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  • 第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂对非小细胞肺癌的作用机制和临床疗效

    作者:陈晓霞;周彩存

    表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是非小细胞肺癌(NSCLC)EGFR突变患者的标准治疗.但使用TKIs后会产生耐药,其中主要的原因是发生了T790M突变.第三代EGFR-TKIs对激活突变型(EGFR敏感性突变)和耐药突变型(T790M突变)具有高效选择性.文章就第三代EGFR-TKIs药物对NSCLC患者的作用机制和临床疗效进行了总结和展望.

  • 作者:

    关键词:
  • 晚期非小细胞肺癌T790M突变的检测方法及临床意义

    作者:张秋怡;吴一龙;周清

    表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs)是EGFR活化突变阳性晚期非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者的有效治疗药物,然而,几乎所有服药患者终将出现耐药,第20号外显子的T790M点突变可能是导致耐药的机制之一,如何敏感、准确地检测T790M基因突变是技术关键,外周血检测因创伤小、操作简便而成为近几年研究热点,实时定量检测血浆T790M突变有望成为监测EGFR-TKI疗效的有效途径。目前,T790M突变的临床意义尚存争议,近年来出现的第三代EGFR-TKI对T790M突变阳性患者的有效率较高,使得克服T790M突变导致的耐药成为可能。本文就T790M检测方法及其临床意义进行综述。

  • 非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的机制及逆转

    作者:王笑影;张新

    表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂在非小细胞肺癌的治疗中发挥了重要作用,但开始对此药敏感的患者经过6~12个月的治疗后多数会出现获得性耐药,成为其持续用药难以回避的治疗瓶颈.本文主要阐述T790M突变和MET扩增等非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的机制及逆转耐药的新一代酪氨酸激酶抑制剂和其他靶向治疗药物的研究进展.

  • 利用数字PCR法检测肺癌患者血浆游离DNA中T790M突变

    作者:王俊;李玮;胡颖熹;石立彦;谢宇锋;喻正源

    目的:探讨数字PCR方法检测肺癌患者中血浆游离DNA中T790M突变的效果.方法:收集40例经穿刺活检证实存在T790M突变的晚期肺腺癌耐药患者和20例正常人的外周血标本并提取血浆游离DNA,分别采用ARMS法和数字PCR法检测血浆游离DNA中的T790M突变情况.结果:40例患者标本中数字PCR法检测到32例T790M突变阳性,ARMS发检测到27例T790M突变阳性.20例正常人标本中数字PCR和ARMS法均未检测到T790M突变.结论:数字PCR法可以作为一种新的检测血浆游离DNA中T790M突变的方法.

  • T790 M突变所致吉非替尼耐药肺腺癌细胞放射敏感性变化及耐药性逆转的研究

    作者:张星南;邹文;马进安;李学真

    目的:探讨T790M突变所致吉非替尼耐药肺腺癌细胞株PC-9/GR放射敏感性的变化情况及经射线照射后PC-9/GR吉非替尼耐药的逆转情况。方法选取吉非替尼敏感肺腺癌细胞株PC-9及T790M突变所致吉非替尼继发性耐药肺腺癌细胞株PC-9/GR。应用液相芯片法检测这两种细胞中人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因( PTEN ) mRNA 表达水平;应用免疫印迹法检测这两种细胞中磷酸化哺乳动物雷帕霉素靶蛋白( p-mTOR)、磷酸化蛋白激酶B( p-Akt)、PTEN蛋白表达水平;采用集落形成实验观察射线照射细胞的存活情况;应用四甲基偶氮唑盐( MTT)比色法检测细胞的生长抑制情况。结果(1) PC-9/GR的PTEN mRNA及其蛋白表达水平均高于PC-9(P<0.05),而p-mTOR、p-Akt蛋白表达水平则低于PC-9(P<0.05)。(2)在不同剂量6 MV X线作用下,PC-9/GR的细胞存活分数(SF)均低于PC-9(P<0.05)。(3)在不同浓度吉非替尼作用下,射线照射的PC-9/GR的生长抑制率均高于未照射的 PC -9/GR ( P <0.05),半数抑制浓度( IC50)则低于未照射的PC-9/GR(P<0.05)。射线照射的PC-9/GR每一吉非替尼浓度的生长抑制率均高于未经照射的 PC-9/GR(P<0.05)。结论在体外实验条件下,肺腺癌细胞株 PC -9/GR 的放射敏感性较其亲代 PC -9升高,射线照射后的PC-9/GR在一定程度上能逆转吉非替尼的耐药。

  • 非小细胞肺癌T790M基因突变的研究进展

    作者:顾建玲;张翠英

    第三代EGFR-TKI奥西替尼可以显著延长第一代或第二代EGFR-TKI治疗失败后发生EGFR-T790M突变的晚期非小细胞肺癌患者的无进展生存期.因此,T790M的检测在后续的个体化治疗中就显得至关重要.而无论是组织活检还是液体活检,总有一部分病人无法进行再次检测,或者在再次检测中结果为阴性,那么该部分患者中是否仍有患者存在T790M突变,也可以从奥西替尼的治疗中获益呢?现已有一些研究对T790M突变的临床病理特征进行了探讨,有望为该类患者的治疗选择提供参考.而现有研究表明,T790M突变不仅为第三代EGFR-TKI的用药指征,还与EGFR-TKI的疗效及患者的生存期相关.本文将着重对T790M基因的临床病理特征及其与EGFR-TKI疗效及患者生存期的相关性的研究进展进行综述.

  • EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展

    作者:邹佳运;赵明芳

    非小细胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)是现阶段临床发现的肺癌患者中发病率高的一种类型,治疗手段匮乏,效果不甚理想,目前临床中研究热点是EGFR基因在NSCLC靶向治疗中的作用.表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是基于EGFR基因作用而开发出来,用于治疗EGFR基因突变阳性的NSCLC患者.本文综述了EGFR基因靶向治疗非小细胞肺癌的研究进展.

  • CO-1686的合成

    作者:张姗;王佩倍;陈峰;李月珍;赖宜生

    5-氟-2-硝基苯甲醚经与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙酰基哌嗪(4);另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经与3-硝基苯胺缩合、还原、酰胺化制得N-[3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基)苯基]丙烯酰胺(7).4和7经缩合制得EGFR抑制剂类抗肿瘤药CO-1686,总收率约71%(以2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶计).

  • 晚期非小细胞肺癌一代EGFR-TKIs耐药后基因突变分析

    作者:王之霞;王红梅;赵阳;韩正祥;杜秀平

    目的 分析一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)治疗后耐药晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的基因突变情况,探讨其可能的耐药机制及与预后的关系及其后续治疗方案选择.方法 收集31例对一代EGFR-TKIs获得性耐药的患者,做了肺癌123个肿瘤相关基因全外显子基因的二代测序;统计EGFR基因及其他肿瘤相关基因突变情况,并分析基因突变状态与临床特征的相关性.结果 31例患者共发现121个基因突变,每例患者平均3.9个基因突变;有28例伴有EGFR敏感突变,其中19外显子突变15例(48.4%),20外显子中T790M突变14例(45.2%),21外显子突变12例(38.7%);同时存在19和20外显子突变7例(22.6%),同时存在20和21外显子突变5例(16.1%).无肿瘤疾病家族史患者的T790M突变率为62.5%(10/16),高于有肿瘤疾病家族史患者T790M突变率26.7% (4/15),差异有统计学意义(P<0.05).女性患者PIK3CA突变率[21.4% (3/14》]高于男性患者(O),差异有统计学意义(P<0.05).T790M阳性突变患者无进展生存期(PFS)为12.6个月,较阴性患者的7.8个月延长4.8个月,但差异无统计学意义(P>0.05).21外显子L858R阳性突变患者PFS为14.4个月,较阴性患者的7.4个月延长7个月,差异有统计学意义(P <0.05);PIK3CA阳性突变患者PFS为3.0个月,较阴性患者的10.9个月缩短7.9个月,差异有统计学意义(P<0.05).结论 可依据一代EGFR-TKIs耐药后晚期NSCLC基因突变情况选择个体化治疗方案,L858R、PIK3CA与其预后有一定相关性.

  • 三氧化二砷体外对人EGFR T790M肺腺癌细胞抑制作用的研究

    作者:方美玉;王升晔;姜初明;龚黎燕

    目的 观察三氧化二砷对在体外对EGFR T790M突变非小细胞肺癌H1975细胞的生长抑制作用.方法 运用MTT法检测三氧化二砷对H1975细胞增殖抑制,流式细胞仪检测细胞周期变化.倒置显微镜观察三氧化二砷作用下细胞形态变化.结果 不同浓度的三氧化二砷在体外均能明显抑制H1975细胞的增殖,且具有时间和浓度依赖性,与浓度和时间呈正比.倒置显微镜观察发现三氧化二砷具有诱导H1975细胞出现核固缩、染色质凝集等凋亡形态改变.流式细胞仪检测提示细胞周期停留在G0/G1期.结论 三氧化二砷在体外能抑制EGFR T790M突变肺癌细胞增殖、诱导调亡和改变细胞周期的作用.

  • 电离辐射克服NSCLC细胞株H1975吉非替尼耐药的体外研究

    作者:李静;武新虎;李兵;王振;沈泽天;孙妮;朱锡旭

    目的 探讨电离辐射联合吉非替尼对NSCLC耐药株H1975耐药突变、细胞凋亡及相关蛋白表达的影响及其可能机制.方法 实时荧光定量PCR对不同处理组H1975细胞的T790M突变进行相对定量分析;流式细胞仪检测不同处理组H 1975细胞的凋亡率;免疫印迹检测不同处理组凋亡相关蛋白的表达水平.结果 2.5 Gy电离辐射组相较于0 Gy对照组,H1975细胞株T790M突变量降为原来的0.67倍,随电离辐射剂量的增高,T790M突变量降低(P<0.05);电离辐射联合吉非替尼组的细胞凋亡率为(44.35±8.49)%,相较于单独电离辐射组(21.84±5.62)%或吉非替尼组(17.38±6.78)%明显升高(P<0.05);电离辐射联合吉非替尼可诱导H1975细胞中磷酸化表皮生长因子受体(phosphorylated epidermal growth factor receptor,p-EGFR)、磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B, p-AKT)蛋白表达水平明显下调.结论 在吉非替尼耐药的NSCLC细胞株H1975中,电离辐射可以克服吉非替尼耐药,与吉非替尼有良好的协同作用.

  • T790M的起源、遗传易感性和体内自然选择

    作者:余细勇;陈思远

    1 文献来源①Bell WD, Gore I, Okimoto AR, et al. Inherited susceptibility to lung cancer may be associated with the T790M drug resistance mutation in EGFR[J]. Nat Gene, 2005,37(12):1315-1316.

  • T790M突变发生率更高可能是19外显子缺失患者生存期较长的原因之一

    作者:柯娥娥;周清

    T790M 突变既是第一/二代EGFR-TKI 的主要耐药机制也是第三代EGFR-TKI 的疗效预测因子.第一/二代EGFR-TKI 耐药后检测T790M 状态以指导后续治疗方案已经成为临床常规.我们的研究着重探讨了第一/二代EGFR-TKI 耐药机制在EGFR 19 外显子缺失和L858R 突变型肺癌中的分布及其对预后的影响.

    关键词: 肺癌 T790M突变
  • 一个关于同一肿瘤细胞系不同进化途径的故事

    作者:蔡微菁

    一个好的研究犹如在讲一个精彩的故事,环环紧扣,方能引人入胜.近刚被这样一个精彩的故事所吸引,于是分享给大家.抛砖引玉,希望能引发更深刻的思考和更精进的研究.故事的开头很普通,是从一株几乎任何一个研究肺癌的实验室都会有的肺癌细胞株PC9,在吉非替尼的刺激下形成了两种不同的耐药株开始的.

  • TKI治疗有或无T790M突变的肺腺癌患者疗效的对照研究

    作者:马胜林;殷靖宜

    1 文献来源Oxnard GR,Arcila ME,Sima CS,et al.Acquired resistance to EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutant lung cancer:Distinct natural history of patients with tumors harboring the T790M mutation [J].Clin Cancer Res,2011,17(6):1616-1622.2证据水平1b.3背景表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变的肺腺癌患者,在10~16个月的中位时间后,会出现对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor,TKI)获得性耐药,而其中一半的患者是由于EGFR T790M再次突变.

  • 非小细胞肺癌患者外周血ctDNA样本中EGFR-T790M基因突变分析

    作者:杜亚茜;马煜辉;杨长绍;叶联华;丁晓洁;李权;郭银金;刘俊熙;黄云超;周永春

    目的 采用液体活检技术检测171例NSCLC患者外周血ctDNA样本中EGFR-T790M的突变情况,并结合其临床病理特征进行分析.方法 采用超级扩增阻碍突变系统(super ARMS)法检测171例样本中EGFR-T790M的突变情况.结果 在171例样本中T790M基因的突变率为7.60%(13/171),且多数为Ⅲb~Ⅳ期的肺癌患者.未经TKIs治疗样本的T790M突变率为2.05%(3/146)明显低于经TKIs治疗后样本的突变率40.00%(10/25,P<0.001).服用第一代TKI药物时间在6~10个月或>10个月样本的T790M突变率分别为75.00%(3/4)和60.00%(6/10)明显高于服药时间<6个月的T790M突变率9.10%(1/11,P=0.033,P=0.023).结论 EGFR-T790M基因突变多见于有TKI用药史且服药时间>6个月的晚期NSCLC患者,动态检测EGFR-T790M的突变状态可有效指导临床的用药.

  • 阿法替尼与PF-04691502单用及联合对H1975细胞体外抗肿瘤作用研究

    作者:谭涵;曾凡新;姜立花;董志;傅洁民

    目的 研究Pan-HER不可逆抑制剂阿法替尼(Afatinib)和磷脂酰基醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)α抑制剂PF-04691502 (PF)单用及联合对表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)抑制剂耐药的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)细胞株H1975的体外抗肿瘤作用.方法 通过MTS法、细胞划痕愈合实验、流式细胞术检测细胞周期和凋亡分析Afatinib和PF单药及联合对耐药性非小细胞肺癌细胞株H1975增殖、迁移等的影响.结果 Afatinib和PF单用对H1975细胞增殖有明显抑制作用,且抑制作用随浓度增加而加强;Afatinib和PF联合时对H1975细胞增殖、迁移均有明显协同抑制作用;Afatinib和PF单药和联合作用均主要使细胞阻滞在G1期(P<0.05);Afatinib和PF单用时较对照组的细胞凋亡率增加,且当两者联合作用时凋亡率增加更显著(P<0.05).结论 Pan-HER不可逆抑制剂Afatinib和PI3Kα抑制剂PF-04691502 (PF)单用对耐药性非小细胞肺癌细胞株H1975有较强抑制作用,且当Afatinib和PF联合时对非小细胞肺癌细胞株H1975有协同抑制作用.

  • 吉非替尼联合二甲双胍对EGFR-TKIs原发性耐药非小细胞肺癌H1975细胞的抑制作用及其机制研究

    作者:潘永红;焦琳;林采余;卢从华;王玉波;陈恒屹;李力;何勇

    目的 探讨吉非替尼联合二甲双胍对肺癌H1975细胞的抑制增效作用及其机制.方法 采用MTT、克隆形成实验观察吉非替尼与二甲双胍单用及联用对原发性耐药非小细胞肺癌H1975细胞增殖活性的影响;Matrigel包被的Transwell小室检测细胞侵袭能力;划痕愈合实验检测细胞迁移能力;TUNEL检测细胞凋亡率;Western blot、免疫荧光法检测凋亡和上皮细胞-间充质转化(epithelial tomesenchymal transition,EMT)相关蛋白的变化.结果 吉非替尼联合二甲双胍组对H1975细胞增殖、侵袭及迁移抑制效应优于吉非替尼组,协同增效作用明显(P<0.05);吉非替尼和二甲双胍单用时较对照组的细胞凋亡率增加,当两者联合作用时细胞凋亡率增加更显著(P<0.05),且明显下调抗凋亡相关蛋白(Bcl-xl、Mcl-1)和上调促凋亡蛋白Bax;两药联用明显逆转H1975细胞EMT的发生;间质细胞相关蛋白(Vimentin、N-cadherin、Slug、Snail)表达水平降低,上皮细胞相关蛋白E-cadhenn表达水平升高.结论 吉非替尼联合二甲双胍可显著抑制EGFR-TKIs原发性耐药非小细胞肺癌H1975细胞的增殖、侵袭和迁移,促使肿瘤细胞凋亡;其机制可能通过激活线粒体凋亡途径及逆转EMT的发生来发挥抗肿瘤作用.

  • 不同治疗对肺癌患者血液循环游离DNA检测EGFR基因突变的影响及预后分析

    作者:苏飞;郑可;付祎云;吴倩;唐源;王威亚;蒋莉莉

    背景与目的 表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)基因突变与肺腺癌患者TKI靶向治疗疗效和预后密切相关,常规组织分析其突变状态有诸多局限.本研究旨在探讨非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者血液循环游离DNA(cell-free DNA,cf DNA)检测EGFR基因突变在治疗前、传统化疗以及靶向治疗后的表达差异.分析血液cf DNA是否能准确检测EGFR基因突变并监测耐药基因T790M的变化,以及TKI在靶向治疗患者中的预后价值.方法 应用ARMS(amplification refractory mutation system)法检测107例(50例治疗前、29例传统化疗和28例靶向治疗)肺癌患者配对血液和肿瘤组织样本的EGFR基因突变并比较其表达差异;计算检测的一致性、敏感性和特异性;分析血检对靶向治疗患者的预后价值.结果 血浆cf DNA检测EGFR总突变率在107例肺癌患者中为56%(60例),而配对肿瘤组织样本检出率为77.6% (83例).一一配对比较发现两者总体一致率为68.2%.血检的敏感性是72.3%,特异性为100%.依据治疗状态分组后发现治疗前组患者血液和肿瘤组织样本的检测一致率高(74%,37/50),而靶向组一致率低(57.1%,16/28),提示靶向治疗改变血浆cf DNA中EGFR基因状态.具体分析靶向组不一致病例发现50%新检出含T790M的双突变,提示靶向治疗后耐药基因出现.生存分析证实血检含T790M双突变组的无进展生存期(progression-free survival, PFS)和总生存期(overall survival, OS)均显著低于无T790M突变组.结论 应用ARMS法检测血液循环游离DNA(circulating cell-free DNA,cf DNA)的EGFR基因突变是一种特异性高、敏感性好的检测方法.适用于治疗前晚期肺癌患者的EGFR基因突变状态检测.同时,适用于靶向治疗后监测T790M耐药突变状态及预测患者预后.

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