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中药复方药代动力学研究概况
与现代医学相比较,中医药以整体观念,辩证施治和复方用药为特点.千百年来,中药复方一直是中医治疗疾病的主要手段,随着中药化学和中药药理学的发展,人们认识到中药复方治疗疾病的物质基础是复方中所包含的各种化学成分.但是由于中药复方纷繁复杂,每一复方都包含成百上千种化学成分,究竟是哪一种或几种主要成分起作用?他们的作用方式有何差异?各种成分之间协同或拮抗作用如何?在煎煮和服用过程中吸附、络合、分解、沉淀等物理、化学变化怎样?这一系列问题均未得到确切答案,也是西方医学难以接受中药的症结所在.药动学是一门借助先进仪器设备、利用动力学原理,用数学模型反映药物在体内过程的定量化科学,具有整体、综合、动态的特点,与中医药的整体观念和辩证施治有异曲同工之处,特别是时辰药动学、移植器官药动学、群体药动学、对映体和代谢物药动学、药动学--药效学(PK-PD)结合模型的研究等使药动学更具整体,微观特征,成为药理学研究的重要组成部分.因此,运用药动学方法研究中药复方,定量表达复方中各种化学成分的相互作用与变化,不但是中药现代化的重要途径之一,也可能是回答上述问题的前提和基础.
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抗癫痫药物群体药动学模型及其临床应用的研究进展
癫痫是临床常见疾病,抗癫痫药在临床应用频繁.抗癫痫药物的药代动力学复杂,个体差异大,体内代谢受诸多因素影响.因此,在用药时需建立个体化给药方案,而个体化给药的前提就是要知道患者理想的药动学参数.综合比较各种研究方法,用NONMEM法建立的药物群体药动学模型有着突出的优点,国外用此法研究抗癫痫药的群体药动学相对较多,而国内尚较少.为提高癫痫的治疗效果,改善患者的生活质量,降低家庭和社会的医疗负担,相信国内对它们的研究将会越来越多,以保证合理安全用药.
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非线性混合效应模型法估算奥美拉唑在中国多民族中的群体药动学参数
目的 建立奥美拉唑在中国多民族中的群体药动学模型,为临床个体化给药提供参考.方法 汉、蒙、朝、维和回5个民族各10名(男女各半)健康志愿者口服40 mg奥美拉唑肠溶片后,HPLC测定奥美拉唑的血药浓度.应用NONMEM软件求算群体药动学参数值,建立基本模型和终模型.考察人口统计学指标、生化指标等相关因素对药动学参数的影响,并进行模型验证.结果 奥美拉唑一室模型终的群体药动学参数CL/F、表观分布容积(V/F)和吸收常数(Ka)的群体典型值分别为20.3 L ·h-1(8.08％)、44.1 L(8.91％)和3.85 h-1(12.0％).年龄因素对V/F有显著性影响,年龄和性别因素对Ka有显著性影响.结论 用NONMEM软件拟合的奥美拉唑群体药动学模型,经验证稳定可靠.
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群体药动学在治序药物监测中的应用
治疗药物监测(therapeutic drug monitoring,TDM),是在药物动力学原理的指导下,应用相应的分析技术,测定血液或其他体液中的药物浓度,用于设计或调整给药方案.治疗药物监测的核心是个体化给药,充分考虑患者的生理、病理及环境因素,根据患者的具体情况制定更加合理、安全、有效的给药方案.随着TDM的发展,越来越多的方法应用其中,既包括浓度测定方法又包括结果分析方法.群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)是近年来发展迅速的研究方法,在TDM中发挥着越来越重要的作用.
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造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学研究
本研究建立了造血干细胞移植患者他克莫司的群体药动学(population pharmacokinetics,PPK)模型,估算其群体药动学参数,为造血干细胞移植患者他克莫司的个体化给药提供参考.研究过程中,回顾性收集了68例造血干细胞移植患者671份常规监测的血药浓度数据,用NONMEM软件的一级估算法(first-order estimation, FO)对数据进行分析,用自举法和数据分割法对模型稳定性和可信度进行验证.基本模型选择一级吸收和一级消除的单室模型,定量考察了人口学特征、血生化和血常规指标、合用药物,及原发疾病、术后时间、移植类型、供体来源等因素对药动学参数的影响,同时对药动学参数的周期间变异(inter-occasion variability,IOV)也进行了考察.他克莫司清除率(CL)、分布容积(V)、绝对生物利用度(F)的群体典型值分别为12.1 L·h-1、686 L和42.2%,这些参数的个体间变异分别为23.5%、96.4%和43.8%,浓度观测值与预测值之间的残余误差为3.03ng·mL-1;研究发现,肝药酶抑制剂(INHI)、术后时间(POD)、年龄(AGE)对清除率(CL)有显著影响,血红蛋白(HGB)浓度对分布容积(V)有显著影响;CL、V和F的IOV分别为22.2%、6.23%和30.3%.本研究结果对他克莫司在造血干细胞移植患者中实现个体化给药具有重要应用价值.
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急性冠脉综合征患者氯吡格雷群体药动学-药效学结合模型研究
本研究旨在急性冠脉综合征患者中建立氯吡格雷的群体药动学-药效学模型.通过前瞻性收集59例急性冠脉综合征患者,分别以氯吡格雷活性硫醇代谢产物和血小板VASP磷酸化水平作为其药动学和药效学指标,同时考察人口学指标、实验室指标、合并用药、临床合并症和相关代谢酶的遗传变异等因素,运用NONMEM软件对数据进行分析.药动学模型选择一般线性模型作为基础模型拟合数据,药效学模型选择间接效应模型-Turnover模型作为基础模型拟合数据.结果表明,氯吡格雷原药到活性硫醇代谢产物前体转化参数K12、活性硫醇代谢产物表观清除率(CL/F)和表观分布容积(V/F的群体典型值分别为0.259 h-1、179 L·h-1和632 L,达大药效一半时药效学参数ECs0、药效生成参数Kin和大药效参数Emax的群体典型值分别为1.57 ng·mL-1、4.29和0.664.终模型显示,CYP2C19基因多态性对药动学模型中原药到活性硫醇代谢产物前体转化参数K12有影响,对临床合理使用氯吡格雷具有一定的参考意义.
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奥卡西平在癫痫患者中的群体药动学研究
奥卡西平(OXC)是常用的新型抗癫痫药物.本研究前瞻性收集了184例癫痫患者的196份常规监测的OXC活性代谢产物10,11-二氢-10-羟基卡马西平(MHD)血药浓度和相关信息.采用非线性混合效应模型法(NONMEM),建立癫痫患者中OXC的群体药动学模型,并考察了性别、年龄、体重、合并用药及与OXC体内代谢相关的基因单核苷酸多态性(UGT2B7 c.802T＞C、ABCC2 c.1249G＞A、ABCC 23972C＞T)对MHD药动学的影响.结果显示终模型的药动学参数的群体典型值为:CL/F=1.84 L.h-1,V/F=275 L.性别和UGT2B7 c.802T＞C对MHD体内清除率有显著性影响.CL/F的终模型为:CL/F=1.84×0.848UGT2B7× 1.17GENDER.公式中,若患者男性则GENDER=1,若为女性GENDER=0;UGT2B7 c.802T＞C若为TT/TC型,则UGT2B7=l,若为CC型,则UGT2B7=0.此外,应用Bootstrap和正态预测分布误差法(NPDE)对建立的终模型进行验证,结果显示建立的模型稳定、可靠.本研究首次应用NONMEM法考察了代谢酶和转运体的基因多态性对OXC药动学的影响,可为OXC的临床个体化给药提供参考依据.
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谷浓度采样设计和算法对群体和个体药动学参数估算的影响
本研究以符合一室和两室模型特征的奥卡西平和他克莫司为典型药物,采用蒙特卡洛法模拟服药后的稳态谷浓度,且均用一室模型拟合,考察不同多谷浓度采样方案(每名受试者采集1～4个谷浓度)和NONMEM软件中的不同算法对群体和个体药动学参数估算的影响.结果表明:表观清除率(CL/F)估算的准确度和精密度优于其他参数.对于奥卡西平,增加每名受试者的谷浓度采样次数,所有参数估算的准确度和精密度均有改善.对于他克莫司,随着采样增加,CL/F与其个体间变异的估算更稳定,残差变异估算也更可靠,但前者的估算准确度无改善.算法中蒙特卡洛重要抽样法(IMP)和基于后验估计的IMP法(IMPMAP)较稳定可靠.个体参数的估算仅与算法中是否含个体间变异和残差变异的交互作用有关.随着变异水平减小,群体或个体参数估算的准确度和精密度均有改善,且残差变异的影响大于个体间变异.上述结果可为基于谷浓度的群体药动学研究提供参考.
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用模型和模拟方法设计氨氯地平的群体药动学研究方案
合理的采样设计是建立可靠群体药动学模型的重要基础.应用非线性混合效应模型的群体药动学研究,是一种有效利用稀疏血样数据估算群体药动学参数的方法.本研究根据D优化设计和贝叶斯法设计采样方案.以已报道的氨氯地平群体药动学模型为基础,根据临床研究的目的、给药方案和随访时间等设计几套采样方案,采用WinPOPT软件计算优化采样方案,用蒙特卡罗法(Monte Carlo)对各优化的采样方案分别建立一套含400个患者的NONMEM数据文件,用NONMEM7.2软件模拟氨氯地平的浓度数据,然后估算其重要药动学参数(CL/F,VIF和ka),并计算其平均预测误差(MPE)和平均绝对预测误差(MAPE).在6个采样方案中,以方案6和3对CL/F估算的准确度和精密度较优,MPE分别为0.1％和-0.6％,MAPE均为0.7％.对V的估算,各采样方案间无明显差异.因此,选用氨氯地平拟合药动学参数的准确度和精密度较优,且采样点个数较少的方案3为佳临床研究方案.本研究旨在为开展氨氯地平在肾功能损害合并高血压患者的群体药动学研究提供科学、有效的采样方法,为群体PK/PD研究提供一种优化设计临床研究方案的科学方法.
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基于D优设计的大后验贝叶斯法估算个体药动学参数
本研究以基于D优设计的大后验贝叶斯法(MAPB)估算个体药动学参数,并与多元线性回归(MLR)法比较.以吡格列酮为模型药物,非线性混合效应模型(NONMEM)法考察药物的群体药动学特征.WinPOPT软件进行D优采样设计,获得1～4点的采样方案.采用蒙特卡罗法产生模拟数据集,对估算方法进行评估.结果显示:随采样点数量的下降,MAPB估算CL和V的准确度和精密度均下降；随CL和V个体间变异增高,基于2点D优设计的MAPB估算CL和V的精密度下降；随残差变异增高,MAPB估算的准确度和精密度均下降.与MLR比较结果显示:MAPB 2点D优方案和MLR的2点估算AUC的准确度和精密度较接近,但在佳采样点前后调整1h采样,MAPB估算准确度和精密度优于MLR法.总体而言,MAPB法估算AUC的能力与MLR较为接近,但较MLR更具采样灵活性.
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万古霉素个体化给药决策支持系统的研制
万古霉素是目前治疗耐甲氧西林的金葡球菌感染的一线用药.因其药动学存在较大的个体差异,给药方案需要个体化.本研究通过系统检索,收集中国人群的万古霉素群体药动学特征参数,结合R语言rjags包的大后验贝叶斯算法,研制了万古霉素的个体化给药决策辅助系统“SmartDose”.该系统可针对普通成人以及新生儿、老年人、神经外科患者等特殊人群,制定个体化的万古霉素给药方案.系统功能包括制定初始方案、根据治疗药物监测结果调整方案,以及自定义用药方案等.系统算法可靠,与金标准NONMEM软件相比无显著差异.同时,SmartDose为基于Web的应用系统,适用面广,为万古霉素的个体化用药提供了有力的工具.
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儿童原发性肾病综合征患者中他克莫司的群体药动学研究
他克莫司是治疗儿童难治性原发性肾病综合征(PNS)的常用药物.本研究回顾性收集了2010年5月至2016年3月间儿童PNS患者100例、357次常规监测的谷浓度数据,以及患儿的年龄、性别、体重、他克莫司日剂量、合用药物、肝肾功能等实验室指标,采用非线性混合效应模型(NONMEM)建立了他克莫司的群体药动学(PPK)模型.结果显示:具有一级吸收和消除的一房室模型能很好地拟合数据,他克莫司的表观清除率(CL/F)为6.54 L·h-1,表观分布容积(V/F)为86.2 L,患儿的体重(WT,kg)、他克莫司日剂量(DD,mg·day-1)、合用唑类抗真菌药对CL/F有显著影响.CL/F的终模型为:CL/F=6.54×(WT/25)K×(DD/1.5)0.293×0.657Azole,K=WT-30.9/WT-30.9+10.4-30.9.其中合并使用唑类抗真菌药物时Azole为1,反之为0.本研究为国内外首次在儿童PNS患者中开展的他克莫司的PPK研究,可为该药的个体化给药方案设计提供参考.
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411例肾移植患者口服环孢素A群体药动学研究
目的:考察肾移植患者口服环孢素A的群体药动学特征.方法:用NONMEM软件,针对411例门诊肾移植患者(建模组274例,验证组137例)的1122个时间数据进行群体药动学体内分析.结果:群体大消除常数典型值(Vm)为:Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY/800)θ4·(BW/60)θ6·(AGE/42)θ7·(ALB/40)/40·(DB/5)θ11·(ALT/20)θ13·(TG/1.8)θ15·θ16(AST＞50),或Vm(mg·d-1)=θ1·(DAY/800)θ4·(BW/60)θ6·(AGE/42)θ7·(ALB/40)θ10·(DB/5)θ11·(ALT/20)θ13·(TG/1.8)θ15(AST≤50);米氏常数Km(μg·L-1)=θ2·(DOSE/200)θ3·(DAY/800)θ5·(BW/60)θ8·(AGE/42)θ9·(CR/110)θ12·(ALT/20)θ14;Vm和Km的个体间变异分别是25.4和14.2;个体自身的变异是18.7.结论:肾移植患者每日口服环孢素剂量和术后时间对米-曼氏模型参数影响较大,用群体药动学模型分析常规监测数据可为临床患者提供用药依据.
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应用群体药动学-药效学结合模型评估大剂量甲氨蝶呤化疗后的骨髓抑制
目的:建立群体药动学(PPK)-药效学(PD)模型评估大剂量甲氨蝶呤(HDMTX)化疗后的骨髓抑制效应,促进个体化用药.方法:收集144例急性淋巴细胞白血病(ALL)患儿行HDMTX化疗的临床资料.以MTX血清药物浓度作为药动学指标,化疗5d后的白细胞计数减少率作为药效学指标,采用非线性混合效应建模法进行数据分析.药动学模型选用二房室开放式模型,药效学模型选用带效应室的Sigmoid-Emax模型.用拟合优度(goodness-of-fit)、自举法(Bootstrap)和正态化预测分布误差(NPDE)对终模型的预测性能进行验证.结果:PPK-PD终模型参数的群体典型值分别为:V1(中央室分布容积)=15.46 L,V2(周边室分布容积)=1.95 L,CL(表观清除率)=4.76 L·h-1,CL2(周边室清除率)=0.11 L·h-1,ke0(效应室消除速率常数)=0.003 6 h-1,EC50(达大效应一半时效应室浓度)=0.87 mg·L-1,γ(陡度因子)=1.91,Emax(大效应参数)=79.87％.化疗期间的总碱化量(碳酸氢钠)对MTX的表观清除率有显著影响.拟合优度、自举验证和NPDE结果表明,终模型稳定,预测结果可靠.结论:本研究成功建立了用于评估HDMTX化疗后骨髓抑制程度的PPK-PD模型,可为临床优化给药方案提供帮助.
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儿童癫痫患者奥卡西平群体药动学模型验证
目的:根据模型拟合图形,判断儿童癫痫患者奥卡西平群体药动学模型对中国癫痫患儿血药浓度数据的拟合效果,探讨已发表模型对不同临床机构的适用性,选择适合中国患儿的群体药动学模型.方法:本研究统计分析了已发表的关于癫痫儿童的奥卡西平活性代谢物10-羟基卡马西平群体药动学模型,并提取了已发表文献中的人口学信息及模型信息,将我院癫痫患儿的浓度数据进行模型拟合,根据实测浓度-预测浓度(DV-PRED)图及可视化预测检验(VPC)评估拟合效果.结果:本研究共收集到我院69例癫痫患儿的76个稳态谷浓度点,入组患儿的年龄范围为0.17 ～ 15岁;共检索到7篇奥卡西平的群体模型,对其中5篇进行拟合,其中模型A和D的拟合效果较好.结论:仍需建立适合中国癫痫患儿的奥卡西平群体模型.
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肝移植患者术后口服他克莫司群体药动学研究
目的:考察肝移植患者术后口服他克莫司的群体药动学模型,为临床个体化用药提供参考.方法:回顾性收集天津市第一中心医院18例肝移植患者术后口服他克莫司12h全血药浓度监测数据145个.运用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model,NONMEM)建立他克莫司群体药动学模型,并考察了年龄、性别、移植术后天数、血清肌酐等固定效应对药动学参数的影响,得到终模型方程,后利用Bayesian反馈得到的个体药动学参数值进行个体化给药方案设计.结果:本次研究建立起了口服他克莫司一级吸收和消除的二房室群体药动学模型,并通过NONMEM模拟程序为1例患者进行了个体化给药设计.结论:NONMEM法建立的模型能较好地估算他克莫司的个体及群体药动学参数,为临床合理使用他克莫司提供参考依据.
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局部多项式数据扩大法在群体药动学稀疏数据中的应用
目的:针对药动学数据稀疏这一典型特征,讨论基于非参数局部多项式技术的数据扩大法在群体药动学稀疏数据中的应用.方法:介绍基于非参数局部多项式技术的数据扩大法的基本原理及方法步骤,通过计算机模拟技术分析该方法对参数估计的影响,并应用于头孢羟唑实际数据.结果与结论:与稀疏数据得到的参数估计相比,局部多项式数据扩大法所得参数估计更加准确可靠.局部多项式数据扩大法能够很好的解决群体药动学数据稀疏问题.
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重组葡激酶群体药动学研究
目的:应用非线性混合效应模型(NONMEM)法研究重组葡激酶(r-SAK)的群体药动学.方法:建立双抗体酶联免疫吸附法(ELiSA)测定r-SAK的血浆药物浓度,应用NONMEM法进行模型优化,确定r.SAK的药动学模型和统计学模型,估算群体药动学参数和个体间、个体内变异,并进行统计分析.结果:建立了r-SAK的特异性浓度测定方法.r-SAK符合二房室一级消除模型,体重(WET)和肌酐对k21有显著性影响,方程为k21=θ(3)×WETθ(5),终估算结果:k=0.19h-1,k12=1.93h-1,k21=1.87×10-4×WET11.8h-1,V=13.2L.计算所有参数的SE(Standard error)和95%CI(Confidence interva1)评价参数估算方法的优劣.结论:应用NONMEM法估算出的群体药动学参数结果可全面给出药物的药动学参数和变异,为r-SAK的安全性和有效性研究提供了丰富的依据.
关键词： 群体药动学 重组葡激酶 非线性混合效应模型法 -
高脂血症患者阿托伐他汀群体药动学研究
目的 研究阿托伐他汀在高脂血症患者中的群体药动力学特征.方法 以液相色谱-紫外检测法检测高脂血症患者血浆中的阿托伐他汀血药浓度,采用Nova-pakC18色谱柱,以甲醇-0.02mol/L醋酸铵缓冲液为流动相,流速为0.9ml/min,检测波长245nm,柱温30℃,血浆样品经乙酸乙酯提取浓缩后再进样分析,以黄体酮为内标;应用非线性混合效应模型拟合阿托伐他汀群体药动学模型,考察固定效应对阿托伐他汀清除率的影响.结果 以液相色谱紫外检测法检测高脂血症患者阿托伐他汀血药浓度,线性范围为1.0～540ng/mt,回收方程为y=0.1365x+0.0474(r=0.9994),检测限为0.5ng/ml,在2.0、201.1和535.0ng/ml三个浓度上,阿托伐他汀的平均回收率分别为100.04％、102.01％、99.7％,日内与日间RSD均小于3.0％,高脂血症患者阿托伐他汀群体药动学拟合模型为清除率CL=θCL×(/WT62)θWT,表观分布容积V=θv.结论 高效液相色谱紫外检测法检测高脂血症患者的阿托伐他汀血药浓度,简便快捷,结果准确,适合药动力学研究,根据建立的阿托伐他汀群体药动学模型结合患者体重能够计算出阿托伐他汀清除率,制定个体化给药方案.
关键词： 高脂血症患者 阿托伐他汀 群体药动学 高效液相色谱-紫外检测法 -
治疗药物监测的研究进展
本文对治疗药物监测的药物如中药、抗癫痫药、免疫抑制药、抗逆转录病毒药物、抗精神病药物、抗肿瘤药物和抗微生物药物的新研究进展进行综述,介绍其方法学上的新进展,如利用液质联用将成为发展方向.结合群体药动学和药物遗传学的新发展,研究疾病药物治疗中的新方法,指导临床个体化用药,提出治疗药物监测(TDM)新的发展方向,如利用基因分型和基因芯片对患者测定基因型,以指导临床合理用药.
