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β-arrestin的生物学研究进展
β-arrestin 1和2是一类介导受体脱敏的重要可溶性蛋白质,对绝大部分与受体偶联G蛋白介导的信号转导具有重要调节作用,在G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptors, GPCRs)脱敏、内化、复敏、细胞增殖反应和基因转录中具有重要地位.对β-arrestin介导的复杂信号通路的研究将揭示它们的调节功能对人类健康的影响,有助于开发新一代影响GPCRs的药物.
关键词： β-arrestin G蛋白偶联受体 信号转导 受体脱敏 -
β-肾上腺素受体介导的G蛋白及β-arrestin依赖性通路
β-肾上腺素受体所介导的经典G蛋白通路在心功能的调节中发挥着重要的作用,参与调节心肌收缩以及心肌细胞肥大等过程.近年来的研究发现,parrestin与β-肾上腺素受体的脱敏、内化、再循环以及降解密切相关,并可以通过其桥梁作用,使受体与多条信号通路之间建立联系.此外,β-arrestin还可以进入细胞核或者通过NF-kB/ERK进而参与表达水平的调控.鉴于β-arrestin与β-肾上腺素受体的密切关系及其本身作用的多样性,对它的深入研究将有助于新一代G蛋白偶联受体药物的研发.
关键词： β-肾上腺素受体 信号通路 β-arrestin -
β-arrestin2对急性支气管哮喘小鼠模型脾CD4+T细胞T-bet表达的影响
目的探讨β-arrestin 2在急性支气管哮喘(简称哮喘)小鼠模型脾CD4+T细胞中的表达及对T-bet表达的影响.方法建立急性哮喘小鼠模型,免疫磁珠分离小鼠脾源性CD4-T细胞,RNA 干扰β-arrestin 2的表达后.检测CD4+T细胞β-arrestin 2、T-bet mRNA和蛋白的表达.结果 siRNA-β-arrestin 2-1123沉默效果佳,相对于未转染siRNA的哮喘组及其他siRNA-β-arrestin 2转染组,β-arrestin 2 mRNA明显降低(P＜0.01);哮喘小鼠模型脾CD4+T细胞β-arrestin 2蛋白的表达明显高于正常组(P<0.01);β-arrestin 2沉默后,哮喘小鼠脾CD4+T细胞T-bet mRNA和蛋白的表达明显升高(P＜0.05).结论β-arrestin 2可能通过抑制小鼠CD4+T细胞T-bet的表达参与哮喘的发病.
关键词： 哮喘 CD4+T细胞 β-arrestin 2 T-bet转录因子 -
β-arrestin 1在小鼠非酒精性脂肪性肝病至肝癌自然病程中的作用
目的：探讨β-arrestin 1在小鼠非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）至肝癌自然病程中的变化和作用。方法健康雄性C57BL/6小鼠80只，按随机数字表法随机分为素食组和高脂饮食组，每组各40只，分别给予素食（脂肪含量占总热量13%）和高脂饮食（脂肪含量占总热量58%），两组9、24周末时分别各处死8只小鼠，48周末时处死剩余小鼠。观察两组小鼠的肝癌发生率。Western blot法检测小鼠肝组织β-arrestin 1蛋白表达，TaqMan实时荧光定量RT-PCR检测其β-arrestin 1的mRNA水平。两组小鼠肝癌发生率的比较采用Fisher确切概率法，β-arrestin 1蛋白及其mRNA水平比较采用t检验。高脂饮食组β-arrestin 1蛋白和mRNA水平与高脂饮食时间的关系分析采用Spearman相关分析。结果高脂饮食组小鼠肝癌的发生率为18%（4/22），明显高于素食组的0（0/23）（P=0.034）。高脂饮食组小鼠9周时肝组织β-arrestin 1蛋白表达水平为2.4±0.5,明显高于素食组的1.5±0.4（t=2.779，P<0.05）。高脂饮食组小鼠9、24、48周肝组织β-arrestin 1的mRNA水平分别为4.1±0.8、7.8±2.1、12.5±1.2，明显高于同期素食组的2.6±0.7、3.6±0.6、6.9±1.2（t=4.029，5.522，9.487；P<0.05）。高脂饮食组小鼠48周时肝癌组织的β-arrestin 1蛋白和mRNA水平为4.6±0.5、22.0±3.2，明显高于同期肝组织的1.6±0.4、12.5±1.2（t=9.600，7.837；P<0.05）。高脂饮食组的β-arrestin 1蛋白和mRNA水平与高脂饮食时间呈正相关（r=0.949，0.922；P<0.05）。结论小鼠高脂饮食易发生NAFLD，且发生肝癌的几率明显升高。β-arrestin 1在此过程中可能起促进作用。
关键词： 脂肪肝 癌 肝细胞 β-arrestin 小鼠 -
大黄丹参上调β-arrestin基因表达阻止大鼠实验性急性胰腺炎重症化进程
目的:探讨生大黄和丹参通过上调β-arrestin基因表达,进而影响大鼠实验性急性胰腺炎重症化进程的作用机理.方法:建立SD大鼠实验性重症急性胰腺炎模型,分为正常组(SO)、实验对照组(SAP)、大黄丹参干预组(DD),检测脾脏组织中β-arrestin mRNA的表达、肝脏组织TRAF6蛋白含量水平、胰腺组织中NF-κBp65蛋白表达的水平.结果:SAP组β-arrestin mRNA表达受到显著抑制,DD组出现β-arrestin mRNA表达去阻抑现象；SAP组TRAF6蛋白含量水平呈下降变化,DD组TRAF6蛋白含量水平下降更明显；SAP组NF-KB转录活性增强,DD组NF-KB的活性受到抑制.结论:生大黄和丹参可以阻止急性胰腺炎的重症化进程,其机理与上调β-arrestin基因表达,弱化TLR-IL-1R信号系统的作用相关.
关键词： 急性胰腺炎 TLR-IL-1R β-arrestin 生大黄 丹参 -
β-arrestin 2抗基因RNA对小鼠C17.2神经干细胞μ阿片受体脱敏感化的影响
背景:前期实验中采用新型基因沉默方法--抗基因RNA下调了细胞内β-arrestin 2基因的表达,实现细胞水平的基因敲除效应.目的:在前期实验基础上,观察抗基因RNA下调小鼠C17.2神经干细胞β-arrestin 2基因表达后其对DAMGO诱导μ阿片受体脱敏感化的影响.方法:小鼠C17.2神经干细胞应用含体积分数为10%胎牛血清、10 mg/L青霉素和10 mg/L氨苄青霉素的DMEM培养基,置于37 ℃,体积分数为5% CO_2培养箱进行培养.待细胞长至80%汇合,用0.25%胰蛋白酶消化传代,每五六天传代1次.通过RT-PCR和免疫细胞化学法检测C17.2细胞μ阿片受体的表达.在脂质体介导下,将已被证实具有基因沉默效应的抗基因RNA片段转染C17.2细胞,荧光显微镜下观察转染24 h后绿色荧光蛋白的表达.应用μ阿片受体选择性激动剂DAMGO和[~(35)S]GTPγS结合实验检测C17.2细胞μ阿片受体与G蛋白的耦联能力.结果与结论:RT-PCR结果证实C17.2细胞内有μ阿片受体存在,而免疫细胞化学结果显示μ阿片受体主要在细胞膜和细胞浆中表达.荧光显微镜下观察可见转染质粒pGPU6/GFP/Arrb9的C17.2细胞中有绿色荧光蛋白的表达.[~(35)S]GTPγS结合实验结果显示:未应用DAMGO进行处理的细胞中,[~(35)S]GTPγS结合的刺激比率为(253±17)%;应用DAMGO预先对细胞进行处理后,刺激比率降为(113±14)%(P < 0.05);而转染β-arrestin 2抗基因RNA的细胞在DAMGO刺激下,[~(35)S]GTPγS结合的刺激比率则仍维持在(239±15)%,表明抗基因RNA下调β-arrestin 2的表达,可抑制μ阿片受体脱敏感的产生.
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雌激素替代治疗增加β-arrestin2在卵巢切除大鼠心脏中的表达
目的 观察β-arrestin2在卵巢切除(OVX)大鼠心脏的表达变化,探索β-arrestin2在雌激素改善OVX大鼠心血管功能中的作用.方法 以OVX手术绝经的大鼠为模型,通过监测血中雌激素水平以及子宫质量与体质量比的变化明确OVX模型成功.雌激素替代治疗4周,通过检测心脏质量与体质量比、血压和心率反映心血管功能情况,蛋白质免疫印迹检测心脏β-arrestin1、β-arrestin2和血管紧张素受体(AT1R)蛋白表达水平.结果 OVX组较假手术组血中雌激素水平下降(P＜0.05)、子宫萎缩(P＜0.05),血压升高(P＜0.05),心率加快(P＜0.05),心脏体质量比升高(P＜0.05);雌激素替代治疗后,血压下降、心率减慢、心脏体质量比降低(P＜0.05).OVX组较假手术组心脏中β-arrestin2表达降低(P＜0.05),雌激素可上调其表达,而β-arrestin1和AT1R表达水平无明显变化.结论 β-arrestin2在OVX大鼠心脏中表达减少,而雌激素替代治疗可增加β-arrestin2在OVX大鼠心脏组织中的表达.
关键词： β-arrestin 1型血管紧张素受体 雌激素类 卵巢切除术 心血管功能 -
BRET技术在G蛋白偶联受体与β-arrestins相互作用研究中的应用进展
G蛋白偶联受体(G protein-coupled receptor,GPCR)是一个重要的细胞膜受体超家族.β-arrestin 1和p-arrestin 2是广泛存在于细胞内的调配器和支架蛋白,它们在G蛋白偶联受体的细胞内信号转导、脱敏、内化、复敏以及G蛋白非依赖的信号转导中发挥重要作用.生物发光共振能量转移(BRET)技术能够实时监测活细胞内GPCRs和p-arrestins的相互作用,可进一步阐明β-arrestin调节GPCRs的作用机制,有助于开发新一代影响GPCRs功能活动的药物.
关键词： β-arrestin G蛋白偶联受体 信号转导 生物发光共振能量转移 -
吗啡耐受过程中δ阿片受体对μ阿片受体功能的调节作用
吗啡耐受涉及繁多而复杂的机制,μ阿片受体(mu opioid receptors,MOR)和δ阿片受体(delta opioid receptors,DOR)单体异体二聚化就是近提出的促成阿片耐受发展的重要机制之一.DOR被转运到细胞膜表面后可以与MOR结合形成MOR-DOR二聚物并产生新的信号转导途径.这一机制表明DOR在吗啡耐受发展中所起的重要作用.现从DOR质膜转运的调节以及转运后DOR和MOR形成的新的受体复合物阐述吗啡耐受过程中DOR对MOR功能的调节作用.
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β-arrestin与吗啡耐受性
吗啡耐受的形成可归因于受体的脱敏、内化和受体下游信号的调控.许多研究表明β-arrestin在阿片受体的脱敏、内化和吗啡耐受形成过程中起关键作用.敲除小鼠控制阿片受体内化的蛋白β-arrestin2基因后,吗啡的镇痛作用明显增强而耐受减弱.近研究还发现δ阿片受体(DOR)的激动可以导致β-arrestin1向核内转移,同时促进依赖β-arrestin1的p27和c-fos的转录,表明β-arrestin具有将受体信号传入细胞核内的信使作用.本综述简要概括了近年来关于β-arrestin与吗啡耐受的研究进展.
关键词： β-arrestin 阿片受体 内化 吗啡耐受性 -
β-arrestin在血管紧张素Ⅱ信号通路中的作用
对Arrestin家族的研究是当今生物学信号转导领域的热点之一.近年对肾素-血管紧张素系统(RAS)认识有重要突破,血管紧张素Ⅱ1型受体(ATl R)属于G蛋白偶联受体,当血管紧张素Ⅱ激活ATIR后,其下游除传统的G蛋白信号途径外,还有β-arrestin信号通路,两者相互独立.本文概括了近年来β-arrestin在血管紧张素Ⅱ信号通路中的研究进展,尤其β-arrestin依赖性信号通路.
关键词： β-arrestin 血管紧张素Ⅱ 血管紧张素Ⅱ1型受体 -
心肌β1-肾上腺素受体偏向激活研究进展
β1-肾上腺素受体(β1-adrenergic receptor,β1-AR)是心脏肾上腺素受体的主要亚型,也是许多心血管疾病药物治疗的靶点.大量研究显示β1-AR激活GS-AC-cAMP-PKA经典信号通路调控心肌兴奋-收缩偶联.近年新发现,除经典调控通路外β1-AR还参与偏向激活通路,通过级联表皮生长因子受体(EGFR)信号产生有益的心脏效应,并可通过与β-arrestin相互作用调节多个miRNAs的表达,进一步调控心肌效应基因,参与心肌收缩等生理过程.心肌β1-AR偏向激活通路的研究不仅揭示了心肌调控信号的新机制,而且为心血管疾病治疗提供了新的思路和治疗靶点.
关键词： β1-肾上腺素受体 β-arrestin miRNAs 偏向激活 心肌 -
芍药苷通过调节前列腺素E2受体抑制大鼠成纤维滑膜细胞增殖
目的 从前列腺素E2(PGE2)受体EP2和β-arrestin 2的表达分布变化特点,探讨PGE2诱导大鼠成纤维样滑膜细胞(FLS)异常增殖的分子机制以及芍药苷(Pae)的作用.方法 组织块培养法培养大鼠FLS,3H-TdR参入法检测FLS增殖情况,放免法测定细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度,流式细胞术检测FLS胞膜EP2受体水平,Western blot法检测FLS EP2和β-arrestin 2总蛋白和胞膜蛋白的表达.结果 PGE2（125 μg·L-1）刺激24 h,诱导FLS的异常增殖,降低细胞内cAMP浓度和胞膜EP2受体水平,但上调胞膜β-arrestin 2表达和FLS中EP2、β-arrestin2的总表达,Pae可抑制FLS过度增殖,恢复cAMP水平和胞膜EP2表达,下调胞膜β-arrestin 2和总EP2、β-arrestin 2水平.结论 Pae可能通过抑制β-arrestin 2的表达和转膜,减少EP2受体内吞而升高cAMP,抑制FLS在PGE2作用下的异常增殖.
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β-arrestin在TLR-IL-1R系统中的角色
1 Arretins家族和LR-IL-1R系统Arretins家族是一组与G蛋白偶联受体激酶(Gprotein-coupled recptor kinase,GRK)联合作用造成受体脱敏的可溶性蛋白,对细胞内的信号转导起抑制作用.其家族至少包括6个成员,现在研究多的四个成员[1]是首先发现的arrestin及其后的cone-arrestin, β-arrestin1及β-arrestin2.
关键词： β-arrestin TLR-IL-1R系统 G-蛋白偶联受体 天然免疫 泛素化 寡聚化 -
β-arrestin 和信号转导
β-arrestin是一类重要的信号调控蛋白和支架蛋白(scaffold).在G蛋白偶联受体(G-protein-coupled receptor,GPCR)信号转导中,β-arrestin不但可以作为GPCR信号的负性调控分子,还能作为支架蛋白促进GPCR对其他信号通路的激活,如有丝分裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途径.另外β-arrestin还能与转录因子调节蛋白,如IKB和Mdm2相互作用间接调节NF-κB和P53介导的转录.
关键词： β-arrestin G蛋白偶联受体 信号转导 -
p53、MDM2、IGF-1R、βarrestin1在结膜黑色素瘤中的表达及临床意义
目的:检测p53、MDM2、IGF-1R、β-arrestin 1四种蛋白在人结膜黑色素瘤中的表达情况,分析其临床意义.方法:二步法免疫组化检测p53、MDM2、IGF-1R(insulin-like growth factor 1 receptor,胰岛素样生长因子1受体)、β-arrestin 1在结膜黑色素瘤肿瘤组织标本的表达.分析与患者性别、年龄、病理分型、预后的关系.统计学方法 采用Fisher精确检验,两组间关系比较采用Spearman等级相关检验.结果:p53、MDM2、IGF-1R、β-arrestin 1均阳性表达,p53、MDM2与肿瘤病理分型显著相关;p53和MDM2同时阳性表达率55.6%,与肿瘤转移显著相关;p53和MDM2的阳性表达之间存在正相关;IGF-1R与肿瘤复发、转移显著相关;β-arrestin 1与各项指标均不相关;IGF-1R和β-arrestin 1的阳性表达之间无相关性.结论:p53、MDM2、IGF-1R、β-arrestin 1在人结膜黑色素瘤中均有阳性表达.P53和MDM2二者的表达相互影响,二者同时表达和IGF-1R的表达均与预后相关.β-arrestin 1在人结膜黑色素瘤中的作用和机制尚不明确.
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β-arrestin 的研究进展及与纤维化的关系
β‐arrestin是在20世纪90年代提纯β‐肾上腺素受体激酶的过程中发现的一类多功能抑制蛋白，广泛分布于身体的各种组织，尤其是在神经系统及脾脏中大量表达［1］。目前哺乳动物中已发现4种arrestin家族的成员，包括视觉系统中调节光受体信号转导的Visual arrestin和 Cone arrestin ，另一类是β‐ar‐restin ，分为β‐arrestin 1和β‐arrestin 2，二者之间有78％的氨基酸序列相同［2］。β‐arrestin的基本结构由两个反向平行的β折叠片组成，通过一个锁链区和背面氨基末端的一个短α螺旋相连。β‐arrestin主要有两个功能区，N端功能区和C端功能区，N端功能区负责识别已被激活的 G蛋白耦联受体（G protein coupled receptors ，GPCRs），C端功能区是第二受体识别区。
关键词： β-arrestin 血管紧张素Ⅱ 纤维化
