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慢性心力衰竭的细胞信号转导机制
慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是指各种原因引起心脏泵功能受损,致使心输出量减少,不能满足机体组织代谢需要,并出现心室充盈压升高、体(肺)循环淤血的临床综合征.近年来随着人口老龄化的出现,以及冠心病急性心肌梗塞死亡率的下降,CHF的发病率呈上升趋势,在美国每年有50万人发生心力衰竭、.CHF严重影响老年人生活质量,是发达国家患病率和死亡率高的疾病之一.CHF发生与发展过程中,多种基因、生理和环境因素共同作用,造成与心肌收缩蛋白功能和兴奋-收缩耦联相关的分子发生变化,如肌球蛋白头部Ca2+-Mg2+-ATP酶同工型的改变、肌球蛋白轻链-1的胎儿/心房型增多而心室型减少、肌钙蛋白T亚单位的2型同工型增多;肌浆网上Ca2+ATP酶和 phospholambam基因表达下调等[2].上述改变构成 CHF的细胞分子基础,其细胞信号转导机制非常复杂,涉及细胞外信号分子、细胞膜上信号接收器、细胞内信号转导通路及其效应器等多方面的变化,且在多层次和诸多环节上发生交汇和相互调控.深入认识慢性心力衰竭的细胞信号转导途径,将有助于阐明CHF的细胞分子机制,并为临床CHF的防治提供新的思路.
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心肌肥大的信号转导机制
编者按:细胞信号转导在当今生命科学领域占有极其重要的地位,自20世纪90年代以来,与细胞信号转导有关的研究已两度获诺贝尔医学奖,由此可见一斑.以此为契机,探索疾病的信号转导机制已成为当前国际上倍受瞩目的热点课题.心肌肥大和心力衰竭是大多数心血管疾病的严重或终末阶段,研究其细胞信号转导机制改变及其在发病学中的作用具有非常重要的意义.本专题重点介绍目前这一领域的研究进展,内容涉及心肌肥大和心力衰竭时细胞内信号转导通路的改变、心力衰竭时肾上腺素受体及其信号转导机制的改变等方面.尤其值得一提的是,本专题还包括了利用转基因动物模型研究心力衰竭时肾上腺素机制的内容,从中我们可以领略到这一领域的国外新研究成果,不仅会对肾上腺素机制在心力衰竭发病中的作用有更新的认识,而且对超表达或敲除基因动物模型在分子心脏病学中的应用有更进一步了解.本专题还涉及到心力衰竭时心肌细胞外基质的改变,提出心力衰竭时除有心肌细胞本身的结构或功能异常外,心肌间质组织尤其是心肌胶原亦发生异常改变,拓宽了人们对心力衰竭发生机制的认识.希望通过本专题的介绍,读者能对细胞信号转导机制在心肌肥大和心力衰竭发生机制中的作用有一个较为全面的认识,并期望推动这一领域基础研究的深入及指导临床防治.
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RhoA-ROK通路与高血压
Rho蛋白参与调节细胞的多种生命过程,家族分子RhoA与其下游效应分子Rho激酶(Rho associated kinase, ROK)是细胞内信号转导通路的重要成分.近来研究表明RhoA-ROK通路在心血管疾病中起重要作用,特别是参与了高血压的发生与发展过程[1].本文重点讲述RhoA-ROK通路对血压的影响及其调节血压的细胞分子机制.
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三氧化二砷治疗肝癌的分子机制
三氧化二砷(As2O3)在白血病和各类实体瘤的治疗中广泛应用.肝细胞肝癌(hepatoceuular carcinoma,HCC)是消化系统常见的肿瘤.其恶性程度高、预后差.As2O3在与肝癌细胞的研究表明,他可以发挥细胞凋亡的正向调控作用,抑制肿瘤细胞增殖,是较好的抗肿瘤药物之一.但As2O3同时作为一种致癌物,与含巯基的大分子蛋白结合,影响细胞的正常代谢,导致细胞内信号转导通路异常调节,抑癌基因失活等,从而引起皮肤异常改变和其他内脏肿瘤如肝癌、肺癌、膀胱癌的发生.因此研究As2O3对肝细胞作用的机制对有效防治HCC有很重要的意义.本文从As2O3的生物学抗癌效应入手综述其治疗肝癌的分子机制.
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肝炎病毒蛋白对肝细胞基因组转录调节及信号转导机制的影响
乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)是引起慢性病毒性肝炎的主要肝炎病毒类型,而且也是肝细胞癌(HCC)的重要病因.HBV和HCV感染肝细胞之后,表达出肝炎病毒蛋白,HBV和HCV蛋白通过与转录因子蛋白结合,或通过对于肝细胞内信号转导通路的影响,使肝细胞基因组的转录表达产生异常的调节,从而影响HCC的发生.
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Rho激酶与心血管疾病
1996年,人们发现Rho激酶(Rho associated kinase,ROCK)是Rho的下游效应器之一,随着研究的深入,发现其参与了血管平滑肌细胞、内皮细胞、外膜细胞、心肌细胞的形态、收缩、迁移、增殖、凋亡、基因转录等多种病理生理改变,它的异常活化与心血管疾病的发病机制密切相关.近年来关于ROCK的研究主要集中在心血管系统方面,主要因为:(1)Rho/ROCK通路参与的各种细胞功能在心血管疾病的发生发展中发挥作用;(2)细胞内信号转导通路通过多种血管活性物质,如血管紧张素Ⅱ(angiotensinⅡ,AngⅡ)、5羟色胺、凝血酶、血小板生长因子、胞外核苷酸和尾加压素Ⅱ等参与心血管疾病的病理生理过程;(3)他汀类药物在治疗心血管疾病中表现出的调脂外作用的多效性,也与抑制RhoA/ROCK相关[1].
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蛋白激酶在骨关节炎软骨细胞信号转导中的作用
蛋白激酶,特别是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)和受体酪氨酸激酶(receptor-tyrosine kinases,RTKs)通过调节细胞内信号转导通路,在哺乳动物的细胞内发挥重要的作用,涉及到细胞的增殖、分化、凋亡、细胞因子的反应、基质金属蛋白酶的表达并参与细胞内的信号转导等.在关节软骨的退变和骨关节炎(osteoarthritis,OA)的病程中,蛋白激酶参与的信号转导通路发挥了重要的作用,目前已经证实参与了OA发病的MAPK和RTK有c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),p38激酶(p38 kinase)和细胞外信号调节激酶(extracellular sigal-regulated protein kinase,ERK).此外,JAK激酶/信号转导和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路也可能参与了这一过程.MAPK可以通过自身磷酸化引起活化,而这一过程需要其上游激酶,如MKK、MKKK以及MKKKK的诱导.明确MAPK信号转导通路在关节软骨退变过程中的作用对发现OA治疗的新方法有关键的意义.
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060 扫描新的药物分子
蛋白酪氨酸磷酶抑制剂 蛋白酪氨酸磷酶(PTP)和酪氨酸磷酶调节蛋白酪氨酸磷酸化水平,成为控制细胞内信号转导通路的关键机制之一.
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P77PMC大鼠脑内孤啡肽含量低于Wistar大鼠
孤啡肽(orphanin FQ,OFQ)是1995年底发现的孤儿阿片受体样受体的内源性配体[1],其结构和细胞内信号转导通路方面类似于阿片肽但功能在脑内则与阿片肽相反.OFQ作为一种新的抗阿片样物质广泛存在于中枢神经系统,原位杂交[2]和Northern杂交[3]结果表明其前体mRNA在中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)、杏仁核、丘脑和下丘脑等部位有较多的分布与表达.本工作运用放射免疫分析方法对P77PMC大鼠和Wistar大鼠的这4个脑区及脑室灌流液中OFQ免疫活性(immunoreactivity,ir)进行了测定.
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mTOR信号通路与心脏疾病
细胞内信号转导通路在心脏疾病的发展演变特别是心肌细胞的生长增生过程中发挥重要作用.其中,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号转导通路已逐渐被认识.本文就mTOR的分子结构和相关信号通路及其与心脏疾病的关系做一综述.
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创伤医学
一、基础研究[1]"严重创伤后早期全身性损害与组织修复的基础研究"被确立为国家"973"项目以来,我国创伤基础研究在过去1年多里又取得了明显进展:(1)围绕糖皮质激素(GC)及其受体(GR)、细胞内信号转导通路,初步揭示了创伤后应激紊乱的发生机制,提出了严重创伤后中枢神经系统海马神经细胞N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)的特性改变及其对GC反馈作用减弱可能是创伤后下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA轴)亢进的重要原因.严重创伤后GR基因转录表达抑制、蛋白质翻译合成减少以及GR核转位和再循环利用功能障碍等是创伤后GR减少的重要机制.
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糖尿病周围神经病变发生发展的基础理论和相应研究
引起糖尿病微血管并发症的直接因素是高血糖,后者引起细胞内氧化应激反应,激发多元醇、己糖胺、蛋白激酶C通路和增加细胞内外糖基化终末产物.这些物质异常增加又激活细胞内信号转导通路,改变基因表达及蛋白质功能,从而造成血管内皮细胞、神经元等细胞功能障碍,终引发血管通透性异常、神经纤维血液供应障碍、神经纤维坏死或减少,形成糖尿病周围神经病变.
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缺血预适应抗脑缺血再灌注后神经元凋亡的基因机制
缺血性脑中风是目前严重威胁人类健康的疾病之一,动物实验研究证明,脑缺血后神经元的死亡包括坏死和凋亡两种形式[1~3].近年来研究发现,短暂的非致死性缺血可启动细胞内信号转导通路,通过调节靶蛋白活性,合成多种对细胞有保护作用的应激蛋白质,从而对抗细胞凋亡,这一现象称为缺血预适应(ischemic preconditioning,IPC).脑缺血再灌注后神经元凋亡,是一个复杂的过程.本文仅对脑缺血预适应抗凋亡的基因机制作以综述,以期对探讨脑缺血再灌注后神经元凋亡的干预措施或基因治疗有所帮助.
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NF-κB在气道黏蛋白高分泌调节机制中的作用
呼吸道慢性炎症性疾病中均存在黏液高分泌,引起黏液高分泌的确切机制尚不清楚.临床观察显示,各种侵入呼吸道的刺激物如病原菌、粉尘、烟雾以及物理、化学损伤因子均可诱使气道黏液分泌显著增多.细胞内信号转导及基因调控机制介导了黏蛋白的分泌,而多种细胞内信号转导通路的研究,将涉及核转录因子(NF-κB)活化在黏蛋白高分泌中的作用.
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MAPK级联通路与病理性疼痛的中枢敏感化
疼痛是一种与组织损伤或潜在损伤相关的不愉快的主观感觉和情绪体验.病理性疼痛包括炎症性疼痛和神经病理性疼痛,是神经元可塑性变化的表现形式之一[1].外周和中枢的敏感化是疼痛产生的病理基础,细胞内信号转导通路的激活和细胞的可塑性改变是敏感化产生的重要机制.
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破骨细胞的RANK信号转导系统研究进展
信号转导系统(signal transduction system)是由接收信号的特定受体、受体后信号转导通路、转录因子和作用终端组成,信号通过受体激活细胞内的信号转导通路,引发离子通道开放、蛋白质可逆磷酸化反应及基因表达改变等变化,导致一系列生物学效应,调节细胞的增殖、分化、代谢、适应、防御和凋亡等.信号转导系统的过程可概括为:细胞外信号与受体结合→受体将胞外信号转换为胞内信号→启动细胞内信号转导通路→激活转录因子→启动基因的表达→细胞生物学效应.
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人工半合成槲皮素水溶性衍生物对重组人磷脂酰肌醇3-激酶p110 β催化亚基的影响
黄酮类化合物是广泛存在于植物界的多酚类化合物,具有多种药理学作用,如抑制肿瘤细胞生长、抗血小板聚集等.近来的研究表明,黄酮类化合物是几种与细胞内信号转导、细胞转化有关激酶的抑制剂.黄酮类化合物具有的多种生物学作用,是由于它们抑制了这些关键酶从而能够选择性地阻断细胞内信号转导通路.因此,黄酮类化合物被认为是治疗肿瘤的潜在化合物.但是,多数黄酮类化合物不溶于水,这极大地限制了其生物利用度和给药途径.理论上,在力求保持黄酮类化合物活性结构的情况下,将其改造成水溶性衍生物可望开发出一种抗肿瘤或抗血小板聚集的药物.基于这一设想,我们用槲皮素(3,5,7,3',4'--五羟基黄酮)作为母体分子,采用化学合成法合成出槲皮素水溶性衍生物---槲皮素-7-硫酸酯钠盐、槲皮素-7,4'-二硫酸酯二钠盐和槲皮素磷酸酯(B).我们研究表明槲皮素水溶性衍生物对HL-60细胞生长和血小板聚集有抑制作用,但其作用的分子机制仍未清楚.本文研究了槲皮素水溶性衍生物对重组人磷脂酰肌醇3-激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase,PI3-K)p110 β催化亚基的影响.
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兴趣是好有老师
许多人都知道这样一句话:“兴趣是好有老师。”然而,真正明白其中道理的人恐怕少之又少了。现代医学研究表明,在学习的过程中,兴趣所起的作用是超乎寻常的。 据北京大学心理系教授、博士生导师沈政先生介绍,一般的记忆过程(专业术语叫做“脑常识记忆的神经信号慢传递过程”)必须依靠脑细胞内的一系列分子变化、几十种物质的共同作用才能完成,从而建立细胞内信号转导通路。据研究,人类要完成这一记忆过程需要40分钟~1小时。可见,记忆并不是一件容易的事情。
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新靶点抗肿瘤药物研究进展
近年来,随着肿瘤分子生物学及相关学科的飞速发展,人们逐渐认识到细胞癌变的本质可能是细胞信号转导通路的失调导致的细胞无限增殖,抗肿瘤药物研发理念发生了重大转变,从传统细胞毒类药物(主要作用于DNA,RNA和微管蛋白)转移到针对细胞内信号转导通路的新型抗肿瘤药物[1].与传统细胞毒药物选择性差、毒副作用强、易产生耐药性等特点不同,靶向细胞内信号转导通路抗肿瘤药物针对于正常细胞和肿瘤细胞之间的差异,能够达到高选择性、低毒性的治疗效果[2].
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P38MAPK与糖尿病肾病
糖尿病(DM)时,蛋白质非酶糖化、多元醇通路激活、蛋白激酶C(PKC)激活、氧化应激、肾脏血流动力学改变、遗传等相关病因病机对糖尿病肾病(DN)细胞内信号转导通路产生影响.目前有丝分裂原蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)、一种与PKC相关在细胞信号通路中起重要作用的蛋白激酶在糖尿病肾病发病中受到重视,其亚族P38MAPK成为细胞信号传导和糖尿病肾病研究热点.