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EGFR抑制剂细胞磷酸化筛选模型的建立与应用
表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激酶(PTK)活性的跨膜糖蛋白受体,由 N 端胞外区、跨膜区、胞内区 3 部分组成,胞内区共 542 个氨基酸残基,由近膜区、酪氨酸激酶区、C 末端等 3 个亚区构成,近膜区的前13 个氨基酸(645 ～ 657)介导胞内二聚化[1].自身磷酸化位点位于 C 末端,其中 Tyr1068 为主要的 3 个磷酸化位点(Tyr1068、Tyr1148 和 Tyr1173)之一,与细胞信号传递密切相关[2].表皮生长因子(EGF)与 EGFR 胞外区 N 端结合,受体之间二聚化形成同源或异源二聚体,二聚体促使EGFR 胞内区氨基酸残基自磷酸化,进而启动胞内信号通路,调控癌细胞的增殖、存活及凋亡[3].
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表皮生长因子受体与肿瘤治疗
表皮生长因子受体(EGFR)是一个家族,在不同肿瘤中均有高表达.EGFR活化会增加肿瘤细胞的增殖、侵袭、转移,因此EGFR的抑制剂成为重要的治疗肿瘤新药,EGFR成为治疗肿瘤的分子靶区.EGFR抑制剂包括小分子化合物和单克隆抗休两大类,临床试验表明在肿瘤治疗上两者都有很大价值.
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三阴性乳腺癌抗EGFR靶向治疗研究进展
目的 三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是具侵袭性的乳腺癌亚型,在乳腺癌中占15％～20％.目前尚无批准的靶向治疗可用于TNBC.与其他乳腺癌亚型相比,TNBC表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)通常过表达,这对该疾病来说是一个潜在治疗靶点.本研究总结TNBC治疗现状、研究方向及进展,靶向治疗在TNBC中应用的可能性,探讨其产生及获得耐药性的潜在因素.方法 应用PubMed数据库检索系统,以“TNBC、靶向治疗、EGFR抑制剂和耐药性”等为关键词,检索2005-01-2017-03的相关文献.纳入标准:(1) TNBC治疗现状;(2)TNBC的靶向治疗;(3)靶向治疗耐药的机制.排除标准:(1)非TNBC的治疗现状;(2)非TNBC的治疗策略;(3)非TNBC治疗的耐药机制.根据纳入和排除标准,选择符合分析的文献34篇.结果 目前TNBC靶向治疗缺乏响应,有必要对TNBC病患进行分层,开发有效的联合疗法来提高靶向治疗效用.蛋白质精氨酸甲基转移酶1(recombinant human protein arginine methyltransferase 1,PRMT1)抑制剂与EGFR单抗(monoclonal antibody,mAb),及小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)与抗多聚(ADP-核糖)聚合酶(poly ADP-ribose polymerase,PARP)抑制剂的联合用药或许会成为TNBC的有效治疗策略.EGFR单抗和免疫检查点抑制剂的联合用药或许会成为一种有前景的治疗方法.结论 TNBC的抗EGFR靶向治疗或许是一种可行的治疗方式,尽管目前没有专门批准用于TNBC治疗的药物,但相关临床试验正在进行中,将为以后的治疗带来启示.
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B细胞淋巴瘤/白血病-2在非小细胞肺癌中的表达与表皮生长因子受体抑制剂获得性耐药的关系
目的 探讨非小细胞肺癌( NSCLC)患者在表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂治疗发生耐药前后肺癌组织标本中B细胞淋巴瘤/白血病(bc1-2)表达的变化,明确bc1-2表达与EGFR抑制剂获得性耐药的关系.方法 收集北京大学深圳医院2004年至2011年经吉非替尼片或盐酸厄洛替尼片治疗的23例NSCIC患者的系列肺癌组织标本.建立组织芯片,以免疫组化的方法检测bc1-2的表达情况,同时比较产生耐药前后bc1-2表达的变化.结果 23例标本耐药前bc1-2表达阳性例数为5例,阳性率为21.7％.耐药后bc1-2表达阳性例数为12例,阳性率为52.2％.两者比较,差异有统计学意义(X2=4.57,P=0.032).表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗后出现获得性耐药的患者,bc1-2较耐药前出现明显上调.结论 bc1 -2介导的抗凋亡功能增强在EGFR -TKI获得性耐药的发生中可能起到了雷要作用.
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靶向作用于表皮生长因子受体及其介导信号通路的放射增敏剂
据统计,随着人口的不断老龄化,肿瘤发病率将呈不断上升的趋势,成为威胁人类健康的第一大杀手.到2020年全球肿瘤发病率将上升50％,达到每年1500万.在大多数实体瘤的治疗中,放射疗法起着十分重要的作用,但是癌细胞本身所固有的或是在放疗过程中产生的放射抗性,以及放疗对正常细胞产生的细胞毒作用使放射疗法的应用在很大程度上受到了限制.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)及其抑制剂的研究在肿瘤的治疗中显示了巨大的临床潜力.经研究表明,激活EGFR,启动其介导的细胞内信号通路,可以调节转录因子,激活基因的转录,指导细胞迁移、黏附、增殖、分化、凋亡.射线能够增加EGFR在肿瘤细胞中的表达,而EGFR抑制剂能够提高放射敏感性亦在临床前期研究及临床应用中得以证实[1].因此,通过调节EGFR及其介导的信号通路中的关键靶点,可以增加肿瘤细胞对电离辐射的敏感性,提高放射治疗的效果,为肿瘤的综合治疗提供了一条途径.
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6,7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物的合成与活性筛选
目的 合成6,7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物及其抗肿瘤活性筛选.方法 以2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸和醋酸甲脒为原料,合成了10个4位芳胺取代的6,7-二甲氧基喹唑啉衍生物,利用酶联免疫吸附分析法(ELISA)PTK-101试剂盒并对化合物进行活性筛选.结果 合成的化合物经IR,1H-NMR,MS结构表征.初步的生物活性测试表明,这类化合物对表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶有明显的抑制活性.其苯环4'位的取代基变化对活性具有显著影响.结论 6,7-二甲氧基-4-芳胺基喹唑啉衍生物可能会在治疗肿瘤特别是非小细胞肺癌方面发挥更大.
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EGFR抑制剂耐药机制的研究进展及治疗策略
EGFR 是调节细胞内环境稳态的一种酪氨酸激酶,其与配体结合后可影响细胞增殖、凋亡、迁移、存活、血管生成和肿瘤发生等一系列复杂过程,EGFR 抑制剂已逐渐应用于临床肿瘤治疗.但随着时间的推移,EGFR 抑制剂靶向治疗出现了耐药现象.本文将对EGFR 抑制剂的研究现状及耐药机制做一简短的概述,冀希为优化、整合EGFR靶向治疗提供参考.
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三阴乳腺癌的新治疗进展
近年在发达国家,乳腺癌的死亡率显著降低,但几乎所有的生存受益均来自于激素受体或HER-2受体阳性的乳腺癌患者.三阴乳腺癌是指雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR)、表皮生长因子受体2 (HER 2) 均为阴性的乳腺癌,约占所有乳腺癌的15%,虽对化疗敏感但较激素受体阳性及HER-2受体阴性的乳腺癌预后差.它是一种高度异质性的肿瘤且不能从内分泌或曲妥珠单抗治疗中获益,故化疗为其唯一的全身治疗手段.新的临床研究结果显示,在紫杉类/蒽环类为基础的传统化疗方案的基础上加用希罗达能显著改善三阴乳腺癌患者的无复发生存期 (RFS) 和总生存期 (OS).三阴乳腺癌与BRCA1突变之间有着一定的联系,尽管其机制未明但可以此为突破点作为治疗选择.多聚ADP核糖聚合酶抑制剂BSI-201和olaparib、抗血管生成因子及表皮生长因子抑制剂在三阴乳腺癌的治疗中均显示了较高的有效率.关注这些新的治疗进展将有助于发现新的治疗途径及寻找出标准的治疗三阴乳腺癌的化疗方案.
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EGFR抑制剂对肿瘤的抑制和放疗增敏作用研究进展
放射治疗是治疗肿瘤的重要手段,提高放疗疗效仍是目前肿瘤放射治疗学领域亟待解决的难题.表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)是ErbB家族成员之一,具有酪氨酸激酶活性,是一种重要的跨膜受体.EGFR可介导细胞迁移、黏附、增殖、分化、凋亡,且与肿瘤的形成和恶化密切相关.EGFR抑制剂具有放射增敏性,EGFR抑制剂可通过影响细胞周期进展、DNA损伤修复及抗血管形成等多种途径发挥放疗增敏作用.合理应用EGFR抑制剂,将有效地提高恶性肿瘤放射敏感性,从而改善患者生活质量,减少肿瘤局部复发,延长患者的生存时间.
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TIP30基因表达对吉非替尼体外抑瘤作用的影响研究
目的：探讨TIP30基因的表达对吉非替尼体外抑瘤的作用效果。方法：构建TIP30基因抑制的A549细胞，并采用靶向EGFR药物吉非替尼对TIP30基因有抑制和无抑制两组的细胞株进行处理。采用MTT法检测各组细胞生长抑制率和细胞生长情况。结果：成功构建TIP30基因抑制细胞，并在TIP30基因抑制的肺癌细胞（ TIP30＿Down ）和正常 TIP30细胞（ TIP30＿Normal ）两组均给予1μmoL/L的EGFR抑制剂吉非替尼后，TIP30＿Down细胞的生长速度明显慢于TIP30＿Normal细胞（ t＝7．21，P＜0．01）。观察5d后，TIP30＿Down组与TIP30＿Normal组肿瘤细胞抑制率分别为83．15％±3．28％和49．8％±4．63％，两组比较有统计学差异（t＝10．18，P＜0．01）。结论：TIP30基因上调可增加吉非替尼的体外抑瘤的敏感性，有望作为吉非替尼靶向治疗的预后指标。
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以中医透邪思想分析EGFR抑制剂疗效与其所致皮疹的相关性
中医药治疗恶性肿瘤在祛邪法的应用上,以解毒化瘀、消痰软坚为多见,透邪法应用于肿瘤的中医研究仅见于白血病的治疗.EGFR抑制剂虽为西药,以中医学理论分析,具有某些中药透邪的功效,药理不同,殊途同归.将透邪法合理地应用于正不甚虚,邪有外达可能的恶性肿瘤患者,可取得更佳的疗效,提高其生活质量,延长其寿命.
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表皮生长因子受体抑制剂在胰腺癌治疗中的作用
胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤,传统的化疗和放疗效果均不甚理想.表皮生长因子受体(EGFR)信号转导通路在胰腺癌细胞的增殖、转移、血管形成等方面有重要作用,因此,针对 EGFR信号通路的新型药物已陆续开发和应用.此文综述了EGFR的结构、功能以及EGFR抑制剂在胰腺癌治疗中的作用.
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胃癌的分子靶向治疗
胃癌是消化系统常见的恶性肿瘤之一,大多数患者在诊断时已经处于疾病晚期.化疗仍是晚期胃癌的主要治疗方法,但是化疗的疗效难尽如人意.分子靶向治疗是近年来在治疗血液和实体肿瘤中涌现出的新治疗手段.随着对存在于胃癌发生、发展和转移过程中分子生物学机制的研究,也逐步将这种治疗手段应用于胃癌治疗的临床实践.目前这种治疗策略主要包括靶向于EGFR通路、抗血管生成、靶向于NF-κB信号传导通路以及细胞周期素激酶抑制剂等.本文就此作简要介绍,如抗血管生成有抗VEGF单抗贝伐单抗已经得到FDA批准临床应用,并有联合化疗药物治疗转移性胃癌的报道;抑制NF-κB信号传导通路的现有PS-341(蛋白酶体抑制剂,bortezomib),FDA已经批准该药用于难治性或复发性多发性骨髓瘤的治疗,PS-341联合化疗药治疗胃癌已有报道;靶向EGFR、HER2信号通路的药物有西妥昔单抗(cetuximab)、EMD72000(matuzumab)、吉非替尼(gefitinib)、埃罗替尼(erlotinib)、曲妥珠单抗(trastuzumab)等,也有联合化疗的报道,且令人鼓舞,针对细胞周期调节的治疗有flavopiridol,为小分子周期素依赖激酶抑制蛋白(CDKI),仍需进一步进行临床试验.
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胸腺瘤的分子特征和靶向治疗
胸腺瘤是来源于胸腺上皮组织的肿瘤,长期以来主要治愈手段为手术治疗,放化疗多用于无法手术切除的患者.随着近年来肿瘤分子生物学研究的深入,肿瘤靶向治疗日益深人人心.近年来多家研究机构对胸腺肿瘤的分子靶点如EGFR、KIT和IGF2IR等进行了基因表达和突变等方面的研究,临床研究结果显示EGFR抑制剂和KIT抑制剂等对胸腺瘤有一定的抑制活性.但总的来说,由于该病发病率相对较低,胸腺瘤的分子靶向治疗还处于起步阶段.然而,肿瘤治疗已经进入分子靶向治疗的新时代,胸腺瘤的个体化靶向治疗也必将发挥越来越重要的作用.
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来那替尼的合成
对羟基苯甲酸甲酯经硝化、还原、乙酰化及醚化制得3-乙酰胺基-4-乙氧基苯甲酸甲酯(7),7再经硝化、还原、缩合、环合、氯代等反应制得关键中间体3-氰基-4-氯-6-乙酰胺基-7-乙氧基喹啉(12),12与3-氯-4-(吡啶-2-甲氧基)苯胺缩合并脱去乙酰基后再和4-二甲胺基巴豆酰氯反应制得来那替尼,总收率约29％.
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CO-1686的合成
5-氟-2-硝基苯甲醚经与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙酰基哌嗪(4);另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经与3-硝基苯胺缩合、还原、酰胺化制得N-[3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基)苯基]丙烯酰胺(7).4和7经缩合制得EGFR抑制剂类抗肿瘤药CO-1686,总收率约71％(以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶计).
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靶向HER3逆转EGFR抑制剂耐药机制的研究进展
表皮生长因子受体家族,又称HER/ERBB家族,由四个成员组成:HER1/EGFR/ERBB1、HER2/NEU/ERBB2、HER3/ERBB3和HER4/ERBB4,在肿瘤的发生发展中具有重要作用.以EGFR家族为靶点的治疗已经成为当前的研究热点,尤以HER1、HER2的研究为深入,相应的靶向治疗药物已应用于临床.但随着时间的推移,EGFR抑制剂耐药现象逐渐出现.目前研究发现,针对HER3的靶向治疗策略可能逆转这种耐药现象.全文综述HER3在肿瘤发生发展中的角色,EGFR抑制剂耐药机制以及HER3抗体逆转EGFR抑制剂耐药的研究进展,以期为优化EGFR家族靶向治疗提供新的思路.
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表皮生长因子抑制剂在进展期及转移性膀胱癌靶向治疗中的研究进展
现在传统的组织病理学评价如分级和分期在预测膀胱癌的生物学行为方面受到限制.很多肌肉浸润的膀胱癌患者行根治性的膀胱切除术后,却因远处的转移而死亡,因此现在很多研究已证明膀胱癌的分子水平的改变及生物学特点,并以此分类膀胱肿瘤.近研究发现表皮生长因子受体(ECFR)信号转导通路在膀胱癌细胞的增殖、转移和血管形成等方面有重要作用,因此,针对EGFR信号转导通路的新型药物已陆续开发和应用.文章综述了EGFR的结构、功能及EGFR抑制剂在膀胱癌治疗中的临床前期应用价值.
关键词： 表皮生长因子受体(FGFR) 膀胱癌 EGFR抑制剂 -
非小细胞肺癌靶向治疗药物的研究进展
目前非小细胞肺癌(NSCLC)是造成死亡多的恶性肿瘤之一,大部分患者一经发现已是晚期且预后很差,但近十年来以化疗为主的治疗手段并未使非小细胞肺癌的疗效获得突破性进展.因此非小细胞肺癌分子靶向治疗成为研究的热点,分子靶向治疗药物包括:EGFR抑制剂、间变淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂、抗血管生成药物、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂等,为非小细胞肺癌患者临床用药和非小细胞肺癌靶向治疗药物开发提供参考.本文将从这几类药物的作用机制、适用范围、药物疗效等作一综述.
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靶向于受体酪氨酸激酶的胃癌分子靶向治疗
胃癌是一种常见的高死亡率的疾病,相当一部分患者确诊时已经处于晚期,失去手术时机,而胃癌对于细胞毒类抗肿瘤药物、放疗又不甚敏感.研究发现酪氨酸激酶的突变激活和/或过度表达可使细胞发生转变,在肿瘤形成中起重要的作用.本文主要对以酪氨酸激酶为靶点的生物靶向药物在胃癌治疗中的研究进展进行概述,主要可以归纳为三个方面:①以ErbB通道为靶点的靶向治疗;②以血管内皮生长因子(VEGF)及其受体通道为靶点的靶向治疗;③以其他受体如胰岛素样生长因子-1受体(IGF1R)为靶点的靶向治疗.
