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急性冠脉综合征患者氯吡格雷群体药动学-药效学结合模型研究
本研究旨在急性冠脉综合征患者中建立氯吡格雷的群体药动学-药效学模型.通过前瞻性收集59例急性冠脉综合征患者,分别以氯吡格雷活性硫醇代谢产物和血小板VASP磷酸化水平作为其药动学和药效学指标,同时考察人口学指标、实验室指标、合并用药、临床合并症和相关代谢酶的遗传变异等因素,运用NONMEM软件对数据进行分析.药动学模型选择一般线性模型作为基础模型拟合数据,药效学模型选择间接效应模型-Turnover模型作为基础模型拟合数据.结果表明,氯吡格雷原药到活性硫醇代谢产物前体转化参数K12、活性硫醇代谢产物表观清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F的群体典型值分别为0.259 h-1、179 L·h-1和632 L,达大药效一半时药效学参数ECs0、药效生成参数Kin和大药效参数Emax的群体典型值分别为1.57 ng·mL-1、4.29和0.664.终模型显示,CYP2C19基因多态性对药动学模型中原药到活性硫醇代谢产物前体转化参数K12有影响,对临床合理使用氯吡格雷具有一定的参考意义.
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NONMEM法分析丙泊酚靶控输注在老年手术患者的群体药效学
目的 研究丙泊酚靶控输注用于老年患者的群体药效学.方法 32例择期下腹部开腹手术的患者,麻醉诱导和维持均用TCI丙泊酚(血浆浓度为3μg·mL-1),以反相高效液相色谱-荧光法测定丙泊酚的血浆浓度.用NONMEM软件对老年患者丙泊酚群体药效学进行分析.结果 以BIS值作为药效学指标,用左旋滞后回线药代动力学/药效学(PK/PD)链式模型,建立血药浓度与药效问的定量关系.结论 中国人老年患者的Keo和EC50分别为0.13min-1,3.77μg·mL-1.
关键词： 丙泊酚 靶控输注 群体药效学 反相高效液相色谱-荧光法 -
伊布利特在中国健康受试者中的群体药代动力学和药效学研究
目的 建立伊布利特在健康受试者中的群体药代动力学和药效学模型,研究伊布利特在人体的剂量-暴露量-药物效应关系及变异.方法 按单中心、随机、剂量递增试验设计,共纳入40名健康受试者.研究分2个阶段,阶段1按公斤体重进行给药,将20名受试者随机分为3组:5 μg·kg-1组(n=4),10μg · kg-1组(n=10)和20μ g· kg-1组(n=6);阶段2按固定剂量给药,将20名受试者随机分为3组:0.5 mg组(n=6),0.75 mg组(n=6)和1.0 mg组(n=8).2个阶段的给药方式均为10 min内匀速静脉注射相应剂量的伊布利特.每名受试者采集13个伊布利特血药浓度数据和29个QT间期数据,用NONMEM 7.2建立和评价群体药代动力学和药效学模型.结果 伊布利特药代动力学模型符合线性消除的三室模型,药效学模型符合Sigmoid Emax模型,群体药效学参数Sigmoid方程指数(γ)和QT间期大效应(Emax)的个体间变异为133.50％和64.10％.结论 伊布利特在健康受试中的群体药代动力学和药效学模型稳定、可靠.伊布利特的药效在人群中存在明显的个体间差异,对伊布利特使敏感的患者在使用伊布利特是应及时地进行剂量的调整,以在转复的同时尽量避免药物不良反应的发生.
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应用群体药动学-药效学结合模型评估大剂量甲氨蝶呤化疗后的骨髓抑制
目的:建立群体药动学(PPK)-药效学(PD)模型评估大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗后的骨髓抑制效应,促进个体化用药.方法:收集144例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行HDMTX化疗的临床资料.以MTX血清药物浓度作为药动学指标,化疗5d后的白细胞计数减少率作为药效学指标,采用非线性混合效应建模法进行数据分析.药动学模型选用二房室开放式模型,药效学模型选用带效应室的Sigmoid-Emax模型.用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差(NPDE)对终模型的预测性能进行验证.结果:PPK-PD终模型参数的群体典型值分别为:V1(中央室分布容积)=15.46 L,V2(周边室分布容积)=1.95 L,CL(表观清除率)=4.76 L·h-1,CL2(周边室清除率)=0.11 L·h-1,ke0(效应室消除速率常数)=0.003 6 h-1,EC50(达大效应一半时效应室浓度)=0.87 mg·L-1,γ(陡度因子)=1.91,Emax(大效应参数)=79.87％.化疗期间的总碱化量(碳酸氢钠)对MTX的表观清除率有显著影响.拟合优度、自举验证和NPDE结果表明,终模型稳定,预测结果可靠.结论:本研究成功建立了用于评估HDMTX化疗后骨髓抑制程度的PPK-PD模型,可为临床优化给药方案提供帮助.
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静脉麻醉药物群体药代学、药效学研究近况
群体药代学与药效学研究即药代动力学和药效动力学的群体分析法,它定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素,常采用的统计学方法为非线性混合效应模型.对几种常用的静脉麻醉药物药动学和药效学进展一并综述.
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用NONMEM法建立中国癫痫儿童丙戊酸钠的群体药动学/药效学结合模型
目的:建立中国癫痫儿童应用丙戊酸钠(VPA)的群体药动学/药效学(PPK/PD)结合模型,为设计个体化用药方案奠定基础.方法:回顾性收集246例癫痫患儿应用VPA的临床数据.血药浓度是常规监测的稳态浓度.用246例患儿的数据,通过NONMEM法已经自行成功建立PPK模型.现将246例中单用VPA的69例的数据与已经建立的PPK模型结合,建立PPK/PD模型.药效指标用癫痫发作次数减少百分比,分为5级.应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,用NONMEM法建立PPK/PD模型,求算血药浓度获得某一级疗效的概率.结果:应用Logistic回归分析,拟合线性药效模型,求算出血药浓度获得某一级疗效的概率:血药浓度超过23 μg·ml-1时,5级的概率小于50%,获得4、3、2级的大概率及浓度为(30 μg·ml-1,32.3%)、(50 μg·ml-1,26.3%)、(65 μg·ml-1,36.5%);血药浓度超过78 μg·ml-1时,1级的概率大于50%;浓度为100 μg·ml-1时,1级的概率约 84.2%.结论:用NONMEM法成功地建立了中国癫痫儿童应用VPA的PPK/PD模型,定量地求出某一血药浓度获得不同疗效等级的概率.
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口服及静注乙醇后血中乙醇与β-羟丁酸,乙酰乙酸,乳酸及丙酮酸浓度关系的探讨:一项群体药效动力学的研究
目的:应用群体药理学方法探讨血浆中乙醇浓度对β-羟丁酸,乙酰乙酸,乳酸,丙酮酸,β-羟丁酸/乙酰乙酸(H/A)比值及乳酸/丙酮酸(L/P)比值变化的效应.方法:给14名健康成人口服剂量相当于1.02 g·L-1总身体水的乙醇.在另一项实验中,给8名健康成人静脉注射剂量相当于0.83 g·L-1总身体水的乙醇.在服用乙醇后380 min采取静脉血测定乙醇,β-羟丁酸,乙酰乙酸,乳酸及丙酮酸的血浆浓度.在静注乙醇后340min采血测定上述5种物质的血浆浓度.结果:在口服乙醇实验中,G0为66.6±8.1 mg·dl-1,显著低于102mg·dl-1,(t检验,P＜0.001).清除相斜率β为0.229±0.05 mg·dl-1·min-1.在静注实验中,G0为75.6±10.9 mg·dl-1,与83 mg·dl-1比较无显著性差异,β为0.245±0.05mg·dl-1·min-1.在两项实验中,我们应用群体间接生理反应模型来拟合乙醇浓度对β-羟丁酸,乙酰乙酸,乳酸,丙酮酸,β-羟丁酸/乙酰乙酸比值及乳酸/丙酮酸比值变化的效应,并得出各项参数.同时,我们发现,当乙醇的清除相结束时,H/A比值尚未达大值,说明在乙醇的零级代谢相时肝脏仍在产生NADH.乳酸和乙醇的关系曲线显示乳酸的变化呈现一种逆时钟方向的滞后.结论:血L/P比值不适合用作实时肝脏氧化状态的指标.本研究提供的参数将有益于将来研究乙醇对肝脏氧化状态的影响.
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环孢素在再障患儿中的群体药代/药效学
目的:建立环孢素(CsA)在再生障碍性贫血(AA)患儿中群体药动学(PPK)模型,获取药动学(PK)参数,优化治疗方案,提高疗效,降低药品不良反应(ADR).方法:回顾性收集2006-2012年9月我院诊治的489例AA患儿相关临床及CsA药物治疗资料,以其中389例次AA患儿资料通过NONMEM模型建立PPK模型,通过内部和外推验证模型的精度与准确性,基于PPK模型和Bayes反馈法结合CsA血药浓度监测(TDM)获取个体PK参数,制定优化治疗方案对100例次AA患儿进行临床治疗验证,采用Fisher精确概率法通过逐步Logistic回归分析CsA血药浓度与疗效和发生ADR的相关性.结果:年龄、AST、PLC、CsA剂量等固定效应对PPK的终模型有显著性影响,终模型预测CsA血药浓度具有良好的准确性和精密度,本组AA患儿CsA的Ke、Vd、CL、tβ1/2、AUCo～24、AUCo～(o)等PPK参数分别为0.07 h-1、150.17 L、10.51 mL·min-1·kg-1、9.75 h、3987.54 h·ng·mL-1、6174.67 h·ng·mL-1;在CsA有效血药浓度范围上限以内血药浓度与治疗有效率呈正相关,超出上限有效率并不随CsA浓度增大而升高,反而增加ADR发生率.结论:通过本文PPK模型结合TDM能准确获取个体药动学参数并预测CsA浓度,为临床制定个体化药物治疗方案提供参考.
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丙戊酸致癫痫患者血氨升高的群体药效学分析
目的:建立群体药效学(PPD)模型考察丙戊酸(VPA)致癫痫患者血氨升高的量-效关系,以促进安全用药.方法:搜索提取已发表的研究资料,以患者VPA血浆药物浓度作为药动学指标,血氨浓度作为药效学指标,采用非线性混合效应建模进行数据分析.药效学结构模型选用Sigmoid-Emax模型.用拟合优度、自举法和直观预测检验对模型的预测性能进行内部验证.用未参与建模的数据对模型进行外部验证.结果:PPD模型参数的群体典型值分别为:Eo(基线效应值)=25.09 μg·dL-1,EC50(达大效应一半时效应室浓度)=107.26 mg·L-1,y(陡度因子)=4.00,Emax(大效应参数)=471.95 μg·dL-1.内部验证和外部验证结果表明终模型稳定,预测结果可靠.结论:本研究成功建立了能够反映患者丙戊酸血药浓度与血氨水平之间定量关系的PPD模型,可为临床安全用药提供参考.
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群体药动学的研究进展及应用
目的:介绍群体药动学(PPK)近年来的研究进展及应用.方法:查阅近年来的文献,综述近年来群体药动学的研究进展及应用.结果:群体药动学的研究对临床合理用药、新药研究及评价有很大的指导意义.结论:PPK的研究方法已逐渐成为临床药动学研究的重要手段,并将发挥越来越重要的作用.
