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β淀粉样肽代谢与阿尔兹海默病
老年痴呆是当代医学界关注的焦点之一,其中阿尔兹海默病(Alazheimer's disease,AD)在65岁老人中患病率可高达5%,成为第4位死亡原因。AD的发病机理极为复杂,目前已确知4种基因突变与该病有关,它们是β淀粉样肽前体蛋白(APP)基因、早老1(PS1)基因、早老2(PS2)基因和ApoE基因。此外,其它病因学危险因子已达150余种或许将来可能发现得更多,而AD的神经病理学以脑内聚集大量的老年斑(SP)及神经纤维缠结(NFT)为其主要特征,这两者之间有无关系目前还不十分清楚,但大多数学者还是认为β淀粉样肽(β-amyloid,Aβ)的大量沉积是AD病理机制的核心问题。事实上,无论是Aβ还是其前体APP均具有正常的生理功能。是什么因素使它们从正常功能状态转变为病理因子,这正是引起人们兴趣的所在。本文仅对APP和Aβ的研究近况作一简要概述。
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老年性痴呆研究中β淀粉样蛋白42C端类似物的抗体制备
老年性痴呆(Alzheimer disease,AD)的病理特征之一是脑内大量出现β淀粉样肽(Aβ)沉积,形成老年斑,并由此引起相关的一些病理改变.突变型β淀粉样肽前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)转基因小鼠可产生大量的Aβ沉积,出现老年斑和神经元损伤,Aβ是引起神经元损伤的重要原因之一.1999年Schenk等[1]应用Aβ1-42多次免疫转基因小鼠,获得了高滴度的抗Aβ1-42抗体,对6周龄小鼠免疫,可使小鼠不产生老年斑,对11个月龄小鼠免疫则可减少老年斑和相关神经病理改变,其他一些学者的研究也支持这项结果[2,3].目前美国以Dr.Schenk为首的科学家已经在豚鼠、家兔和猴子的试验中证明利用Aβ作为免疫原进行免疫,安全性好,没有严重的不良反应.在美国和英国这项研究已进入Ⅰ期临床,治疗轻度和中度的AD患者百余名,但疗效的评估还需几年的时间[4],这一临床试验如能成功,对社会的贡献和经济效益是无法估量的.这项研究的困难之一是制备APP转基因小鼠,二是合成和纯化Aβ1-42.由于Aβ1-42疏水性很强,溶解度极低,因而合成和分离困难很大.我们的目的在于寻找Aβ1-42的特异性肽段,并进行结构改造,使其不仅易于合成和分离,而且具有很强的免疫原性,为将来制作Aβ疫苗奠定基础.
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用APP中的肽段免疫糖尿病小鼠减轻脑内Aβ表达的初步研究
1999年Schen氏等报道用Aβ(β淀粉样肽)1~42多次免疫转基因小鼠,可获得高滴度的抗Aβ 1~42抗体,减少老年斑和相关神经病理改变[1,2]。我们以往的研究表明链脲佐菌素(STZ)造模的糖尿病小鼠存在学习、记忆功能障碍,Aβ类蛋白质表达增加[3,4]。但未知免疫抗体对糖尿病小鼠脑内Aβ类蛋白质表达的影响。本研究用β淀粉样肽前体蛋白(APP)中的肽段免疫小鼠,待小鼠产生抗体后诱发糖尿病模型,观察小鼠脑内Aβ及其前体蛋白的表达。
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二苯乙烯苷对神经细胞淀粉样肽前体蛋白表达的影响及其与CREB调节相关的作用机制
目的 探讨二苯乙烯苷(tetrahydroxystilbene glucoside,TSG)对培养神经细胞淀粉样肽前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)表达的影响及其作用机制.方法 应用Western blotting法检测APP和cAMP效应元件结合蛋白(cAMP responsive element-binding protein,CREB)的表达.用Matinspector软件分析APP启动子区CRE顺式反应元件;构建不同长度APP启动子区荧光素酶表达质粒;用双荧光素酶报告基因系统检测细胞中荧光素酶活性.结果 由Forskolin激活SH-SY5Y细胞中CREB的同时可下调APP表达,成功构建了含有CRE元件的APP启动子区荧光素酶表达质粒.TSG能够抑制SH-SY5Y细胞内APP表达,并对APP启动子转染细胞内含有CRE1和2的APP荧光素酶报告基因质粒表达有显著抑制作用.结论 TSG能够下调神经细胞中APP的表达,其机制可能与影响CREB与CRE元件的结合有关.
关键词: 二苯乙烯苷 淀粉样肽前体蛋白 cAMP效应元件结合蛋白 阿尔茨海默病 -
caspase与阿尔茨海默病
阿尔茨海默病(AD)是一种老年神经系统退行性疾病,病因及发病机制尚不完全清楚.一般认为AD发病与遗传、环境、老龄、代谢等因素有关.其特征性病理改变为老年斑(SP)、神经元纤维缠结(NFT)及神经元丢失.SP主要由β淀粉样肽1~42(β-amyloid peptide,β-AP1~42)沉积引起.NFT主要由成对螺旋细丝(PHF)构成,而PHF又由高度磷酸化的神经微管相关蛋白tau蛋白组成.AD的主要临床表现为进行性认知和行为异常,好发于65岁以上的老年人,随着世界人口老龄化,其发病率呈上升趋势.人们早已发现凋亡性死亡为AD神经元丢失的显著特征,近发现天冬氨酸特异的半胱氨酸蛋白酶(简称半胱天冬酶, caspase)与 AD关系密切,与家族性AD(FAD)相关的3种蛋白淀粉样肽前体蛋白(APP)、早老蛋白(PS)1,2以及tau蛋白均caspase的底物.现就此方面进行综述.
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血小板β-淀粉样肽前体蛋白异构体比率对老年期痴呆的诊断意义
阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)是中枢神经系统退行性疾病,其主要病理特征是胞外老年斑和胞内神经纤维缠结以及血管壁β淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ)沉积,而老年斑以Aβ沉积为核心.Aβ是由其β淀粉样肽前体蛋白(amyloid precurosor protein,APP)经过β和γ分泌酶介导的蛋白裂解而成.
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血管性危险因子与晚发性阿尔茨海默病研究进展
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)发病机制中对早发性AD广泛接受的解释是早老素1、早老素2和β淀粉样肽前体蛋白(AB)这3个基因的点突变,通过增加老年斑的核心成分Aβ的产生而致病.而大多数晚发性AD(LOAD),一般认为是由遗传性因素和环境因素等多因素相互作用引起的.尽管提出LOAD的血管性假说机制有很多年,但AD与脑血管病一直被神经科学界严格区分.Luchsinger等[1]的新研究认为,脑微血管改变可能同样是AD的基本病理改变,且与认知功能下降有关,血管危险因素增多可能导致AD危险增加.