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中药治疗2型糖尿病随机对照试验效应指标把握度的调查研究
目的 调查国内中药治疗2型糖尿病的随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)的效应值大小是否基于足够的样本含量以及充分的把握度.方法 系统检索中国知网、中国生物医学文献数据库、维普、万方数据库,筛选、纳入干预时间≥3个月的中药治疗2型糖尿病RCTs.两人独立提取样本量等研究信息.根据样本量计算公式推算效应值大小的把握度.结果 共纳入207项中药治疗2型糖尿病RCTs研究.在111项优效性试验中,报告糖化血红蛋(glycosylated hemoglobin HbA1c,HbA1c)及空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)而且样本总数＞150的RCTs研究,分别占9％及12％,HbA1c把握度＞80％的试验仅占10％,FPG把握度＞80％的试验仅占23％.96项非劣效试验中,报告HbA1c及FPG而且样本总数＞150的RCTs研究分别为31％及36％；HbA1c把握度＞80％的试验占36％；FPG把握度达到80％的试验仅占27％.结论 中药治疗2型糖尿病RCTs的样本量大多数未达到统计学要求的80％把握度,故其结果和结论的信度有限.建议今后的临床试验应明确研究目的并建立假说,据此选择合理的设计类型和结局效应指标,估算恰当的试验样本量.
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总量统计矩标准相似度数学模型的建立及应用研究
在原总量统计矩分析法的基础上阐明并建立总量统计矩标准相似度法,阐明在医药基础理论研究中的应用.运用统计矩原理与正态分布概率密度函数性质建立数学模型,并以补阳还五汤三成分三方法的药物动力学、不同溶度参数溶剂获取补阳还五汤水煎样品液的指纹图谱为例验证所创的数学模型.建立了总量统计矩标准相似度数学模型,包括4个参数①总量统计矩标准相似度,即两标准正态概率分布曲线下重叠的面积；②总差异DT,即与两标准正态曲线交点的累积分布概率之差的绝对值相等的标准正态分布曲线累积概率的对称可信限；③总差异度1-Ss,即总差异可信限对应的正态累积概率；④总差异把握度(1-β)α与⑤总肯定把握度β(1-α),即是在检测水准α作出否定与肯定正确的概率.以此法分析补阳还五汤三成分三方法的药物动力学的标准相似度介于0.385 2～0.987 5,其药物动力学行为各异；不同溶度参数溶剂获取补阳还五汤水煎样品液的指纹图谱的相似度介于0.684 2～0.999 2,不同溶剂提取成分的构成比不同.统计矩相似度可用来刻画样本的相似特征,对任一总量统计矩标准相似度作出肯定或否定不源于同一整体结论时可用把握度来定量衡量结论正确的概率;该法能实现宏观与微观相结合分析,是重要的基础医药理论多因素相似性方法.
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平均生物等效性研究中样本量和把握度估算方法比较
目的 对平均生物等效性研究中样本量和把握度的不同估算方法进行比较.方法 列出目前常用的几种估算样本量和把握度方法及其计算原理,通过实例进行样本量估算和把握度计算.结果 不同估算方法提供了近似的结果.结论 查表和简单计算的方法可以满足大部分估算的要求,而准确的估算需要通过软件计算完成.本文中还提供了较为详细的样本量和把握度数据的列表,供参考.
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参比制剂标定的生物等效性研究例数估算
目的 对高变异药物,在进行参比制剂标定的生物等效性试验(RSABE)设计时,就例数的选择提供一种估算方法.方法 建立了数据模拟的方法,按照参比制剂标定的计算方法,估算在不同几何均值比值(GMR)、个体内变异(CVw)的情况下,达到一定的把握度时所需要的样本量.结果 通过模拟计算,获得了在几何均值比值0.85～1.20,个体内变异30％～80％,在80％和90％把握度下所需要的例数.结论 所建立的数据模拟方法求算的例数结果可用于开展RSABE的例数设计.针对高变异药物,使用参比制剂标定的三交叉试验可显著提高研究的效率.
关键词： 高变异药物 参比制剂标定的平均生物等效性 样本量 把握度 -
生物等效性试验中的两阶段序贯设计
参考国外相关文献,综述了生物等效性试验中两阶段序贯设计的方法、问题与优势.采用两阶段序贯设计的方法进行平均生物等效性试验,对于我国仿制药质量和疗效再评价或一致性评价的实施具有重要意义,建议我国药品监管部门尽快制定相关要求.
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非劣性/等效性试验的样本含量估计及把握度分析
目的介绍以标准治疗为对照的非劣性/等效性试验样本含量估计及把握度分析.方法方法主要参考国际上近年有关非劣性/等效性试验设计和分析的进展,对涉及到的统计事项和相关问题进行探讨和应用.结果针对非劣性/等效性试验的特定目的,详细阐明了样本含量估计各相关要素的意义及设定方法,给出了样本含量估计及把握度计算的通用公式,结合临床试验的实际案例对样本含量和把握度进行了应用分析.结论随着我国药物临床试验与国际的接轨,应该按照非劣性/等效性来设计试验的情形会有所增多,本文所介绍的方法将为实际工作提供有效的参考.
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用mixed模型解决单因素方差分析中方差不齐时的随机模拟及SAS实现
目的 用mixed模型处理完全随机设计的三组资料方差不齐时的Ⅰ类错误率和对各组总体均值的估计,并与Kruskal-Wallis秩和检验和ANOVA方法比较检验的把握度.方法 利用SAS9.3产生模拟数据,并分别用proc mixed过程、proc nparl way过程和proc glm过程进行mixed模型参数估计、Kruskal-Wallis秩和检验和one-way ANOVA分析.模拟试验重复1000次.结果 方差不齐时,对不均衡资料,mixed法的检验把握度要高于Kruskal-Wallis秩和检验和one-way ANOVA法.对均衡资料,三种方法的检验效能接近,但后两者的Power受方差不齐的影响较大.结论 研究设计时尽量使各组样本均衡或接近则三种方法的Ⅰ类错误率小,Power达到大.对不均衡资料方差不齐时,mixed法的检验把握度要高于Kruskal-Wallis秩和检验和one-way ANOVA法,且其Ⅰ类错误率能得到控制.
关键词： 方差不齐 mixed模型 Kruskal-Wallis秩和检验 把握度 -
Bland-Altman一致性评价的样本含量估计
目的 两种定量测量方法的一致性评价普遍采用Bland-Altman方法,但有关其样本含量的估计迄今未见报道.本文初步探讨Bland-Altman一致性评价的样本含量估计方法.方法 根据Bland-Altman方法采用LoA可信区间进行一致性推断的原理,对相应的样本含量公式进行了理论推导,并借助Monte-Carlo模拟方法对计算公式进行了正确性验证.通过事先确定α和β水平,采用导出的公式计算出两方法测量结果差值总体均数不同水平下的样本含量,并分别模拟获得相应样本含量下的把握度.结果 模拟获得的把握度与事先给定的β水平能够很好地吻合,验证了计算公式的正确性.结论 本文导出的样本含量计算公式可以用于Bland-Altman一致性评价研究.
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正确理解与阴性结果试验相关的统计学概念
临床研究者在解读试验结果时往往只重视P值的大小,但P值存在一定的局限性.把握度计算是设计研究方案及解释研究结果的有效工具,而用可信区间来展示数据则会促进对于阴性结果的新的解释的产生.在报道临床研究统计结果时,不但要给出假设检验的具体P值,还应该给出有关总体参数的95%置信区间,以给读者一个信息完善、说理清晰透彻的统计分析结果.
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模拟随机对照试验——一种新的用于疗效比较研究的统计分析方法
目的 本研究旨在通过探索处理混杂因素的手段,创造一种新的用于观察性数据疗效比较研究的统计分析方法.方法 本方法基于以下原理:针对诊断为同种疾病接受不同治疗的一组患者,采用反复多次模拟随机化分组并根据RCT的统计分析策略进行疗效比较,以拒绝H0的试验频率和不拒绝H0的试验频率之比(odds值)及其95％CI作为判断不同治疗方法间疗效差异的依据.采用计算机模拟的方法获得统计量odds值的分布.对包含结局变量和混杂因素变量的模拟数据库进行随机化分组,对根据符合方案集分析(PP)策略保留下来的样本进行结局变量比较.重复100次随机化分组,并对每次随机化分组后结局变量进行比较,同时也对混杂因素变量的组间均衡性进行分析.计算100次结局变量比较分析结果中拒绝H0与不拒绝H0的比值,即odds值,重复100次odds值的计算过程得到odds值的点估计值及其95％CI.根据样本量(n1=n2 =50,100,500和1 000)、组间差异的把握度和效应量产生多个模拟数据库,观察分析得到的odds值及其95％CI的一致性和稳定性.同时验证混杂因素在根据PP策略保留下来的样本的组间均衡性.结果 ①对不同样本量下疗效有差异数据库分析得到的odds值均＞1,odds值及其95％ CI均随把握度的增加呈上升趋势；②对不同样本量下疗效无差异数据库分析得到的odds值均＜1,odds值及其95％CI均随把握度的增加呈下降趋势,二者变化均呈现良好的线性关系；③同时验证样本量相等和不相等的情况下,混杂因素组间均衡的概率均＞95％.结论 将本文发明的方法命名为模拟随机对照试验方法,简称sRCT.运用sRCT对模拟数据库分析得到结果的一致性和稳定性高,实现了在均衡混杂因素的基础上,创建了一种用于观察性数据疗效比较研究的新方法.
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医学生对环境认知与把握度的比较分析
目的:了解医学生对环境认知与把握度的能力,为医学高校开展学生心理健康系列教育以及大学生职业生涯规划提供依据.方法:运用我国学者徐光兴撰写的<情绪智力的测定与训练>一书中的情绪智力测定量表,对我院05级即将进行临床实习的医学生和08级新生进行调查与分析.结果:无论是新生还是老生,得分都偏低.结论:通过对医学生情绪认知能力的测定与比较分析,发现学生在情绪认知能力方面存在不足,更说明了在学生中开展情绪、压力管理和大学生职业生涯规划的重要性.
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基于β分解的等效性试验样本含量估计
目的:两组平行阳性对照的等效性试验中时常会遇到两总体均数之差不为0(δ≠0)的情形,而目前的样本含量估计公式并未很好考虑不同δ时β的分解问题,因而造成样本含量估计的偏差,无法达到理想的把握度.本文探讨服从正态分布连续性变量为主要指标的等效性试验样本含量估计的通用方法并验证其正确性.方法:根据等效性试验的统计推断原理,基于β分解和非中心t分布理论,对样本含量计算公式进行了理论推导,并计算出不同参数设置下的样本含量,借助Monte-Carlo模拟方法对相应的样本含量逐个进行把握度模拟验证.结果:不同参数设置下模拟获得的把握度与事先设定的目标把握度水平均能很好地吻合,验证了样本含量估计方法的正确性.结论:本文给出的样本含量估计方法可以通用于主要指标为正态分布连续性变量的等效性试验.
关键词： 等效性试验 样本含量 把握度 Monte-Carlo模拟 -
高变异药物生物等效性评价中多组试验的设计及统计分析
目的:评价高变异药物的生物等效性.方法:首先综述了目前高变异药物生物等效性评价的试验设计特点,然后采用多组试验设计方法进行高变异药物生物等效性评价,结合一个实例详细给出统计模型及统计分析方法,计算了90％置信区间及个体内变异系数及把握度等参数,并提供了用SAS分析的程序代码.结果:根据实例统计分析的90％置信区间为84.79％～104.17％,把握度为82.46％.结论:多组试验设计方法具有增加把握度及便于试验管理等方面的优点,且统计模型也适合两阶段设计或多中心设计等其他生物等效性试验设计.
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靶向临床试验不同设计方法的统计学性能比较
目的:本文拟对三种常用的靶向临床试验设计方法进行统计学性能模拟研究,为进行靶向临床试验提供设计选择依据.方法:在全随机设计、富集设计、策略设计三种常用的靶向临床试验设计方法下,设定不同的参数条件,借助模拟方法探讨其在同等参数条件下样本量与把握度之间的关系,并依此对比各设计方法的统计学性能.结果:在随机分配两组样本含量相同的条件下,富集设计总能获得大的把握度.除了在靶向治疗药物对无靶点病人产生负影响的情况下,全随机设计都可以获得比策略设计更大的把握度.当试验药物除了对靶点阳性病人有效,如果对靶点阴性病人也有一定疗效时,在相同把握度情况下,富集设计为筛选合格病人所需的样本量会大于全随机设计.结论:如果靶向治疗药物对无靶点病人也有疗效,或者目前尚没有很好的靶点诊断方法并且病人中靶点阳性率较高,我们建议首选可进行亚组分析的全随机设计.
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计量资料非劣效临床试验样本量及把握度的计算与SAS程序实现
目的:利用SAS简易快速对计量资料非劣效临床试验进行样本量及把握度的计算.方法:比较公式及SAS编程两种计算方法,同时给出反推把握度的SAS宏程序.结果:公式和SAS程序两种计算方法的结果一致,利用SAS程序可以直接给出结果,无需要再进行查表获得相关参数,更简单、快捷.结论:利用本文提供的程序可以更好地帮助研究者理解与运用此程序进行样本量和把握度的估算,为此类新药临床试验服务.
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中药治疗原发性高血压随机对照试验效应把握度的文献研究
目的:调查国内中药治疗原发性高血压随机对照试验(randomized controlled trials,RCTs)的效应值,即是否有足够多的样本量及是否有足够的把握度.方法:通过系统对循证医学数据库、中国知网、维普、万方数据库的检索、筛选,将用中药干预原发性高血压时间≥3个月的RCTs纳入研究范围.根据样本量推算效应值大小的把握度.结果:共纳入203项关于中药控制高血压的RCTs研究.125项优效性试验中,RCTs研究使用收缩压、舒张压及血压指标的分别有78(62.4％)项和125(100％)项,而在优效性试验项目中收缩压及舒张压把握度＜50％的研究占61％,把握度＞80％的项目研究只有10％;血压把握度＜50％的研究占纳入研究项目的62％,把握度＞80％的研究有28％;78项非劣效临床试验中,38(48.7％)项和78(100％)项研究报告了收缩压、舒张压及血压指标.收缩压、舒张压把握度＜50％的研究占49％,把握度＞80％的研究占40％;血压把握度＜50％的研究占59％,把握度＞80％的研究占36％.结论:中药治疗原发性高血压RCTs的样本量大部分都没有达到统计学中所要求的80％的把握度,故实验的结果和实验结论的可信度有待进一步提高.建议今后的临床试验应当估算恰当的试验样本量.
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两阶段生物等效性研究的试验设计及关注要点
两阶段生物等效性研究目前已得到多个国家生物等效性指南的认可,但在实施两阶段生物等效性研究时如何在控制Ⅰ类错误的基础上保证目标把握度是很大的挑战.对目前国内外文献发表的两阶段设计生物等效性研究方法加以综述,详细介绍了文献方法的研究策略、检验水准的校正方法、样本量再估算等,为国内药品申办者在开展两阶段生物等效性研究提供参考.
