药及其有效成分是OATPs的底物,它们对OATPs活性表现出抑制或者诱导作用,从而对OATPs介导的其他药物转运产生影响,改变药物生物利用度或产生不良反应.本文概述了基于OATPs介导的植物药-化学药物之间可能发生的相互作用研究进展.
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有机阴离子转运多肽介导的口服降糖药相互作用研究进展
有机阴离子转运多肽是摄取性转运体之一，参与膜转运内外源化合物，在肝、小肠、肾、脑等多个器官均有表达，一定程度影响着药物的吸收、分布与消除。本文对有机阴离子转运多肽介导的各类口服降糖药及其药物相互作用的研究现状进行综述。
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黄酮类化合物相关的转运蛋白研究现状
目的 综述与黄酮类化合物相关的转运蛋白的研究现状.方法 以国内外研究文献为基础,对文献资料进行分析、归纳和总结.结果 黄酮类化合物具有广泛的生物学作用,有多种转运蛋白参与其中,笔者综述了Na+依赖葡萄糖转运载体、P-糖蛋白、有机阴离子转运体、葡萄糖转运蛋白、有机阴离子转运多肽、单羧酸转运体、Bilitranslocas七类与黄酮类化合物相关的转运蛋白.结论 与黄酮类化合物相关的转运蛋白尚未完全明确,随着对其研究的深入,将有助于进一步阐明黄酮类化合物的作用,同时也为提高黄酮类化合物药物疗效、增加黄酮类化合物的靶向组织转运提供新契机,为疾病新靶点治疗提供重要依据.
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OATPs在药物代谢动力学中的影响研究进展
有机阴离子转运多肽(Organic anion transporting polypeptides,OATP)家族通过调节不同组织细胞对底物或药物的摄取,从而影响底物或药物的药代动力学,尤其是OATP1B1,OATP1B3,OATP1 A2,OATP2B1.目前某些药物已经被鉴定为OATP的转运底物(如他汀类),有些药物可能抑制OATP的转运,引起药物相互作用.本文重点阐述OATP转运蛋白的底物和抑制剂以及药物相互作用和基因多态及其在临床药物的药物代谢动力学中影响.
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有机阴离子转运多肽与肝细胞膜转运的研究进展
大鼠肝细胞膜有机阴离子转运多肽是一种由670个氨基酸组成的蛋白质,分子量为74kDa.有机阴离子转运多肽主要位于大鼠肝细胞膜窦面,在肾、脑等器官也有分布.有机阴离子转运多肽具有广泛的底物特异性,可以转运溴磺酚肽、结合性和非结合性胆盐、中性类固醇、部分药物及某些有机阳离子等多种两歧性分子,对肝脏胆盐转运、物质代谢和药物清除具有重要作用.
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慢性不可预见性温和应激致抑郁对大鼠肝脏转运多肽mRNA和蛋白表达的影响
目的 研究慢性不可预见性温和应激(chronic unpredicted mild stress,CUMS)致抑郁对大鼠肝脏有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,Oatps)mRNA和蛋白表达的影响.方法 24只雄性SD大鼠随机分为抑郁模型组和对照组,模型组连续8周给予CUMS,对照组正常饲养.分别于造模前后称量体重、进行糖水偏好实验和旷场实验,并测定大鼠血浆去甲肾上腺素和皮质酮水平以验证抑郁模型的建立.采用实时荧光定量聚合酶链式反应(RT-qPCR)和蛋白质印迹法(Western blotting)分别检测大鼠肝脏Oatp1a1、Oatp1a4和Oatp1b2 mRNA和蛋白表达.结果 与对照组相比,模型组大鼠体重减轻,糖水偏好百分比下降,垂直运动得分和水平运动得分减少,血浆去甲肾上腺素和皮质酮水平升高,肝脏Oatp1a1、Oatp1a4和Oatp1b2 mRNA和蛋白表达下降.结论 CUMS致抑郁下调大鼠肝脏Oatps mRNA和蛋白表达.
关键词： 慢性不可预见性温和应激 抑郁 有机阴离子转运多肽 -
有机阴离子转运多肽介导的药物相互作用研究进展
药物转运体介导的药物相互作用正日益受到人们的关注和重视，近年来的研究表明药物转运体对药物的吸收、分布和排出有着重要的作用。有机阴离子转运多肽是一类药物摄取转运体，其表达分布广泛，转运的内源性和外源性的底物众多，一些药物因抑制有机阴离子转运体而导致药物相互作用。本文综述了有机阴离子转运多肽家族不同成员的组织分布、结构特点以及其介导的药物相互作用的新研究进展。
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缬沙坦大鼠在体肠吸收动力学
通过大鼠在体单向肠灌流模型(SPIP),采用反相高效液相色谱法测定大鼠肠液中缬沙坦的浓度,研究缬沙坦的肠吸收动力学与P-糖蛋白(P-gp)和有机阴离子转运多肽(OATP)对缬沙坦肠吸收的影响.结果表明,缬沙坦为全肠段吸收,吸收速率与灌流液的pH和肠段部位有关,吸收速率按十二指肠、空肠、结肠和回肠顺序下降.缬沙坦在十二指肠的非线性吸收动力学参数为Ka =0.328 h-1；Vm =72.652 μmol/(L·h)；Km=10.968μmol/L；Vms =69.115μmol/(L·h)；Kms=0 μmol/L.空肠、结肠和回肠的吸收速率常数分别为(0.595±0.091),(0.586±0.153)和(0.551±0.030)h-1.与原药组相比,含P-gp抑制剂药物组Papp显著增加,含OATP抑制剂药物组Papp显著减少(P＜0.05).缬沙坦的肠吸收机制为主动转运-被动扩散混合吸收,符合非线性动力学过程.
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有机阴离子转运多肽OATP1B1、OATP1B3的基因多态性及其介导的药物相互作用研究进展
有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,OATPs)是一类摄取型转运体.它的特点是在机体内分布广泛,底物众多,其中OATP1 B1和OATP1 B3主要分布于肝细胞基底侧,在许多药物肝摄取过程中起着重要的作用.所以临床上常出现由其介导的药物相互作用而导致严重的不良反应发生.此外,OATP1B1和OATP1 B3具有单核苷酸多态性,可导致其转运功能发生变化从而造成药物作用的个体差异.本文综述了OATP1B1和OATP1 B3的单核苷酸多态性及其介导的药物相互作用的新研究进展.
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有机阴离子转运多肽的性质、表达及功能研究进展
有机阴离子转运多肽(OATPs)是一类跨膜转运蛋白,介导着众多钠离子非依赖的物质跨膜转运.OATPs具有12个跨膜片段,拥有许多保守的结构区域.这些结构对其功能具有重要调控作用.OATPs广泛分布在人体的各类组织细胞及肿瘤细胞,其表达量各不同,且对人体的生理活动及癌细胞发生与发展有着重要影响.因此,OATPs的功能与性质的研究对疾病的预防、治疗和诊断可能具有巨大的推动作用.本文将OATPs在正常细胞及肿瘤细胞中的性质、表达及功能做一综述.
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OATP遗传多态对口服降糖药及调血脂药转运的影响及可能的相互作用机制研究
2型糖尿病的发病原因是胰岛素分泌相对不足或胰岛素功能抵抗引起的血糖异常升高的代谢性疾病, 至2014年全世界患病人数已升至4.2亿人,并呈逐年递增趋势. 临床患者在患有糖尿病的同时一般伴有高血脂、高血压等疾病,故为了控制病情常与他汀类等调血脂药等联合使用, 以减少心血管疾病发病率和死亡率, 但同时也增加因药物-药物相互作用(DDI)而导致不良反应发生的风险. 口服降糖药或者注射胰岛素是控制血糖的主要方式,除注射胰岛素常用外,根据作用机制主要分为以下几类: 促进胰岛素分泌的磺脲类和非磺酰脲类促泌药(格列奈类药物)、胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类、影响葡萄糖代谢的双胍类、延缓肠道葡萄糖吸收的α-葡萄糖苷酶抑制剂等[1]. 已有大量研究围绕主要的CYP450酶多态性介导口服降糖药引起药物-药物间相互作用. 进一步从分子水平上, 基于转运体多态性介导的口服降糖药引起的药物-药物间相互作用,是导致药物疗效降低和不良反应出现个体差异的重要机制之一. 其中,由有机阴离子转运多肽(OATPs)多态性介导口服降糖药与调血脂药物间的相互作用逐步成为研究热点[2,3].因此,本文就OATPs多态性对临床口服降糖药与调血脂药物间发生相互作用及其可能机制做一综述.
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SLCO1B1 521T＞C基因变异与大剂量甲氨蝶呤化疗中严重不良反应的关系
目的 探讨SLCO1B1 521T＞C基因变异等29种相关因素与大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)化疗中发生严重不良反应的关系,促进安全用药.方法 82例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行HD-MTX化疗,MTX剂量为3～5 g/m2,24 h持续静脉滴注.聚合酶链反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析法检测患儿有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1)的编码基因SLCO1B1 T521C的基因类型.观察MTX给药后第1-10天患儿血液系统、消化系统、肝胆系统的不良反应并按化疗药物常见不良反应事件评价标准(CTCAE,version4.02)分级评定.将评级发生Ⅲ级和Ⅲ级以上严重不良反应的患儿归为病例组,其余归为正常组.用单因素分析比较2组患儿在生物学特征、血生化指标、基因位点变异等29个变量间的差异,找出显著性因素.用多因素Logistic回归分析建立严重不良反应发生的终预测模型.依据终模型绘制受试者工作特征(ROC)曲线以评估预测因子的预测效力.结果 单因素分析显示病例组与正常组患儿只在基因位点变异、72 h点MTX血药浓度值(C72h)、48 h点7-OHMTX(MTX主要代谢产物)与MTX血药浓度比值(k48h)和k48h值≤2为条件分组4个变量间差异有统计学意义(P＜0.05).多因素Logistic回归分析显示,仅SLCO1B1 521T＞C基因变异是MTX严重不良反应发生的独立预测因子,比值为(OR)[95％可信区间(CI)]=18.489(5.413 ～ 63.157).以SLCO1B1 521T＞C作为预测因子绘制的ROC曲线下面积(95％ CI) =0.776(0.653 ～0.899),具有诊断意义(P＜0.05).结论 存在SLCO1B1 521T＞C基因变异的ALL患儿发生MTX严重不良反应的风险较大,临床需加以重视并采取针对性的预防措施.
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自发性高血压大鼠肝脏转运体Oatp及Mrp mRNA水平的变化
目的 探讨高血压对大鼠有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptides,OATPs/Oatps)及多药耐药相关蛋白(multidrug resistance-associated protein,Mrps)mRNA水平的影响.方法 14周龄的雄性自发性高血压大鼠(Spontaneous Hypertension Rat,SHR)为SHR组(SHR,n=10),同源正常的京都大鼠(Wistar-Kyoto rat,WKY)为WKY组(WKY,n=10).常规饲养12周.每两周记录各组大鼠体重变化、Kent Scientific CODA系统检测大鼠血压变化.Real time RT-PCR检测大鼠肝脏组织中的主要摄取性转运体Oatp1a1、Oatp1 a4、Oatp1a5、Oatp1 b2及主要外排型转运体Mrp1、Mrp2、Mrp3、Mrp4 mRNA的水平.结果 与WKY组相比,SHR组大鼠血压明显上升(P＜0.05),SHR组大鼠肝脏转运体Oatp1 a1、Oatp1 a4、Oatp1 a5、Oatp1 b2、Mrp2及Mrp4 mRNA的表达量显著增高(P＜0.01),而Mrp3 mRNA的表达量显著降低(P＜0.01),Mrp1 mRNA的表达量无明显变化(P＞0.05).4种OATP中,Oatp1 b2 mRNA在WKY(32.77％ of f'-actin)及SHR(79.59％ of f'-actin)中表达均高,Oatpla5 mRNA在WKY(0.0033％ of f'-actin)及SHR(0.0092％ of f'-actin)中表达均低.4种Mrp中Mrp2 mRNA在WKY(22.46％ of f'-actin)及SHR(61.04％ of f'-actin)中表达均高.结论 高血压对大鼠肝脏主要摄取性转运体Oatp1a1、Oatp1a4、Oatp1a5、Oatp1b2及主要外排型转运体Mrp2、Mrp3、Mrp4 mRNA的表达有影响,而对Mrp1 mRNA的表达无影响.
