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基于模型的中药研发
中药研发由于本身的复杂性面临诸多挑战,尤其是药效成分不明确成为研发的瓶颈,需要新的研发模式予以支撑.本文将吸收入血的已知有效成分和血药浓度较高的代表性成分称为“化学标志物”,并与疗效相关的”生物标志物”相关联,建立药动学/药效学(PK/PD)模型,定量分析(model-analysis)试验数据,指导临床试验的定量设计(design by simulation),从而阐述中药复方的有效性、安全性和组方合理性.由于PK/PD建模与模拟可以贯穿临床前至临床试验的整个过程,可以提高新药研究效率和科学审评水平,降低成本,缩短上市时间.另外,研发中配合临床动态设计方法和风险导向的临床前与临床循环推进战略,终形成“基于模型的中药研发”模式.本文根据国内外建模与模拟的应用实践,阐述了本模式的特点、在不同研发阶段的应用价值和适用条件,旨在为我国药监部门制定中药新药研发政策提供参考.由于中药新药本身的复杂性,并不否定中药其他研发模式的合理性.
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总量统计矩标准相似度数学模型的建立及应用研究
在原总量统计矩分析法的基础上阐明并建立总量统计矩标准相似度法,阐明在医药基础理论研究中的应用.运用统计矩原理与正态分布概率密度函数性质建立数学模型,并以补阳还五汤三成分三方法的药物动力学、不同溶度参数溶剂获取补阳还五汤水煎样品液的指纹图谱为例验证所创的数学模型.建立了总量统计矩标准相似度数学模型,包括4个参数①总量统计矩标准相似度,即两标准正态概率分布曲线下重叠的面积；②总差异DT,即与两标准正态曲线交点的累积分布概率之差的绝对值相等的标准正态分布曲线累积概率的对称可信限；③总差异度1-Ss,即总差异可信限对应的正态累积概率；④总差异把握度(1-β)α与⑤总肯定把握度β(1-α),即是在检测水准α作出否定与肯定正确的概率.以此法分析补阳还五汤三成分三方法的药物动力学的标准相似度介于0.385 2～0.987 5,其药物动力学行为各异；不同溶度参数溶剂获取补阳还五汤水煎样品液的指纹图谱的相似度介于0.684 2～0.999 2,不同溶剂提取成分的构成比不同.统计矩相似度可用来刻画样本的相似特征,对任一总量统计矩标准相似度作出肯定或否定不源于同一整体结论时可用把握度来定量衡量结论正确的概率;该法能实现宏观与微观相结合分析,是重要的基础医药理论多因素相似性方法.
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基于模型药物研发文档规范的介绍
新药研发中使用模型化评价方法,也即定量药理学方法,已得到相关监管机构的认可和支持.早在2004年美国食品药品监督管理局(FDA)发布的《新医药产品关键路径的机遇与挑战》白皮书中,就已将基于模型的药物研发(MBDD)理念作为提高药物研发水平的机遇之一,国家食品药品监督管理总局(CFDA)也有指导原则推荐使用MBDD方法.规范的文档编制,可以保证MBDD结果的质量和高效的审评,但目前国内尚无MBDD文档编制的规范.本文结合欧洲制药工业协会联盟(EFPIA)发布的模型介导的药物研发(MID3)白皮书和FDA、欧洲药品管理局(EMA)的指南,对MBDD规范的文档编制提出合理建议,为业界MBDD文档的撰写提供参考.
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定量药理学在确定非劣效试验界值中的作用
非劣效试验(NI)是药物研发过程中常用的一种统计学设计方法,监管部门可以根据NI试验结果批准新药或新适应证上市.阳性对照相对于安慰剂的效应量(M1)是NI试验的关键设计参数,用以确定非劣界值.M1通常来源于历史研究的荟萃分析,而终的非劣界值(M2)是M1的一部分,而M2应该占M1多少比例应该结合临床考虑而确定.在新NI试验中,应尽可能使其设计与历史研究的设计一致,才能使其结果更接近于阳性对照效应量的真实值,从而使其结果具有可解释性.但是,有时会发生确实无法得到与新NI试验设计相同的历史研究数据的情况,此时对于非劣界值的确定很棘手,主要是因为无法使用荟萃分析根据历史数据对M1进行计算.本文通过药物研发企业在Everolimus增加新适应证的NI试验以及美国批准其上市的案例,剖析在上述棘手情况下,如何采用定量药理学方法,基于其暴露-效应关系的基础理论,通过构建模型进行数据分析和模拟,并结合统计学的敏感性分析等,确定非劣界值,以进行终的试验结果分析和评价,以期帮助读者认识和理解定量药理学方法和理念在解决试验设计和结果分析等棘手问题时的重要作用,推动定量药理学在我国药物研发过程中的实践运用.
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群体药代动力学概述
本文对群体药代动力学的概念、发展历史、主要研究内容和特点进行概述,旨在为读者系统了解群体药代动力学的新进展,为进一步详细介绍做准备.
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新药早期临床试验中的定量药理学方法
定量药理学是一个工具学科,即建模、模拟和预测.本文通过几个常用的定量药理学模型在新药早期临床试验的应用范例,说明其独特的重要价值,包括药代动力学/药效动力学(PK/PD)模型、特殊人群的生理药代动力学(PBPK)模型、基于机制的PK/PD模型、暴露-反应(E-R)模型、基于模型的meta分析(MBMA).此类模型可以整合众多的试验结果和文献数据,可提取到常规方法无法获得的信息,能够进行模拟预测,为后续临床试验设计提供依据,从而加快研究进度,减低风险.
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定量药理学在美国FDA药品审批决策中的应用
面对药物研发的低效率,FDA积极引导药物研发者运用新技术、新方法降低研发成本,缩短研发周期,定量药理学与基于模型的药物研发理念是FDA近20年来倡导的新技术与新思维,并已将其应用于药物审评决策.在这种新理念、新方法的研究、应用、推广、教育方面,FDA承担着重要角色.实践证明,定量药理学在影响药物审批决策、药品说明书的确定与修订、临床试验方案的建议、QT试验设计与分析等方面,具有重要意义.重点综述FDA运用定量药理学思维与方法影响审批决策,供从事药物研发管理者借鉴.
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定量药理学的研究进展与应用
目的 对定量药理学的主要领域和研究进展、在相关方面中的应用及其存在问题进行综述.方法 系统的文献检索评价, 对定量药理学领域理论研究和应用的32篇相关文献进行归纳与总结.结果 总结了该学科研究的主要领域进展与发展方向.并通过案例分析对新药研发、临床合理用药和特殊群体中定量药理学的应用加以阐述.结论 定量药理学通过建立高精度的模型, 对新药研究、个体化给药, 以及特殊人群的给药剂量计算与估计具有重要意义, 但是定量方法学仍需不断完善, 其临床应用也有待进一步研究.
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优化万古霉素给药方案的研究
目的:评价定量药理学软件在制定重症病人万古霉素个体化给药方案中的应用价值.方法:采用经典药动学软件Vancomycin Calculator(advanced vancomycin pharmacokinetics tool)和群体药动学软件Java PK for desktop (JPKD)相结合的方法,根据病人个体情况(性别、年龄、身高、体重、血肌酐值、疾病状况),计算万古霉素的初始给药剂量、初始预测浓度,利用贝叶斯(Bayesian)反馈法确定实际给药剂量,计算实际给药剂量的稳态血药谷浓度(Css,min)预测值.用药5个半衰期万古霉素血浓度达稳态后,在给药前30 min采血,应用荧光偏振免疫法测定血浓度,此为(Css,min)的实测值.用双变量相关分析统计(Css,min)预测值与(Css,min)实测值的相关性.结果:共为60例重症病人制定了个体化给药方案,收集到60例病人的63例次万古霉素(Css,min)数据, (Css,min)预测值为(14.02±5.11) μg/ml, (Css,min)实测值为(13.30±6.22) μg/ml,两者偏差值为(0.73±3.79) μg/ml.(Css,min)预测值与实测值具有显著相关性(r=0.794,P<0.001).(Css,min)整体实际达标43例次,达标率68.3%.结论:经典药动学和群体药动学软件可以根据重症病人的个体情况制定万古霉素的个体化给药方案,具有良好的血药浓度预测性.
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运用定量药理学优化危重症病人的药物治疗方案
目的：探讨在危重症病人中运用定量药理学优化药物治疗方案的必要性。方法：临床药师通过药物监测、药物剂量调整、疗效观察及不良反应监测等药学服务，参与1例经皮冠状动脉介入术后切口感染，并发菌血症的尿毒症病人的抗感染药物选择和剂量调整，并对药学服务结果进行分析总结。结果：病人为确诊的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌菌血症，在初始治疗方案（万古霉素0．5g，qod）治疗效果不佳，且出现感染性心内膜炎可能时，临床药师建议更换为达托霉素（首剂予0．4g，第2天开始0．5 g ，qo d）。为验证治疗方案的合理性，进行血药浓度监测。后病人感染得到控制，病情好转。结论：临床药师运用定量药理学参与抗感染治疗方案的制定和调整，可以提高危重症病人药物治疗的有效性和安全性。
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疾病进程模型的研究进展
疾病进程模型是一种描述疾病状态随时间动态变化的模型.它作为基于模型的药物研发的新趋势,正迅速成为研究药物如何影响疾病的重要手段.通过对疾病进程模型的研究能对未来疾病的变化趋势作出预测,结合个体信息及时调整治疗方案.本文对近年来被成功应用的几种疾病进程模型及药物干预模式进行了总结,并探讨了对疾病进程建模及模拟的应用前景.
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定量药理学在新药研发及临床治疗药物监测方面的应用
定量药理学是上个世纪末在传统的药动学基础之上形成的新型学科,其主要运用数学及统计学的方法定量描述、解释和预测药物在体内的作用行为.近年来定量药理学中涉及的模型化和仿真预测在新药研发、治疗药物监测和临床个体化用药等方面得到了广泛的重视和研究.本文主要从新药研发和临床治疗药物监测这两个方面综述了定量药理学国内外研究进展.
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华法林定量药理学的研究进展
华法林是一种香豆素类口服抗凝药物,临床上用于治疗深静脉血栓、房颤等.然而此类药物治疗窗窄、个体差异大,易发生出血或栓塞等不良反应,因此,研究华法林个体差异的原因以及个体化给药模式具有重要意义.通过对华法林个体差异的遗传学和非遗传学影响因素研究,国内外已建立了许多华法林的遗传药理学算法的模型,并部分对模型进行了验证考察.现对此类文献进行综述,为指导华法林的个体化临床用药模型的研究和临床应用提供参考,以期实现临床真正的个体化给药.
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基因治疗用腺相关病毒载体的剂量效应与剂量控制
人类基因治疗需要在靶细胞适时、适量、安全的产生具有疗效的药物,这些正好是定量药理学的研究范畴.重组腺相关病毒载体(rAAV)具有的各种特性以及近来在规模化制备方面取得的进展使其逐渐成为基因治疗的理想载体.超过60项以AAV为载体的基因治疗已经完成或正在展开.其中,rAAV载体的剂量与基因表达效率以及临床疗效之间的关系是研究者关注的焦点之一.多数研究认为,在一定的剂量范围内,基因表达水平具有剂量依赖性.然而,基因表达水平同时还受病毒载体构型、组织趋向性、细胞靶向性、注射途径,甚至患者的年龄、性别等条件影响,基因表达水平还可受到其他药物的调控.因此,基因治疗实验过程中应结合定量药理学深入展开,解决基因治疗中的定量与药效之间的关系.
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茚达特罗上市剂量选择的论战:美国FDA定量药理学审评的故事
长效β2受体激动剂(LABA)一直存在安全性争议,此类药物上市的剂量选择至关重要,定量药理学方法成为关键评价工具.茚达特罗在上市审评过程中,美国食品药品管理局(FDA)与企业的定量药理学家们针对相同的试验数据,分别建模获得不同的上市剂量决策,相互反驳,在学术刊物上论战,甚至刊物也发表述评,显然FDA的模型更有说服力.本例堪称定量药理学在新药审评决策中的精彩案例,充分展示了定量药理学优势,即在缺少头对头研究时,整合多个试验数据,通过建模和模拟,确定了终上市剂量.同时也展示了定量药理学特性,如多学科交叉、专业性极强、分析过程复杂、对经验的要求,可以大胆假设,但务必小心求证.
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现代定量药理学的研究进展及展望
定量药理学是运用数学和统计方法,定量研究药理作用规律的一门分支学科,该学科在新药研发及临床药物治疗中正在发挥愈来愈重要的作用.近年国外学界提出了基于模型的新药研发等新理念,将定量药理学的重要性提升到了新的高度,定量药理学正迈入一个新的时代.国内该学科已有二十多年的发展历史,打下了良好的基础,但较国际先进水平还有一定差距,目前正面临着新的发展契机,机遇与挑战并存.本文首先辨析了学科定义,并简要回顾了国内外的学科发展简史;重点介绍了该学科的重要研究领域及热点技术,包括群体药动学/药效学、暴露-反应(药动学-药效学)关系、临床试验模拟、新型临床试验设计、生物标记物、疾病模型和试验模型、建模与模拟的方法学等;简介了基于模型的新药研发的新理念;后,对该学科的国内发展前景进行了展望.
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定量药理学:一个促进药物开发及转换型研究严谨思考的多学科领域
尽管从事定量药理学研究的科学工作者一再强调将定量分析的原则应用于促进新药研发的决策,定量药理学的发展还是超过了上述领域.普通研究和决策领域总是期望着常规和传统的研究范例发生进步,当与定量药理学相关的领域自身在发展并与其交互作用时,自然便产生对临床药理学的协同作用.创新性和可塑性训练计划和策略均是将来临床研究工作中必不可少的要素.掌握定量药理学领域的知识成为对药理科学家的要求,具有定量药理学背景的人员可望获得更高的薪水.目前定量药理学相关培训计划,教学资料,及学术权威均比较贫乏,学生们可以从企业化、调控性的背景的教师等多种机构的教职员那获得指导,此外也可以通过在线课程,可视化教学进修课程,与他们的导师保持联系.对课程和学位的管理可以采取灵活的态度,这样可在短期内培养更多的定量药理学工作者.
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定量药理学硕士课程的教学探讨
定量药理学是一门数学和药理学结合的交叉学科,在新药研发和临床药物治疗中发挥越来越重要的作用.该学科的高校教学及人才培养是国际研讨热点问题,但具体方案报道不多.本文总结了安徽医科大学药学院从2007年开设定量药理学硕士选修课程以来教学方面的一些体会,并对相关教学问题进行了深入探讨.
