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α2-HSG生理功能及其临床意义
人胎球蛋白(α2-Heremans-Schmid Glycoprotein,α2-HSG)是属于胎球蛋白族的人血浆糖蛋白.主要由肝细胞合成和分泌,随后进入循环,聚集于骨骼中.在血液和脑脊液中含量都比较高,约为300-600ng/mL[1],在钙化的骨质中聚集的浓度大.α2-HSG具有重要的生物学意义:抑制胰岛素受体自身磷酸化,维持血钙浓度以及抑制转化生长因子(TGF)活性.如患有脂肪肝、肝硬化、风湿性关节炎和心血管疾病等,血浆中的α 2-HSG浓度就会发生变化.因此α2-HSG的合成代谢机理渐渐成为研究的焦点.
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蛋白激酶在骨关节炎软骨细胞信号转导中的作用
蛋白激酶,特别是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPKs)和受体酪氨酸激酶(receptor-tyrosine kinases,RTKs)通过调节细胞内信号转导通路,在哺乳动物的细胞内发挥重要的作用,涉及到细胞的增殖、分化、凋亡、细胞因子的反应、基质金属蛋白酶的表达并参与细胞内的信号转导等.在关节软骨的退变和骨关节炎(osteoarthritis,OA)的病程中,蛋白激酶参与的信号转导通路发挥了重要的作用,目前已经证实参与了OA发病的MAPK和RTK有c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK),p38激酶(p38 kinase)和细胞外信号调节激酶(extracellular sigal-regulated protein kinase,ERK).此外,JAK激酶/信号转导和转录激活子(signal transducer and activator of transcription,STAT)通路也可能参与了这一过程.MAPK可以通过自身磷酸化引起活化,而这一过程需要其上游激酶,如MKK、MKKK以及MKKKK的诱导.明确MAPK信号转导通路在关节软骨退变过程中的作用对发现OA治疗的新方法有关键的意义.
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Dyrk1B在卵巢上皮性癌细胞中的表达及在细胞凋亡中的作用
双重特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1 B( dual-specificity tyrosine-phosphorylation regulated kinase 1B,Dyrk1B;又称Mirk)基因定位于人类第19号染色体的q12~q13.11,是一种特异性的双链酪氨酸磷酸化激酶[1],初是从结肠癌细胞株[2]和人类睾丸组织中[3]分离出来的.Dyrk1B可在翻泽过程中完成自身磷酸化,并同时有磷酸化其他丝氨酸、苏氨酸的能力[4].研究表明,Dyrk1B在多数正常组织中呈现低水平表达,而在多种恶性肿瘤组织中呈现高水平表达,如结肠癌、胰腺癌、横纹肌肉瘤、非小细胞肺癌和宫颈癌等[5-7].而且证实,Dyrk1B在细胞转录、细胞周期及细胞凋亡的调节中发挥着重要的作用[8-9].
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小剂量甲磺酸伊马替尼对缺氧的子宫颈癌HeLa细胞放射敏感性的影响
缺氧是导致肿瘤细胞放疗抵抗的主要原因之一.缺氧在实体瘤中是一个常见的现象,实体瘤中缺氧细胞占10%~50%,对放射线有较强的抵抗,成为肿瘤放疗后复发和转移的潜在根源[1].甲磺酸伊马替尼(其他名称:格列卫)是一种高效特异的酪氨酸激酶抑制剂,通过阻止酪氨酸激酶受体如Bcr-Abl、血小板源性生长因子受体(PDGFR)、干细胞因子(c-Kit)等的自身磷酸化,影响细胞信号传导,从而影响肿瘤细胞的增殖、分化与凋亡.本研究将分子靶向药物--甲磺酸伊马替尼作用于正常和缺氧状态下的宫颈癌细胞系HeLa细胞,研究小剂量甲磺酸伊马替尼对于缺氧状态下HeLa细胞放射敏感性的影响及其作用机制,为甲磺酸伊马替尼进一步应用于宫颈癌的放射增敏治疗提供实验依据.
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表皮生长因子受体与非小细胞肺癌放射敏感性相关的研究进展
表皮生长因子受体(EGFR)是一种相对分子质量为170000的跨细胞膜糖蛋白受体,是HER1家族中的一员,由原癌基因c-erbB1编码[1].EGFR由膜外配体结合区、单链跨膜区和胞内络氨酸激酶区组成,其配体包括表皮生长因子(EGF)、肿瘤坏死因子-α(TGF-α)等.EGFR在肿瘤细胞增殖、迁移、生存及肿瘤的血管生成等方面均发挥着重要作用,当配体与EGFR的胞外配体结合区结合,2个EGFR或EGFR与HER家族中的另一种受体发生二聚体化,导致其胞内段络氨酸激酶域自身磷酸化,磷酸化的EGFR进一步诱发胞内一系列信号传导通路的激活,如ras/MAPK通路,P13K/AKT通路,JAK/STAT通路等,分别传递细胞增殖,抗凋亡,细胞迁移及血管生成等信号.EGFR在大多数非小细胞肺癌中存在高表达,且与肿瘤的放疗效果密切相关.目前,针对EGFR的靶向治疗与放化疗联合成为非小细胞肺癌治疗的研究热点.本文就近几年EGFR与非小细胞肺癌放射敏感性相关的基础与临床研究进展进行综述.
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酪氨酸蛋白激酶抑制剂--Gleevec的抗肿瘤作用
Gleevec(STI571,CGP57148B,imatinib mesylate)是一种能够特异地抑制酪氨酸激酶的抗癌新药,已通过美国食品药物管理局(FDA),用于治疗慢性髓细胞性白血病(chronic myeloid ormyelogenous leukemia,CML)和胃肠道肿瘤(gastrointestinal stomaltumor,GIST).Gleevec以2一苯胺嘧啶(2-phenylamino-pyrimidine)为先导化合物,其分子式是C29H3N7O·CH4SO3,相对分子量为589.7,通过竞争结合ATP位点,特异地阻止酪氨酸激酶受体自身磷酸化,影响细胞信号转导,抑制肿瘤细胞的增殖[1].本文在回顾传统治疗方法的基础上,介绍了Gleevec以bcr-abl融合基因编码的酪氨酸激酶受体为靶点,治疗慢性髓细胞性白血病等肿瘤的效果评价,进一步阐述了Gleevec可能引起的细胞信号转导机制和细胞周期的改变.
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点突变对HSP70蛋白自身磷酸化和ATP反应的影响
目的通过比较HSP70野生型和突变型蛋白的自身磷酸化及ATP分解合成反应的不同,探讨HSP70的作用机制.方法运用基因定位诱导突变技术,将89和227位组氨酸分别替代以丝氨酸(H89S,H227S),分析野生型和突变型HSP70蛋白的自身磷酸化过程,对两种蛋白的ATP分解和合成变化进行研究.结果突变的H89S蛋白自身磷酸化、ATP分解和合成受到抑制,有剂量反应关系存在;野生型和H227S蛋白的ATP交换过程未受到影响.结论89位组氨酸点突变能显著降低ATP酶交换反应,但它的自身磷酸化可能并非必须的介导位点或只是一个选择性的功能侧链.
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加压素(4 -8)对大鼠脑内Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶Ⅱ自身磷酸化的影响
大鼠皮下注射加压素(AVP)(4-8)1 h后,大脑皮层中Ca2+/CaM依赖的蛋白激酶Ⅱ(CaMKⅡ)自身磷酸化程度与对照组比较增高192%,P<0.001;海马中增高40%,P<0.05.CaMKⅡ的自身磷酸化程度依赖于Ca2+及CaM的浓度.在用抗CaMKⅡα单克隆抗体对给药1 h组样品和对照组样品进行免疫印迹检测时,发现皮下注射AVP(4-8)1 h后,大脑皮层中CaMKⅡa亚基的蛋白量没有明显差异.AVP(4-8)的拮抗剂ZDC(C)PR可以明显阻断AVP(4-8)的作用,表明AVP(4-8)刺激CaMKⅡ的活化是通过受体介导的信号转导过程.
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成纤维细胞生长因子受体及其在皮肤的表达
成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)是一类具有自身磷酸化活性的Ⅳ型跨膜糖基化受体,目前已经发现有4种成纤维细胞生长因子受体(FGFR1~4),由于选择性剪接FGFRs又分成大致7种亚型.大多数成纤维细胞生长因子(FGFRs)与一种以上FGFRs相结合,但不同的FGFRs与FGFRs各亚型之间有不同的亲和力和特异性,从而发挥不同的作用.下面主要就FGFRs的结构、与配体结合特异性,以及与皮肤生理病理的关系予以综述.
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EGFR基因突变在非小细胞肺癌中进展
EGFR表达异常见于多种恶性肿瘤,与肿瘤的生物学行为以及患者的预后有着密切联系.本文就EGFR基因突变在非小细胞肺癌(NSCLC)中的发生机制和分子靶向治疗的情况作一综述.一、EGFR基因突变EGFR为erbB家族成员之一,具有酪氨酸激酶活性,与HER2、HER3及HER4一起组成erbB家族.EGFR是一种跨膜糖蛋白受体,具有酪氨酸激酶活性,过度表达于45%~70的NSCLC中[1].EGFR作用于细胞信号传导通路,激活时,可导致肿瘤细胞的酪氨酸蛋白激酶活化及受体自身磷酸化,促进细胞的分化增生、肿瘤内的血管生成、凋亡抑制及肿瘤转移[2].
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钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ的分子调节与突触可塑性
钙调素依赖性蛋白激酶Ⅱ(calcium/calmodulin-depend-ent protein kinase Ⅱ,CaMKⅡ)是一种在学习和记忆形成机制中具有重要作用的蛋白激酶,它存在于大多数组织中,但以神经元中表达量高。大多数具有激酶活性的蛋白分子在组织中的表达量都相对较低,所以CaMKⅡ在神经系统中高度表达具有其特殊意义。该文将较为全面的对CaMKⅡ的分子结构与自身磷酸化特征、亚细胞空间定位及其在突触可塑性中的作用进行综述。
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PTP抑制剂对VacA空泡活性的影响
近期在VacA的研究中发现,该毒素对多种生长因子(尤其是EGF)作用于胃粘膜上皮细胞的信号转导通路有显著影响,VacA对EGF诱导的受体蛋白酪氨酸激酶(receptor protin-tyrosine kinase,RPTK)自身磷酸化及随后一系列的信号转导过程有明显的抑制作用.国外学者已初步分离并克隆出胃癌细胞株膜表面的VacA受体,分子量大小约250kDa,氨基酸序列同源性分析显示该受体属于受体蛋白酪酸磷酸酶家族(receptor protin-tyrosine phosphatase,RPTP),RPTPT是细胞信号转导过程中与RPTK相拮抗的一类具有酶活性的受体,可导致多种信号肽的去磷酸化,从而减弱EGF等生长因子对胃粘膜上皮细胞增殖、修复的促进作用.
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EGFR 核移位途径及生物学功能研究进展
表皮生长因子受体( epidermal growth factor receptor, EGFR),又称ErbB-1或HER1,是位于人染色体7p12的原癌基因c-erbB1的表达产物,其前体含1210个氨基酸,经剪切折叠形成1186个氨基酸残基的糖蛋白,定位于细胞膜上,分子量约为170 kD,为跨膜酪氨酸激酶受体( tyrosine ki-nase receptors, RTKs)家族成员之一。 EGFR与其他跨膜蛋白类似,包含胞外区( extracellular ligand-binding domain)、跨膜区( single membrane-spanning region)和胞内区( intra-cellular domain)3个部分,其中胞内区又含3个区域,分别为膜旁核定位信号区( juxtamembrane nuclear localization sig-nal)、酪氨酸激酶区( tyrosine kinase domain)和酪氨酸残基磷酸化区( tyrosine-rich C-terminal tail),对激活下游信号分子起到重要的作用。传统的受体学说认为EGFR是一种膜受体,作为第一信使通过胞外段与相应配体结合后在Y992、Y1045、Y1068、Y1148和Y1173等位点发生自身磷酸化,进而与下游的一些信号分子结合激活下游的信号通路,如PLC-γ-CaMK/PKC、PI3K -Akt -mTOR、Ras -Raf -MAPK 和JAK-STAT等,但其自身不会进入细胞核。近年来越来越多的研究发现EGFR除了传统的信号通路之外还可以移位至细胞核,尤其是低分化的肿瘤细胞[1],发挥转录因子和激酶活性,在肿瘤的增殖、侵袭、转移[2]以及诊断[3]治疗[4]中发挥重要作用。本文综述EGFR移位入核的途径及其入核后所发挥的生物学功能。
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表皮生长因子及其受体在睾丸中的表达及对生殖功能的调控
表皮生长因子(EGF)是一种由53个氨基酸组成的单链多肽类生长因子.EGF通过与细胞膜上的表皮生长因子受体(EGFR)结合,诱发EGFR胞内酪氨酸激酶区自身磷酸化,引起细胞内三磷酸肌醇和二脂酰甘油增多,作为第二信使引起细胞内游离Ca2+增多,激活蛋白激酶C和环腺苷酶,改变细胞的骨架结构,使细胞分化、分裂和增殖.血液中的EGF主要来源于颌下腺,切除颌下腺将导致生精功能低下.这表明,EGF对雄性的生殖功能有显著的调控作用.研究发现睾丸中存在EGF及其受体表达,并可能通过旁分泌或自分泌方式影响睾丸功能,本文就此做一综述.