中国临床药理学与治疗学杂志
Chinese Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics 중국림상약리학여치료학
- 主管单位: 中国科学技术协会
- 主办单位: 中国药理学会
- 影响因子: 0.97
- 审稿时间: 1-3个月
- 国际刊号: 1009-2501
- 国内刊号: 34-1206/R
- 论文标题 期刊级别 审稿状态
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体外肝细胞三明治培养动态变化及其在药源性肝损伤中的应用
目的:本文采用三明治构型培养原代大鼠肝细胞,综合观测其体外极性的动态形成过程,为体外药物肝毒性研究建立合适的评价模型.方法:三明治构型培养Wistar大鼠肝细胞,选取不同培养时间细胞检测肝细胞分泌功能,同时采用PCR、免疫荧光及跨上皮细胞电阻实验观测肝细胞极性结构基础紧密连接的动态变化过程.结果:肝细胞在“三明治夹层”中培养72 h后具有胆小管分泌功能,同时紧密连接处分子ZO-1与Occludin结构为促使极性形成,其mRNA表达与通透性均产生一个先升高后降低的变化趋势;ZOq免疫荧光定位发现不同培养时间随着极性形成其结构分布也有所不同.结论:肝细胞三维培养极性形成是一个动态变化的过程,了解这一动态变化过程对药物肝毒性检测及其毒性机制探讨具有重要的指导意义.
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背/腹侧海马毁损对神经病理性疼痛大鼠的影响
目的:观察背/腹侧海马毁损对神经病理性疼痛大鼠机械痛阈值(mechanical withdrawal threshold,MWT)的影响.方法:96只SD雄性大鼠220~250 g,行为学测定无异常后随机分成4组,A组:背/腹侧海马毁损+坐骨神经分离;B组:背/腹侧海马毁损+坐骨神经结扎(chronic constriction injury,CCI);C组:背/腹侧海马假手术组+坐骨神经分离;D组:背/腹侧海马假手术组+ CCI.各组根据海马给药时间不同又分为CCI前2天给药和CCI后5天给药.每组先用立体定位手术分别给背/腹海马埋管,毁损组在特定时间给予鹅膏蕈氨酸(ibotenic acid,IBO),假手术组给予磷酸盐缓冲液(phosphate buffer solution,PBS),5天后各组分别行左侧坐骨神经结扎或分离.以各组行左侧坐骨神经结扎或分离前的机械性缩足反射阈值(MWT)为基础值,分别测量2天和7天后各组的机械痛.结果:背/腹侧海马假手术组+坐骨神经分离组,在坐骨神经分离术后第2天和第7天的MWT与基础MWT相比没有统计学差异,而背/腹侧海马假手术组+ CCI组,在CCI后第2天和第7天的MWT与基础MWT相比明显下降(P<0.05).与腹侧海马假手术+CCI组相比,CCI前2天毁损腹侧海马在CCI后2天会引起更严重的痛觉过敏(P<0.05),但在CCI损毁后的7天两者无统计学差异.与腹侧海马假手术+ CCI组相比,在CCI后5天损毁腹侧海马,在CCI后的2天和7天两组的机械痛相近(P>0.05).与背侧海马假手术+CCI组相比,不管是在CCI前2天或后5天毁损背侧海马,两组在CCI后2天和7天的机械痛相近(P>0.05).结论:CCI能引起大鼠机械痛觉过敏,腹侧海马在神经病理性损伤的早期起抑制作用,而背侧海马在神经病理性疼痛的早期和进展中没有抑制作用.
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孟鲁司特对大鼠肠缺血再灌注继发肝损伤的保护作用研究
目的:探讨孟鲁司特对Wistar大鼠肠缺血再灌注(intestinal ischemia-reperfusion,I/R)继发肝损伤的影响及机制.方法:30只大鼠随机分成3组:对照组、模型组和孟鲁司特组,复制大鼠肠缺血再灌注动物模型,孟鲁司特组术前1h经胃灌注孟鲁司特(2 mg/kg体质量),对照组和模型组灌注同等剂量生理盐水.再灌注3h后处死大鼠,测定各组血清丙胺酸氨基转移酶(ALT)和天冬氨酸氨基转移酶(AST)的水平,观察各组肝脏病理改变和评分,检测大鼠肝组织半胱氨酰白三烯受体1(CysLTR1)蛋白和mRNA表达水平,检测肝细胞凋亡水平.结果:与对照组相比,模型组ALT和AST均显著升高(P<0.01),模型组肝组织CysLTR1蛋白和mRNA表达水平升高(P<0.05),肝组织细胞凋亡指数明显升高(P<0.05),肝脏病理损伤明显(P<0.05);与模型组相比,孟鲁司特组ALT和AST均降低(P<0.05);肝组织病理损伤减轻(P<0.05),肝细胞凋亡指数降低(P<0.05),肝组织CysLTR1蛋白和mRNA表达水平均减低(P<0.05);肝组织CysLTR1蛋白的表达水平与肝组织病理损伤和肝细胞凋亡指数呈正相关.结论:孟鲁司特可以明显减轻肠I/R继发肝损伤,其机制可能与抑制CysLTR1介导的炎症反应和肝细胞凋亡有关.
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贞蓉丹合剂对小鼠更年期综合征的影响
目的:采用雌性老龄KM小鼠作为更年期综合征(menopausal syndrome,MP)动物模型,探讨贞蓉丹合剂(ZRD)对更年期综合征的治疗作用.方法:选取经阴道涂片法鉴定为更年期的KM小鼠作为MP小鼠,考察ZRD对MP小鼠自主活动、握力、戊巴比妥钠诱导睡眠及阈下剂量催眠、毛果芸香碱发汗实验、脏器指数的影响.结果:MP小鼠与青年小鼠相比,自主活动次数、握力时间、睡眠时间、胸腺系数与脾系数均显著减少,汗点数与脂肪系数显著升高;ZRD中、高剂量(5.2、15.6 g/kg)能显著减少MP小鼠的自主活动次数以及毛果芸香碱所致的发汗情况;高剂量(15.6 g/kg)能显著延长MP小鼠握力时间以及戊巴比妥钠诱导MP小鼠的睡眠时间,并显著增加阈下剂量戊巴比妥钠催眠MP小鼠入睡数量,降低MP小鼠的脂肪系数并升高MP小鼠的胸腺系数和脾系数.结论:ZRD能显著改善MP小鼠某些症状.
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蝮蛇毒血小板抑制因子对急性心肌梗死大鼠血液流变影响及机制的研究
目的:探讨皖南蝮蛇毒血小板抑制因子(AHV-PI)对急性心肌梗死大鼠血液流变性变化的影响及其可能作用机制.方法:SD大鼠30只,随机分为假手术组、急性心肌梗死模型组和AHV-PI实验组.实验采用左心室注射月桂酸钠方法制备大鼠急性心机梗死(AMI)模型,AHV-PI实验组在造模前经舌下静脉注射AHV-PI(0.1 mg/kg)预处理,RM6240生物信号采集处理系统监测心电变化.造模后3h颈总动脉取血样,用锥板式血流变分析仪测定全血和血浆黏度,血栓弹力仪(TEG(R)5000)描记凝血时间(R)、血凝块形成时间(K)、Alpha角度(A)、凝血大幅度(MA)和凝血指数(CI),比浊法检测血小板聚集率.取血浆以酶联免疫吸附法(ELISA)检测血浆vWF、P-选择素的含量.结果:与急性心肌梗死模型组比较,AHV-PI实验组全血和血浆黏度明显降低(P<0.05),R值和K值明显延长(P<0.05),A、MA和CI减小(P<0.05);血小板聚集时间、聚集幅度和聚集率均明显降低(P<0.05).vWF、P-选择素的表达水平亦明显降低(P<0.05).结论:蛇毒AHV-PI可明显抑制心肌梗死大鼠血液高凝状态,改善血液流变学特性,减轻损伤过程.
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激活中枢5-HT2A受体抑制慢性不可预见性应激模型大鼠中缝背核5-羟色胺的分泌
目的:5-HT2A受体在应激反应中调节5-羟色胺(5-HT)系统的功能.本研究试图揭示大鼠5-HT2A受体在中缝背核到前边缘皮质通路释放5-HT的调节作用.方法:用慢性不可预见性刺激建立抑郁样行为大鼠模型,根据旷场实验评分和糖水偏爱百分比等行为学指标判断大鼠是否造模成功.电刺激麻醉大鼠的中缝背核,用碳纤维电极恒流安培法检测大鼠前边缘皮质部位5-HT的释放.结果:大鼠腹腔注射5-HT2A受体拮抗剂ketanserin(i.p.2 mg/kg)增强前边缘皮质5-HT的释放(P<0.05).另外,脑室注射5-HT2A/2C受体激动剂DOI(i.c.v.20 μg)减少5-HT的释放(P<0.01).结论:电刺激大鼠中缝背核,在前边缘皮质检测到的5-HT的释放受中枢5-HT2A受体的调节,激活5-HT2A受体抑制前边缘皮质部位5-HT的释放.
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西红花素对大鼠脑缺血再灌注损伤的神经保护作用及神经行为学影响
目的:研究西红花素对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用.方法:采用大鼠脑缺血再灌注模型,隔日西红花素腹腔注射,术后每周进行神经症状评分和行为学实验.28 d后取脑检测缺血侧海马和皮层脑源性神经营养因子(BDNF)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、丙二醛(MDA)含量和超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化酶(GSH-Px)活性.结果:西红花素给药显著降低脑缺血再灌注大鼠的神经症状评分,增加十字高架迷宫试验的开臂停留时间,减少旷场试验中央区活动时间.同时,西红花素腹腔注射明显上调缺血侧海马和皮层GDNF、皮层BDNF的表达,降低MDA的产生,提高SOD、GSH-Px活性(P<0.05),差异具有统计学意义.结论:西红花素可缓解脑缺血再灌注大鼠的焦虑情绪,提高空间辨识和学习记忆能力,其机制可能与西红花素促进神经营养因子的分泌和抗氧化活性物质的产生有关.
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黄药子醇提物对人胃癌细胞凋亡及FABP-5表达的影响
目的:探讨黄药子醇提物对人胃癌MGC-803细胞的侵袭、凋亡及FABP-5表达的影响.方法:制备黄药子醇提物,以人胃癌细胞MGC-803细胞为研究对象,根据细胞培养液所含黄药子醇提物的不同浓度,将实验分为空白对照组(等量无菌水)、黄药子醇提物低浓度组(60 mg/L)和高浓度组(120 mg/L).分别以CCK-8法检测体外细胞增殖能力;流式细胞技术观测细胞周期及凋亡的情况变化;TUNEL染色观察各组细胞的凋亡情况;细胞侵袭小室法观测体外细胞的侵袭力变化,以RT-PCR法和Western blot法从mRNA水平和蛋白水平对FABP-5基因的表达进行检测,每组实验重复3次.结果:黄药子醇提物高浓度组和低浓度组MGC-803细胞的生长速度明显减缓,G1期细胞比例降低,S期和G2/M期比例增高;与空白对照组相比,高浓度组和低浓度组细胞的凋亡率明显升高(P<0.01),增殖、侵袭能力显著下降(P<0.05),高浓度组和低浓度组细胞相比促进凋亡和抑制FABP-5表达的作用更明显(P<0.05).RT-PCR和Western blot显示,黄药子醇提物高浓度组和低浓度组较空白对照组的FABP-5 mRNA和蛋白表达都明显下降.结论:黄药子醇提物可加快人胃癌MGC-803细胞的凋亡,抑制其增殖力和侵袭能力,并对FABP-5 mRNA和蛋白的表达起到抑制作用,提示此机制可能使其参与了抗肿瘤的作用.
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黄连干预糖尿病并发抑郁症的有效部位筛选
目的:筛选黄连干预糖尿病并发抑郁症的有效部位.方法:将黄连水煎剂依次用不同溶剂萃取,采用四氧嘧啶联合慢性应激法制备糖尿病并发抑郁症小鼠模型,小鼠随机分为7组,分别为空白对照组,模型组,阳性对照组(二甲双胍+氟西汀),Ⅰ组(黄连水煎剂),Ⅱ组(石油醚萃取物),Ⅲ组(乙酸乙酯萃取物),Ⅳ组(正丁醇萃取物),Ⅴ组(残留水层),连续灌胃28 d后,测定体质量、血糖和血脂,并通过强迫游泳、悬尾和开野实验进行行为学评价.应用HPLC测定各部位中指标性成分小檗碱、巴马汀和药根碱的含量.结果:Ⅳ组和Ⅴ组的体质量、血糖以及三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)均较模型组有显著性改善(P <0.001或P<0.01).Ⅳ组和Ⅴ组的强迫游泳和悬尾不动时间较模型组有明显缩短(P<0.001或P<0.05),而开野实验的活动次数较模型组显著增加(P <0.001).小檗碱、巴马汀和药根碱在正丁醇萃取部位和残留水层中的含量明显高于石油醚或乙酸乙酯提取部位.结论:黄连正丁醇萃取部位和残留水层对糖尿病并发抑郁症小鼠有明显疗效,是黄连干预糖尿病并发抑郁症的有效部位.
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地氯雷他定的抗炎机制研究进展
过敏性鼻炎是IgE介导的鼻黏膜组织的一种非感染性炎症,炎症细胞的浸润和炎症介质的释放,加剧了过敏性鼻炎患者的临床症状.本文综述了参与过敏反应的关键介质和地氯雷他定抗炎特性的新研究进展,为抗组胺药物的临床治疗提供一定的指导意义.
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适配体修饰的纳米粒在肿瘤诊断与治疗中的应用
适配体是一类能够与靶标特异性结合的DNA、RNA或多肽片段.具有相对分子质量小、生物相容性好、可化学合成等优点,目前适配体修饰技术逐步在基础医学研究、药物研发及临床肿瘤诊断与治疗领域得到应用.不少抗肿瘤药物水溶性差、生物利用度低以及非特异性的细胞毒性所产生的副作用严重阻碍癌症化疗.适配体具有高特异性、高亲和力的固有性质,纳米载体可增强药物的水溶性,提高生物利用度,大量适配体介导的纳米载体被开发用于肿瘤靶向治疗.本文主要介绍了适配体的起源、发展及其在肿瘤靶向中对纳米粒子的修饰.
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药物临床试验机构的管理原则与要素
药物临床试验机构的管理体系涉及医疗机构、药物临床试验机构办公室、临床专业科室和研究人员.医疗机构需建立药物临床试验的组织管理体系,相关职能部门依规对研究利益冲突、合同、财务、试验用药品、实验室、源文件、质量与培训等进行管理.药物临床试验机构办公室负责对临床试验项目的行政管理、质量管理、以及文件与信息管理.临床专业科室和研究人员应将受试者的权益、健康和安全作为临床试验的首要关注问题,遵循伦理委员会批准的方案开展研究.
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非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展
目前非小细胞肺癌(NSCLC)是造成死亡多的恶性肿瘤之一,大部分患者一经发现已是晚期且预后很差,但近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展.因此非小细胞肺癌分子靶向治疗成为研究的热点,分子靶向治疗药物包括:EGFR抑制剂、间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、抗血管生成药物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂等,为非小细胞肺癌患者临床用药和非小细胞肺癌靶向治疗药物开发提供参考.本文将从这几类药物的作用机制、适用范围、药物疗效等作一综述.
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eIF3a的生物学功能及其对肿瘤化疗的影响
真核生物翻译起始因子3a(eukaryotic initiation factor 3a,eIF3a)不仅在翻译起始阶段起着重要的调控作用,还影响着细胞周期以及细胞的分化.研究发现eIF3a在多种肿瘤组织中高表达,它不仅对肿瘤的发生发展起着重要的调控作用,还可以影响化疗的疗效以及在化疗过程中产生的副反应.本文对eIF3a的结构,功能以及它对肿瘤化疗的影响进行综述.为研究eIF3a作为一种新型的生物标记物奠定基础.
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来曲唑联合激素替代方案在月经不规律患者冻融胚胎移植中的临床应用
目的:研究对于月经不规律患者行冻融胚胎移植(FET)时,比较使用来曲唑联合激素替代方案与其他内膜准备方案的结局.方法:回顾性分析2013年6月至2014年12月在本院生殖医学中心月经不规律的患者行FET治疗的361个周期,依据内膜准备方案不同分为三组,其中使用激素替代方案者为A组,共229个周期,来曲唑联合尿促性腺激素(HMG)促排卵方案者为B组,共84个周期,使用来曲唑联合激素替代方案为C组,共48个周期.比较三种不同内膜准备方案对月经不规律患者行FET的临床结局.结果:三组间年龄、不孕年限及基础内分泌比较差异均无统计学意义(P>0.05).三组间的转化日内膜、激素水平、胚胎复苏率以及优胚率的差异均无统计学意义(P>0.05).来曲唑促排卵联合激素替代周期组(C组)在临床妊娠率及种植率(66.67%、51.85%)均高于其他两组(56.89%及42.10%,56.79%及44.59%),但差异无统计学意义(P>0.05).三组的移植胚胎个数、多胎妊娠率、异位妊娠率差异均无统计学意义(P>0.05).结论:对于月经不规律患者行冻融胚胎移植时,来曲唑促排卵联合激素替代内膜准备方案与常规激素替代方案及促排卵方案一样获得良好的临床妊娠率,可作为促排卵准备内膜时的一种补充方案,为临床上的用药提供更多更灵活的选择.
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替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期结肠癌前后血浆miR-21表达水平变化及其临床意义
目的:探讨替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期结肠癌患者前后血浆miR-21表达水平变化及其临床意义.方法:使用RT-PCR方法检测50例晚期结肠癌患者治疗前后血浆miR-21表达水平变化与替吉奥联合奥沙利铂治疗效果的关系.结果:晚期结肠癌患者治疗前血浆中miR-21表达水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.01);与治疗前1周相比较,治疗后2周和6周,晚期结肠癌患者血浆中miR-21表达水平明显下降,差异均有统计学意义(P<0.05);(CR+ PR)组患者miR-21表达水平明显低于(SD+ PD)组患者,差异有统计学意义(P<0.01).结论:晚期结肠癌患者血浆miR-21表达水平可能成为预测替吉奥联合奥沙利铂治疗效果的敏感性指标,同时也能指导晚期结肠癌临床治疗用药.
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氯吡格雷药物基因检测在支架辅助治疗颅内动脉瘤中的初步应用
目的:探讨氯吡格雷药物基因检测在支架辅助弹簧圈栓塞治疗颅内动脉瘤中应用的意义及前景.方法:选取我院行支架辅助弹簧圈栓塞术治疗颅内动脉瘤病人64例,行氯吡格雷药物基因检测,通过对CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19* 17和ABCB1-3435C四个基因位点的检测,分析其CYP2C19酶的代谢类型和ABCB1基因的表达类型.其中45例病人于住院期间行颅内动脉瘤支架辅助弹簧圈栓塞术,并行氯吡格雷药物基因检测,根据检测结果制定双抗用药方案;19例随访病人系颅内动脉瘤支架辅助治疗术后来院复查脑血管造影期间予行氯吡格雷药物基因检测,采用常规剂量双抗用药.结果:45例住院患者中20例患者基因型异常,常规剂量双抗用药血栓形成风险增加,均根据检测结果更改用药方案,4例患者出现有血栓类并发症表现;19例随访患者中共检测出3例基因型异常患者,其中2例患者曾出现有血栓栓塞并发症表现,通过积极溶栓治疗后症状消失,余患者在住院期间及随访中均未出现任何疑似血栓类并发症表现.结论:CYP2C19基因和ABCB1基因均有较高的人群变异率,基因变异发生氯吡格雷低反应性,影响支架术后双抗效果;氯吡格雷药物基因检测可作为支架辅助弹簧圈栓塞治疗颅内动脉瘤的一项常规检查,提供个体化的用药建议,对支架术后的双抗治疗具有指导意义.基因检测为导向的个体化治疗是今后发展的方向.
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LC-MS/MS法同时测定比格犬血浆中氯维地平及其主要代谢物的浓度
目的:建立液相色谱-串联质谱法(LC-MS/MS)同时测定比格犬血浆中的氯维地平及其主要代谢产物去乙基非洛地平(H152/81)的方法,并将其应用于氯维地平脂肪乳注射液在比格犬的生物等效性研究中.方法:本实验采用尼莫地平作为内标,血浆样品采用蛋白沉淀处理,分析柱为Synergi Polar-RP C18色谱柱(80(A),4μm,50 mm×2.0 mm),流动相为0.1%甲酸乙腈和10 mmoL/L醋酸铵水溶液,采用梯度洗脱,使用电喷雾电离源(ESI),采用MRM扫描方式进行分析.结果:氯维地平在1~ 200 ng/mL、去乙基非洛地平在5 ~1 000 ng/mL范围内线性良好(r>0.995).待测物的日内、日间精密度和准确度均符合生物样品分析的相关要求.血浆样品经历3次冷冻-解冻循环和-80℃放置27d都是稳定的.结论:本方法适合用于氯维地平脂肪乳注射液的生物等效性研究.
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氯吡格雷对基于CYP2C19分型的健康人血浆eNOS和NO水平影响的研究
目的:临床研究显示氯吡格雷可以改善不同CYP2C19基因型健康受试者以及冠心病患者的血管内皮功能,故本研究探讨氯吡格雷的内皮功能保护机制.方法:6名基因型为CYP2C19*1/*1和6名基因型为CYP2 C19 * 2/*2 or*2/*3的健康受试者纳入本实验.所有健康受试者均于空腹12 h后单次服用负荷剂量氯吡格雷300 mg.服药前(0 h)及服药后4h、24 h静脉采血,检测受试者血浆eNOS、NO、ADMA浓度和血清hsCRP浓度.结果:口服负荷剂量氯吡格雷300 mg 4 h及24 h后,CYP2C19* 1/*1组及CYP2C19*2/*2 or*2/*3组血浆eNOS浓度均显著上升,且两组间eNOS浓度差异无统计学意义.同时,CYP2C19*1/*1和CYP2C19*2/*2 or* 2/*3组血浆NO水平在口服氯吡格雷4h、24h后均显著降低,且两组间NO水平差异无统计学意义.氯吡格雷对两组CYP2 C19基因健康受试者血浆(清)ADMA、hsCRP浓度无显著影响.结论:本研究首次证实单负荷剂量氯吡格雷(300 mg)提高中国健康受试者血浆eNOS浓度并伴随血浆NO水平降低,包括基因型是CYP2C19* 1/*1和CYP2C19*2/*2 or*2/*3.
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基于改进相对距离评价生物相似性
目的:探讨基于改进相对距离的生物相似性评价方法.方法:在仅考虑均数差异的传统相对距离基础上加入变异指标构造改进相对距离,通过模拟试验验证利用Bootstrap方法统计分析的一类错误和检验效能.结果:基于传统相对距离利用Bootstrap方法与常规方法表现相当,基于改进相对距离利用Bootstrap方法能有效控制一类错误,并保证较高的检验效能.结论:基于改进相对距离利用Bootstrap万法统计分析可更全面准确地评价生物相似性.
年 | 期数 |
2019 | 01 |
2018 | 01 02 03 04 05 06 08 09 10 11 12 |
2017 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2016 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2015 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2014 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2013 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2012 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2011 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2010 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2009 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2008 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2007 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2006 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2005 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2004 | 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12 |
2003 | 01 02 03 04 05 06 |
2002 | 01 02 03 04 05 06 |
2001 | 01 02 03 04 |
2000 | 01 02 03 04 |
1999 | 04 |