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奥卡西平在癫痫患者中的群体药动学研究
奥卡西平(OXC)是常用的新型抗癫痫药物.本研究前瞻性收集了184例癫痫患者的196份常规监测的OXC活性代谢产物10,11-二氢-10-羟基卡马西平(MHD)血药浓度和相关信息.采用非线性混合效应模型法(NONMEM),建立癫痫患者中OXC的群体药动学模型,并考察了性别、年龄、体重、合并用药及与OXC体内代谢相关的基因单核苷酸多态性(UGT2B7 c.802T＞C、ABCC2 c.1249G＞A、ABCC 23972C＞T)对MHD药动学的影响.结果显示终模型的药动学参数的群体典型值为:CL/F=1.84 L.h-1,V/F=275 L.性别和UGT2B7 c.802T＞C对MHD体内清除率有显著性影响.CL/F的终模型为:CL/F=1.84×0.848UGT2B7× 1.17GENDER.公式中,若患者男性则GENDER=1,若为女性GENDER=0;UGT2B7 c.802T＞C若为TT/TC型,则UGT2B7=l,若为CC型,则UGT2B7=0.此外,应用Bootstrap和正态预测分布误差法(NPDE)对建立的终模型进行验证,结果显示建立的模型稳定、可靠.本研究首次应用NONMEM法考察了代谢酶和转运体的基因多态性对OXC药动学的影响,可为OXC的临床个体化给药提供参考依据.
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奥卡西平的药代动力学及其立体选择性
奥卡西平是一种治疗癫痫部分发作和全身强直阵挛性癫痫发作的新药.与传统抗癫痫药物相比,奥卡西平有不良反应少、自身诱导及对肝药酶的诱导作用小等优点.本文系统地介绍了奥卡西平在人体内吸收、分布、代谢和排泄的药代动力学特征,对年龄、性别、肝肾功能损伤等影响因素进行了描述,同时综述了奥卡西平及其活性代谢产物10-羟基卡马西平在动物及人体内药代动力学的立体选择性.
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固相萃取-高效液相色谱法测定人血浆中奥卡西平及其代谢产物10-羟基卡马西平的浓度
目的 建立固相萃取-高效液相色谱法测定人血浆中奥卡西平及其代谢产物10-羟基卡马西平的浓度. 方法 用HLB-SPE固相萃取小柱提取血浆中奥卡西平及10-羟基卡马西平. 色谱柱为Shim-Pack C18色谱柱(250 mm × 4.6 mm,5 μm );流动相为甲醇-水(44:56);流速为1.0 mL·min-1;进样量为40 μL;柱温为 25 ℃;检测波长为 240 nm. 结果 奥卡西平在 0.05 ~20μg·mL-1 ,10-羟基卡马西平在0.05~20 μg·mL-1线性关系良好,低检测限分别为25,50 ng·mL-1(S/N≥3),奥卡西平及10-羟基卡马西平样品的平均提取回收率分别为87.9%,88.1%,平均方法回收率分别为98.2%,96.7%,平均日间 RSD 分别为 6.5%, 5.9%,平均日内 RSD 分别为 4.8%, 4.0%.结论 本方法对血浆中奥卡西平及其代谢产物10-羟基卡马西平灵敏度高,减少血浆用量,操作简便,结果准确可靠.
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儿童癫痫患者奥卡西平群体药动学模型验证
目的:根据模型拟合图形,判断儿童癫痫患者奥卡西平群体药动学模型对中国癫痫患儿血药浓度数据的拟合效果,探讨已发表模型对不同临床机构的适用性,选择适合中国患儿的群体药动学模型.方法:本研究统计分析了已发表的关于癫痫儿童的奥卡西平活性代谢物10-羟基卡马西平群体药动学模型,并提取了已发表文献中的人口学信息及模型信息,将我院癫痫患儿的浓度数据进行模型拟合,根据实测浓度-预测浓度(DV-PRED)图及可视化预测检验(VPC)评估拟合效果.结果:本研究共收集到我院69例癫痫患儿的76个稳态谷浓度点,入组患儿的年龄范围为0.17 ～ 15岁;共检索到7篇奥卡西平的群体模型,对其中5篇进行拟合,其中模型A和D的拟合效果较好.结论:仍需建立适合中国癫痫患儿的奥卡西平群体模型.
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UPLC法测定拉莫三嗪和奥卡西平活性代谢物血清药物浓度
目的：建立超高效液相色谱（ UPLC）同时测定人血清中拉莫三嗪（ Lamotrigine，LTG）和奥卡西平活性代谢物10-羟基卡马西平（ Monohydroxy-carbazepine，MHD）浓度的方法。方法色谱柱为Waters ACQU-ITY UPLCTM BEH C18柱（2.1 mm ×50 mm，1.7μm），柱温30℃，流动相：乙腈-10 mmol／L乙酸铵（20：80；甲酸调pH＝4），流速：0.2 mL／min，进样量2μL，检测波长240 nm。结果血清中内源性物质对样本测定无干扰， LTG和MHD分别在1~40μg／mL和1.25~80μg／mL浓度范围内线性关系良好，相关系数r分别是0.9998和0.9997。本方法两个化合物准确度 RE值在±10％范围内，批内和批间精密度 RSD值均﹤10％，LTG 回收率73％~80％，MHD回收率89％~97％。结论本法操作简便、专属性强、灵敏度高、重现性好，符合生物样品的分析要求，适用于LTG和奥卡西平活性代谢物MHD的浓度监测。
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基于群体药动学的奥卡西平儿童个体化给药模式的建立
目的 基于群体药动学(PPK)和贝叶斯原理,建立奥卡西平的癫痫患儿个体化给药工作模式,促进临床合理用药.方法 利用已发表的中国癫痫患儿口服奥卡西平后的PPK模型和JPKD-Bayesian软件建立奥卡西平个体化给药的预测模型.运用该模型对100例癫痫患儿进行个体化给药方案设计.患儿按设计方案规律服药2～4周后测定10-羟基卡马西平的稳态血清谷浓度并与模型预测值相比较,计算平均预测误差、平均绝对预测误差、平均相对预测误差、相对预测误差在±20％和±30％内的比例来验证模型的预测性能.结果 个体化给药预测模型的平均预测误差为(0.54±2.00) mg·L-1,平均绝对预测误差为(1.75±1.09) mg·L-1,平均相对预测误差为(3.86±14.56)％,其中分别有78％和96％的血药浓度数据相对预测误差在±20％和±30％以内.血药浓度预测值对实测值的决定系数R2=87.8％.上述验证结果说明模型的预测准确度和精密度均较高.结论 本研究成功建立了可用于儿科患者实施奥卡西平个体化给药的预测模型和完整的工作模式,有助于临床合理用药.
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唾液和血浆中10-羟基卡马西平的药动学及其浓度的相关性研究
目的:考察唾液与血浆中10-羟基卡马西平的药动学及其浓度的相关性.方法:20名志愿者禁食1晚后,服用奥卡西平600 mg,在96 h内同步收集血液和静息唾液样本,用已建立的高效液相色谱方法对10-羟基卡马西平进行分析.结果:唾液和血浆中10-羟基卡马西平的AUC0～∞分别为(162±s 86)和(186±27)mg·h·L-1,cmax分别为(8.1±1.4)和(7.2±1.3)mg·L-1,tmax分别为(4.7±2.7)和(5.4±1.5)h,t1/2为(11.1±2.5)和(10.2±1.7)h,MRT0～t分别为(18±4)和(20.1±2.2)h.104对样本的唾液浓度(cs)和血浆浓度(cp)具有显著相关性(r=0.92,P＜0.01),总变异为51.5%,个体内变异为29.0%,个体间变异为21.6%.在不同时间点cs/cp的差异也非常显著.结论:静息唾液样本不适合替代血浆样本进行10-羟基卡马西平的治疗药物监测.
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癫痫患儿奥卡西平活性代谢产物血药浓度监测结果回顾分析
目的 探讨癫痫患儿奥卡西平活性代谢产物(10-羟基卡马西平)血药浓度与临床疗效、给药剂量、联合用药、性别、年龄和体质量的相关性.方法 回顾性查阅我院临床药学室310例次癫痫惠儿10-羟基卡马西平血药浓度监测记录,将浓度值、性别、年龄等资料录入数据库,利用SPSS 13.0软件进行分析处理.结果 癫痫患儿10-羟基卡马西平抗癫痫有效血药浓度范围较宽；其血药浓度值与给药剂量、患者性别、年龄和体质量相关.结论 奥卡西平在惠儿体内的代谢过程存在一定的个体差异性,应根据每位患儿自身的具体情况并结合血药浓度监测结果来制订个体化给药方案.
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癫痫患者奥卡西平血药浓度与性别、年龄的关系评估
目的:评估性别及年龄对癫痫患者奥卡西平血药浓度的影响.方法:对服用奥卡西平(OXC)的268例癫痫患者进行血清10-羟基卡马西平(MHD)浓度检测,使用统计分析软件SPSS分析癫痫患者性别、年龄对MHD血清浓度的影响.结果:在服用奥卡西平推荐剂量的癫痫患者血清MHD浓度在不同性别组无统计学差异(P＞0.05);相同条件下,不同年龄组患者血清MHD浓度差异无统计学意义(P＞0.05).结论:奥卡西平活性代谢产物MHD的血清浓度与性别、年龄无相关性.使用奥卡西平治疗的癫痫患者应定期进行血药浓度监测,及时根据血药浓度调整用药剂量,避免药物不良反应.
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反相高效液相色谱法测定人血浆中10-羟基卡马西平浓度
目的 反相高效液相色谱法测定人血浆中奥卡西平代谢物10-羟基卡马西平(MHD)浓度,为临床合理用药提供依据.方法 采取峰面积外标法,血浆样品以三氯乙酸提取.采用symmetry C18反相色谱柱,柱温25℃,流速1mL·min-1,流动相为乙腈-水 (30:70),检测波长230nm.结果 血浆内源性杂质对样品测定无干扰,在1.1μg～275μg羟基卡马西平(MHD范围浓度内,峰面积与浓度呈良好的线性关系,回归方程:Y=56900X+76300,10-羟基卡马西平(MHD)日内、日间RSD均小于10%.样品提取后在27h内及3次冻融稳定性实验稳定性良好.结论 本方法专属性强,灵敏度高,准确度高,线性范围宽,操作简便,分析快速,可用于奥卡西平血药浓度的检测.
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奥卡西平用于成人癫痫发作治疗中血药浓度疗效及安全性分析
目的 分析奥卡西平(OXC)治疗成人癫痫发作时10-羟基卡马西平(M HD)血药浓度 、用药剂量 、疗效及不良反应间的关系.方法 选取92例成人癫痫患者,均给予OXC治疗,根据治疗情况逐渐调节剂量,不超过120 mg/d.检测血药浓度,记录不良反应.观察不同疗效患者血药浓度;根据是否有效血药浓度窗口分组对比疗效;根据不良反应对比血药浓度,分析血药浓度与剂量的关系.结果 控制组M HD血药浓度高,其次为显效组 、有效组和无效组.有效窗口组总有效较非有效窗口组高(P<0.05).血药浓度与用药剂量呈正相关(r=0.8140,P=0.032).体质量增加患者平均血药浓度高,平均给药剂量高.结论 OXC治疗成人癫痫发作时M HD浓度与疗效 、给药剂量 、不良反应有关.当M HD血药浓度>12μg/mL时疗效明显提高,≥15μg/mL时安全性降低.加强血药浓度监测可为疗效和安全提供保障.
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高效液相色谱法测定人血清奥卡西平活性代谢产物10-羟基卡马西平浓度
目的 建立测定人血清奥卡西平活性代谢产物10-羟基卡马西平浓度的方法.方法 血样采用甲醇沉淀蛋白处理后,采用高效液相色谱法测定10-羟基卡马西平浓度:以Agilent TC-C18(4.6 mm×250 mm,5μm)为色谱柱,流动相:乙腈-10 mmol?L-1磷酸二氢钾(33:67),流速:1 mL?min-1,检测波长:230 nm,非那西丁为内标物.结果 奥卡西平活性代谢物10-羟基卡马西平低、中、高(1.0,10.0,60.0μg?mL-1)3种浓度平均回收率范围为100.3％～106.0％,日内精密度RSD≤5.8％(n=5),日间精密度RSD≤7.4％(n=5),分析方法的低检测限为0.1μg?mL-1.回归方程为:Y=0.1308X+0.0679(r=0.9966,n=5),10-羟基卡马西平在0.5～80μg?mL-1浓度范围内,线性关系良好.血样在室温、冷冻、冻融的情况下稳定.结论 该方法灵敏、准确、简单、快速,适用于奥卡西平活性代谢物10-羟基卡马西平临床血药浓度监测.
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奥卡西平活性代谢物血清浓度与临床疗效和安全性的关系?
目的：探讨奥卡西平活性代谢物10-羟基卡马西平(MHD)的血清浓度与临床疗效和安全性的关系，促进合理用药。方法口服奥卡西平单药治疗的癫患儿553例，进行开放性自身对照随访研究，观察疗效和不良反应。采用固相萃取-高效液相色谱(SPE-HPLC)法测定服药后代谢物 MHD 的稳态血清谷浓度，运用 Logistic 回归和受试者操作特征(ROC)曲线分析该浓度水平与疗效的关系。结果奥卡西平有效率90.1％(498例)，其中完全控制率73.1％(404例)。患儿临床有效的 MHD 稳态谷浓度参考范围为5~20 mg?L－1，相应的奥卡西平日剂量95％可信区间为9.0~34.5 mg?kg－1?d－1)。 Logistic 回归分析发现在本研究观测范围(0.9~30.0 mg?L－1)内谷浓度与疗效呈正相关。以谷浓度作为疗效预测因子构建的 ROC 曲线下面积 AUC(95％ CI)＝0.964(0.938~0.990)，显示出较高的预测准确性。当 MHD稳态谷浓度>8 mg?L－1时大多病例会获得满意疗效。奥卡西平的不良反应发生率在初始加量阶段为18.8％(104例)，剂量稳定阶段为4.2％(23例)，未发现严重不良反应。当 MHD 谷浓度>20 mg?L－1时不良反应更易发生。结论奥卡西平的临床疗效和不良反应发生率与其代谢物 MHD 的谷浓度水平密切相关，为保证疗效和安全性，有必要监测血药浓度。
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HPLC法同时测定血中拉莫三嗪、奥卡西平活性代谢物药物浓度及其在儿童癫痫中的应用
目的:建立同时测定人血清中拉莫三(LTG)和奥卡西平活性代谢物10-羟基卡马西平(MHD)浓度的HPLC方法,并将该方法应用于临床癫痫患儿血药浓度监测.方法:采用甲醇提取血清中LTG和MHD进样测定.色谱柱为Inertsil ODS-3柱(4.6 mm×250 mm,5 μm);流动相为甲醇-水(45:55)；流速1.0 mL/min;柱温25℃;检测波长225nm.结果:LTG在0.8～40.0 μg/mL浓度范围内线性关系良好(r=0.999 9),MHD在0.56～56.00 μg/mL浓度范围内线性关系良好(r=0.999 9)；LTG高、中、低浓度的平均回收率分别为(99.68±4.29)％、(98.21±3.14)％、(97.78±2.52)％,MHD高、中、低浓度的平均回收率分别为(103.40±4.13)％、(102.30±2.88)％、(99.77±2.25)％；日内、日间精密度RSD均小于5％.结论:该方法灵敏度高,选择性强,快速、简便、准确,适用于临床标本的检测和药物代谢动力学研究,并可为临床合理用药提供依据.
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HPLC法研究奥卡西平及代谢产物在小鼠体内的组织分布
目的:建立小鼠血浆和组织中奥卡西平(oxcarbazepine,OXC)及其活性代谢产物10-羟基卡马西平(10-hydroxycarbaz-epine,MHD)的HPLC分析方法,并研究其小鼠体内的组织分布.方法:选择卡马西平为内标,采用Hypersil-ODS C18(250 mm×4.6mm,5μm)色谱柱,以乙腈-水(63:37)为流动相,流速0.8 mL·min-1,柱温30℃,在紫外波长为210 nm处检测.所得数据用DAS药动学程序处理,求出有关的药动学参数.结果:血浆OXC和MHD在0.05～10.0 mg·L-1的浓度范围内线性关系良好(r=0.9994),相对回收率为96.4%～107.6%.绝对回收率为75.1%～88.3%,日内、日间精密度的RSD均小于10%.OXC和MHD在脂肪、心脏、脑及肝脏等组织分布较多,在血浆和多数组织中OXC的Cmax高,Tmax、AUC和MRT较小;而MHD的Cmax低,Tmax、AUC和MRT明显大于OXC.结论:该方法简便、准确、灵敏度高,可用于OXC和MHD的检测及药动学研究.
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人血浆中奥卡西平及其代谢物10-羟基卡马西平的HPLC法测定
目的:建立HPLC测定人血浆中奥卡西平(OXC)及代谢物10-羟基卡马西平(MHD)浓度的方法.方法:采用苯巴比妥为内标,血浆以甲基叔丁基醚提取.色谱柱:Kromasil C18(150 m1m ×4.6 mm,5 μm),柱温:25℃,流动相:乙腈-7 mmol·L-1醋酸钠缓冲液(25:75,pH=5.4),流速:1.0 mL·min-1,紫外检测波长210 nm.结果:血浆内源性杂质对样品测定无干扰,OXC和MHD分别在20～2000 ng·mL-1和20～10000 ng·mL-1范围内线性关系良好.OXC和MHD日内、日间RSD均小于10%.样品提取后在27h内及3次冻融后稳定性良好.但OXC血样在室温下不稳定,8 h后各浓度回收率仅为63.5%～76.5%,4℃冷藏下,OXC 72 h已不稳定,各浓度回收率为68.2%～91.2%.MHD在室温下168 h仍稳定.结论:该法快速、简便、准确,可用于OXC和MHD的人体内药动学分析.
