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氯沙坦及其代谢物在汉族朝鲜族和维吾尔族健康人体的药动学比较
目的 研究中国汉族、朝鲜族和维吾尔族健康受试者单剂量口服氯沙坦钾片后原形药物及代谢产物的药动学特征.方法 健康受试者30名(其中汉族、朝鲜族、维吾尔族各10名,男女各半),口服单剂量氯沙坦钾片50 mg;用高效液相荧光法测定氯沙坦及其代谢物E-3174血药浓度,DAS2.0软件程序进行数据处理并采用SPSS13.0软件进行统计学分析.结果 经体质量校正,氯沙坦的药动学参数在3个民族之间无显著性差异,代谢物E-3174的药动学参数t1/2、Vd和Cmax朝鲜族和维吾尔族与汉族之间无显著性差异；男、女受试者之间的药动学具有明显差异.所有药动学参数在同一民族和不同民族的个体间差异都较大.结论 3个不同民族的健康受试者单剂量口服氯沙坦钾片后,种族因素在某种程度上影响了氯沙坦和代谢物E-3174的药代动力学过程.
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国产氯沙坦钾片的生物等效性研究
18名健康男性志愿者交叉单剂量口服杭州默沙东产50mg氯沙坦钾片和英国默克产50mg氯沙坦钾片,以HPLC-UV法测定血浆中氯沙坦钾及其活性代谢产物E-3174的浓度,并对两种制剂进行生物等效性评价.试验结果表明:口服杭州产及默克产氯沙坦钾,氯沙坦钾Cmax分别为352.20± 196.09和291.20± 124.41m g·L -1, Tmax分别为0.91± 0.38和1.33± 0.69h,AUC0-∞分别为547.44± 226.77和499.52± 157.31 m g.h·L-1,t1/2分别为1.89± 0.49和1.80± 0.51h;E-3174 Cmax分别为545.07± 150.49和534.02± 142.88m g·L -1, Tmax分别为3.15± 1.07和3.37± 0.66h,AUC0-$ 分别为3641.57± 637.17和3631.72± 687.94 m g.h·L-1,t1/2分别为8.33± 2.05和7.74± 1.22h.统计分析表明,两制剂间氯沙坦钾的Cmax、Tmax有显著差异,而氯沙坦钾的AUC0-∞、E-3174的Cmax、Tmax 和AUC0-∞无显著差异.
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氯沙坦及其代谢物在朝鲜族和汉族健康人体内的药代动力学
目的:研究朝鲜族和汉族健康受试者口服单剂量氯沙坦钾片的药代动力学.方法:健康受试者20名(朝鲜族10名,汉族10名,男女各半),口服单剂量氯沙坦钾片剂50mg;用HPLC-荧光法测定氯沙坦及其代谢物E-3174血药浓度,采用DAS软件和SPSS软件进行数据处理和统计学分析.结果:单剂量口服50 mg氯沙坦钾片后,朝鲜族受试者的氯沙坦和E-3174的主要药动学参数如下:Cmax分别为(524±349),(493±188)ng·mL-1；tmax分别为(0.9±0.4),(2.4±0.8)h；t1/2(1.5±0.4),(3.1±0.7)h；AUC0-24分别为(682±319),(2563±752) ng·h·mL-1；AUC0-∞分别为(752±331),(2608±766)ng·h·mL-1.汉族受试者的氯沙坦和E-3174的主要药动学参数如下:Gmax分别为(351±168),(242±60)ng·mL-1；tmax分别为(1.4±1.1),(3.6±1.7)h；t1/2分别为(0.8±0.4),(4.7±1.1)h；AUC0-24分别为(498±172),(1853±194) ng·h·mL-1；AUC0-∞分别为( 523±184),(1960±182) ng-h·mL-1.结论:氯沙坦钾片在朝鲜族和汉族健康受试者体内药动学参数差异存在统计学意义,在不同性别间药动学参数差异无统计学意义,个体间药动学参数存在较大差异,临床治疗中应实行个体化给药方案.
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氯沙坦及其活性代谢物E-3174在中国不同民族健康人群中的群体药代动力学研究
建立氯沙坦及其活性代谢物E-3174在中国不同民族中的群体药代动力学模型,为临床个体化用药提供参考.采用HPLC荧光法同时测定氯沙坦及E-3174的血药浓度.应用非线性混合效应模型法(nonlinear mixed-effect modeling,NONMEM),分别尝试单室、二室和三室模型拟合来自50个中国健康受试者(包括汉族、蒙古族、朝鲜族、回族和维吾尔族)的血浆药物浓度-时间数据.采用正向模型化和逆向剔除的方法逐一考查了人口统计学和生化指标对氯沙坦基础模型的影响.氯沙坦的终模型和E-3174间采用一级动力学或转运隔室模型进行连接.在组合模型中对氯沙坦及其活性代谢物E-3174的药物动力学参数进行拟合,考察协变量对E-3174关键药代动力学参数的影响.非参数bootstrap法对模型的稳定性进行验证.线性消除的二室模型可较好拟合氯沙坦的数据.氯沙坦及其代谢物E-3174达峰时间分别为0.9和3.8小时.两个转运隔室可准确拟合E-3174滞后的达峰时间.群体拟合结果显示约有73.9％的氯沙坦转化为E-3174.民族因素能显著影响氯沙坦的清除率CL1o、隔室间清除率CL2和中心室的表观分布容积V1以及氯沙坦向E-3174的转运速率常数(Kt).1000次的bootstrap中有925次收敛成功.群体药代动力学模型经过验证稳定可靠.民族因素显著影响氯沙坦的清除率和氯沙坦向E-3174的转化,E-3174的药代动力学参数不受任何因素的影响.
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CYP2C9*2基因多态性对CYP3A4野生型健康回族受试者体内的氯沙坦及其活性代谢物E-3174的药动学影响
研究CYP2C9*2基因多态性对CYP3A4野生型健康回族受试者体内的氯沙坦及其活性代谢物E-3174药动学的影响.采用聚合酶链反应邛艮制性内切酶片段长度多态(Polymerase chain reaction-Restriction fragment length polymorphism,PCR-RFLP)方法检测健康受试者CYP2C9和CYP3A4的基因多态性.在回族受试者中选择8名CYP2C9*1/*1野生型受试者和6名CYP2C9*1/*2突变杂合型受试者,这14名纳入的受试者均为CYP3A4野生型.单剂量口服氯沙坦钾片剂后采集血样,使用高效液相-荧光检测方法测定血药浓度.应用DAS 2.0程序估算药动学参数,包括4UC0-24、AUC0-24、Cmax、tmax、CL、Vd和t1/2,并采用SPSS16.0软件进行统计分析.CYP2C9*1/*1组E-3174的AUC-24、AUC0-∞和Cmax的数值分别为CYP2C9*1/*2组的1.36、1.32和1.64倍,且差异具有统计学意义(P＜0.05).CYP2C9*2等位基因对氯沙坦的药动学具有显著的影响,它可以抑制氯沙坦的代谢,从而导致E-3174的生成减少.然而,是否需要根据CYP2C9基因多态性来调整临床的给药剂量,仍需要大样本的临床试验结果来支持.
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HPLC-MS/MS同时测定人体血浆中氯沙坦钾与其代谢物氯沙坦羧酸(E-3174)的浓度及其药动学应用
目的 建立灵敏、快速的液相色谱串联质谱法测定人血浆中氯沙坦钾和氯沙坦羧酸(E-3174)浓度.方法 血浆样品中加入适量内标和冰乙酸,以叔丁基甲醚萃取后用API 3000 LC-MS/MS进行分析.色谱柱采用SHISEIDO,CAPCELL PAK C18MGⅡ(2.0 mm×50mm,5μm),柱温为室温,流动相由0.1％甲酸水溶液(含5 mmol·L-1醋酸铵)-乙腈(含0.1％甲酸)(20∶ 80)组成,流速0.85 mL·min-1.质谱采用多反应离子监测(MRM)的扫描模式,以电喷雾离子源(ESI)在正离子电离模式下进行测定.结果 本方法的线性范围是10.10 ～2 525 ng· mL-1(氯沙坦钾)和9.820 ～2 455 ng·mL-(E-3174),低定量限为10.10 ng·mL-1(氯沙坦钾)和9.820 ng·mL-1(E-3174),日内、日间精密度均小于9.22％,准确度在93.56％～102.88％之间,萃取回收率约70％,稳定性考察结果良好,单个样品分析时间仅为2.5 min.2种制剂的相对生物利用度为96.5％(氯沙坦钾)、110.0％(E-3174).不同来源的2种氯沙坦钾片具有生物等效性.结论 本方法快速、灵敏、专属性强,适用于氯沙坦钾的人体药动学研究及其制剂的生物等效性研究.
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氯沙坦及其代谢物在中国汉、蒙和回族受试者体内的药动学比较
目的 研究中国汉族、蒙古族和回族健康受试者单剂量口服氯沙坦钾片后的药动学特征.方法 健康受试者30名(其中汉族10名,蒙古族10名,回族10名,男女各半),口服单剂量氯沙坦钾片50 mg;用HPLC荧光法测定氯沙坦及其代谢物E-3174血药浓度,DAS 2.0软件程序进行数据处理并采用SPSS 13.0软件进行统计学分析.结果 经体质量校正,氯沙坦的药动学参数t1/2在汉族和蒙古族之间差异有统计学意义(P＜0.05),代谢物E-3174的药动学参数t1/2,Vd/F和pmax在汉族和回族之间差异有统计学意义(P＜0.05).结论 3个不同民族的健康受试者单剂量口服氯沙坦钾片后,种族因素在某种程度上影响了氯沙坦和代谢物E-3174的药动学过程.
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阿魏酸长期给药后对大鼠灌服氯沙坦钾的药动学影响
目的 研究长期给药阿魏酸对大鼠体内氯沙坦及其代谢物E-3174的药动学影响.方法 12只健康♂ SD大鼠随机分成2组(每组6只),试验组每天灌胃50 mg·kg-1阿魏酸,连续诱导7 d;对照组灌胃等体积0.5％CMC-Na.第8天给药30 min后,给予氯沙坦钾(5 mg·kg-1).分别于给药前和给药后0.25,0.5,0.75,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,24 h大鼠尾静脉取血,血样处理后采用UPLC-MS/MS检测大鼠血浆中氯沙坦及E-3174的浓度.结果 虽然2组大鼠体内氯沙坦各项药动学参数对比均无统计学意义,但是试验组大鼠体内E-3174的AUC(o-0、AUC(o-..)和Cmax显著增高(P＜0.05);CL/F、Tmax显著降低(P＜0.05).结论 大鼠长期给药阿魏酸后虽然未能引起氯沙坦原形药物药动学的变化,但可使其活性代谢产物E-3174代谢减慢,浓度增高,药时曲线下面积增大.
关键词： 阿魏酸 氯沙坦 E-3174 UPLC-MS/MS -
HPLC-MS/MS法检测人血浆中氯沙坦、E-3174、氢氯噻嗪浓度及生物等效性评价
目的 建立HPLC-MS/MS法检测氢氯噻嗪、氯沙坦及其活性代谢物E-3174的浓度,评价2种氯沙坦钾氢氯噻嗪片在人体内的生物等效性.方法 36名健康男性受试者,采用随机、开放、单一、两制剂、两周期、交叉试验设计,HPLC-MS/MS检测血浆中氯沙坦、E-3174及氢氯噻嗪浓度.结果 受试者口服参比和受试制剂后氯沙坦、E-3174、氢氯噻嗪主要药动学参数Cmax分别为(211.3±133.8)、(191.0±103.1)μg·L-1,(453.4±149.6)、(441.4±157.1) μg·L-1,(92.1±27.4)、(88.6±21.3) μg·L-1,tmax分别为(1.2±0.8)、(1.0±0.6)h,(3.4±1.2)、(3.3±0.7)h, (2.4±0.9)、(2.2±0.9)h,AUClast分别为(322.6±104.9)、(332.6±108.1)μg·h·L-1,(3220±817)、(3220±879)μg·h·L-1,(585.5±134.9)、(608.1±206.3)μg·h·L-1;对参比制剂相对生物利用度分别为(104.5±18.7)％、(100.4±12.6)％、(106.5±31.9)％.结论 建立的方法简便、快速、灵敏,可用于氯沙坦钾氢氯噻嗪片的生物等效性评价,受试制剂和参比制剂具有生物等效性.
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进食或空腹口服国产氯沙坦钾片对健康志愿者药动学及血压的影响研究
目的:研究进食或空腹口服国产氯沙坦钾片对健康志愿者药动学及血压的影响.方法:选取10名男性健康志愿者,按两周期交叉自身对照试验设计,随机分为进食组与空腹组各5名,口服氯沙坦钾片50mg,清洗期1周后交叉试验.记录给药前和给药后1、4、8 h时血压,并应用高效液相色谱串联质谱电喷雾(HPLC-MS/MS)法检测氯沙坦和代谢产物E-3174的血药浓度,采用DAS 2.1.1软件计算药动学参数并以SASv 8.02软件统计分析血压变化.结果:进食对各主要药动学参数无影响.空腹组血压下降较快,幅度较大,舒张压下降更为显著(P<0.05).结论:进食或空腹对口服氯沙坦的代谢无影响,但可能导致降压效果的差异.
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HPLC-荧光法同时测定人血浆中氯沙坦及其活性代谢物E-3174的浓度
目的:建立以高效液相色谱-荧光法同时测定人血浆中氯沙坦及其活性代谢物E-3174浓度的方法.方法:血浆样品用乙醚经液-液萃取,以缬沙坦作内标进行测定.色谱柱为Diamonsil C_(18),流动相为0.02 mol·L~(-1)磷酸二氢钠缓冲液(用磷酸调pH=2.35)-乙腈(57:43),激发波长为250 nm,发射波长为370 nm,柱温为室温,流速为0.5 mL·min~(-1).结果:氯沙坦及其活性代谢物E-3174的血药浓度分别在10～1 000 ng·mL~(-1) (r=0.999 0)、5～1000 ng·mL~(-1) (r=0.999 0)范围内线性关系良好,定量下限分别为10、5 ng·mL~(-1);方法回收率分别在94.05%～110.09%、107.7%～110.94%之间,日内、日间RSD均<10.0%,提取回收率分别在69.16%～70.85%、67.50%～70.77%之间.结论:本法简便、准确、重现性好,适用于人血浆中氯沙坦及其活性代谢物E-3174的浓度测定及药动学研究.
关键词： 高效液相色谱-荧光法 氯沙坦 E-3174 血药浓度
