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049糖尿病非酶糖化抑制剂研究进展
非酶糖化引起高级糖化终产物的蓄积是导致糖尿病慢性并发症的糖化,有助于减轻慢性并发症的发生和发展,已用于三期临床的研究.具有抑制非酶糖化作用的物质还有中药类、微量营养素、血管紧张素转换酶抑制剂、阿司匹林及交联中断剂等,部分抑制剂的具体作用及机制如何尚有待研究.
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铁对链脲佐菌素糖尿病大鼠过氧化和非酶糖化作用的影响
为探讨铁在糖尿病及其并发症防治中的作用,以链脲佐菌素(Streptozotocin, STZ )腹腔注射SD大鼠建立糖尿病动物模型,在纯营养素饲料配方中加减元素铁,喂饲5周,观察富铁及低铁饮食对糖尿病大鼠过氧化及非酶糖化的影响.结果表明富铁及低铁饮食对糖尿病大鼠体内糖化血红蛋白、糖化低密度脂蛋白及肾脏皮质的糖化终产物(AGEs)含量无显著影响;低铁饮食对糖尿病大鼠血清和组织的脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量无显著影响 ,富铁饮食可显著增高其血清及肾脏皮质的MDA含量.提示富铁及低铁饮食对糖尿病大鼠体内的非酶糖化作用无明显影响,但富铁饮食可以增强糖尿病大鼠体内的过氧化反应,从而加重糖尿病慢性并发症的发生和发展.
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维生素C和维生素E对糖尿病大鼠非酶糖化和过氧化反应的影响
以链脲佐菌素腹腔注射SD大鼠建立糖尿病动物模型,在纯营养素饲料配方中补充维生素C和/或维生素E,喂饲5周,观察单独或联合补充维生素C、维生素E对糖尿病非酶糖化及过氧化的干预作用.结果显示维生素C和E联合补充可显著减少糖尿病大鼠血红蛋白、低密度脂蛋白及肾脏皮质的糖化终产物(AGEs)含量,同时显著降低脂质过氧化产物丙二醛(MDA)水平,单独补充维生素C或维生素E能显著降低糖尿病大鼠血清及肾脏MDA含量,但对糖化血红蛋白、糖化低密度脂蛋白及肾脏AGEs含量作用不明显.提示维生素C和E的联合补充对糖尿病大鼠体内的非酶糖化和过氧化有明显的抑制作用,对高血糖所致的肾脏损害有一定的保护作用.
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复方HSF3对体外蛋白质非酶糖化反应的影响
随着人们对糖尿病慢性并发症发病机制的深入研究,非酶糖化(nonenzymaticglycation)在糖尿病慢性并发症的发生发展中的作用正越来越引起人们的广泛关注[1-3].
关键词： 非酶糖化 糖尿病肾病 晚期糖基化终末产物(AGEs) -
中医药治疗糖尿病肾病的机制研究
糖尿病肾病(diabetic nephropathy, DN)是糖尿病(DM)常见的慢性微血管并发症,其病因和发病机制尚未完全阐明.一般认为,主要包括肾小球高滤过,生化代谢紊乱(多元醇途径、蛋白质非酶糖化及脂质代谢异常等),氧化应激,蛋白激酶C活化,细胞因子异常分泌(包括IL-1,IL-6,TGF-β,TNF,PDGF,IGF,ET,NO等),血液流变学变化及遗传易感性等多因素相互影响,终导致DN的发生(1,2).近年来,有关DN的中医药研究取得一定进展,本文试就中医药治疗DN的机制研究综述如下.
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染料木素对非酶糖化低密度脂蛋白诱导大鼠主动脉平滑肌细胞增殖的影响
染料木素(genistein)具有广泛的生物学活性,本研究观察其对非酶糖化低密度脂蛋白(AGE-LDL)诱导的SMC增殖的干预作用,为进一步探讨染料木素抗动脉粥样硬化(As)的作用机制奠定基础.
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蛋白质非酶糖化在丙酮醛促进心肌细胞缺氧/复氧损伤敏感性增加中的作用
目的：观察蛋白质非酶糖化是否会增加心肌缺氧/复氧损伤的敏感性。方法常规培养H9C2细胞，分别给予PBS（对照组）、丙酮醛（200μmol/L）、丙酮醛（200μmol/L）＋氨基胍（100μmol/L）孵育6 d后接受缺氧/复氧处理，以MTT法测定心肌细胞存活率，微量酶活性测试法检测乳酸脱氢酶（LDH）释放变化，比色法检测丙二醛（MDA）含量，并通过免疫组织化学检测心肌细胞终末糖化晚期产物（AGEs）表达。结果缺氧/复氧降低细胞存活率，增加心肌细胞MDA含量和LDH释放；而丙酮醛处理6 d的心肌细胞的AGEs含量明显增加，并对缺氧/复氧损伤的敏感性增加，与PBS孵育细胞经缺氧/复氧处理后相比， MDA含量和LDH释放显著上升，存活率明显下降（P＜0.01）；MGO引起的上述变化可以被糖化抑制剂氨基胍部分阻断（P＜0.05）。结论蛋白质非酶糖化是糖代谢中间产物丙酮醛增加心肌细胞对缺氧/复氧损伤敏感性的重要机制。
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槲皮酮对糖化终产物诱导的小鼠微血管内皮细胞血管细胞黏附分子-1表达的抑制作用
血管细胞黏附分子-1(VCAM-1)主要表达于细胞因子活化的血管内皮细胞(EC)表面,介导淋巴细胞、单核细胞和EC的黏附.糖化终产物(AGEs)能够刺激微血管内皮细胞(MEC)VCAM-1表达[1].槲皮酮具有抑制非酶糖化、防治糖尿病慢性并发症的作用.本研究旨在探讨槲皮酮对AGEs诱导的MEC VCAM-1表达的抑制作用.
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糖尿病大鼠肾组织中核因子-κB调控单核细胞趋化蛋白-1表达作用的研究
糖尿病肾病(DN)是糖尿病(DM)常见的慢性并发症之一,发病机制十分复杂,至今仍未完全阐明.被多数学者认可的病因有:高糖-蛋白激酶C(PKC)途径、蛋白质的非酶糖化-晚期糖化终产物(AGEs)途径、醛糖还原酶(AR)-多元醇途径、氧化应激(oxidative Stress,OS)途径[1.2],以及局部肾素血管紧张素系统(RAS)等.核因子-κB(NF-κB)通过活性氧和以上主要途径联系起来,对DM慢性并发症的发生起重要作用,并可能有一个统一的模式[3].单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),对单核巨噬细胞具有特异性趋化激活作用,参与了DN的发生和发展.我们对STZ诱导的DM大鼠肾组织进行了相关的研究,现报告如下.
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丹皮多糖的相对分子质量对抑制体外非酶糖化反应的影响
目的 探讨丹皮多糖的相对分子质量与其生物活性的关系.方法 运用正交设计方法,以酸浓度、水解温度、水解时间为因素,分别设置4个水平,对PSM2b-A进行降解和结构改造,经快速色谱纯化系统分离,选择相对分子质量适宜的片段,以抑制体外非酶糖化反应(NEG)为模型,进行活性检测.结果 当H2SO4浓度为0.5 mol·L-1时,50℃保温6 h和80℃保温2 h降解得到的2个片段F1和F2都有明显抑制体外NEG反应的作用,抑制率分别达到35.26%和27.56%.且F1的抑制率高于PSM2b和阳性对照氨基胍.结论相对分子质量与PSM2b-A抑制体外NEG活性关系明显,降低PSM2b-A的相对分子质量可以提高其抑制NEG反应的活性.
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中药牛蒡对蛋白非酶糖化、肿瘤坏死因子α的影响及防治糖尿病肾病的作用
目的:观察中药对糖尿病大鼠蛋白非酶糖化、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及尿清蛋白的影响,探讨其对糖尿病肾病(DN)的防治作用及可能的作用机制.方法:雄性Wistar大鼠30只,随机平均分为3组,正常对照组、糖尿病对照组、糖尿病牛蒡[10 ml/(kg·d)]治疗组,腹腔注射链脲佐菌素(60 mg/kg)诱发糖尿病.于4、8、12、16周测尿清蛋白.16周后,取血测血糖、TNF-α,处死大鼠,分离肾脏,测定组织非酶糖化.结果:糖尿病组大鼠尿清蛋白有上升趋势,牛蒡治疗组尿清蛋白基本维持不变,牛蒡治疗组蛋白非酶糖化受抑制,TNF-α表达下降.结论:牛蒡可以降低尿蛋白,减轻肾脏损害,其防治DN的机制可能与抑制蛋白质非酶糖化,减少细胞因子的产生有关.
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氨基胍、黄芩苷对糖尿病大鼠组织非酶糖化及视网膜细胞凋亡的影响
目的 研究非酶糖化、凋亡相关蛋白Bcl-2和Bax与糖尿病视网膜病变(DR)的关系,探讨非酶糖化抑制剂氨基胍和具有非酶糖化抑制作用的中药黄芩苷干预治疗.对DR的治疗作用.方法 雄性Wistar大鼠40只,随机平均分为4组,正常对照组、糖尿病组、糖尿病氨基胍(100mg/kg·d)治疗组、糖尿病黄芩苷(150mg/kg·d)治疗组,腹腔注射链脲佐菌素(60mg/kg)诱发糖尿病.16周后,处死大鼠,分离主动脉,测定组织非酶糖化,观察视网膜Bcl-2、Bax的表达,电镜观察细胞凋亡的形态学变化.结果 ①与正常对照组相比,糖尿病组非酶糖化明显升高(P＜0.001),氨基胍治疗组、黄芩苷治疗组较糖尿病组非酶糖化明显降低(P＜0.01),而血糖无明显变化;②糖尿病组视网膜Bcl-2蛋白表达明显减少、Bax蛋白表达明显增加,氨基治疗组、黄芩苷治疗组的Bcl-2蛋白表达明显增加、Bax蛋白表达较糖尿病组明显减少;③透射电镜下见糖尿病视网膜组神经节细胞呈典型的凋亡形态学改变,氨基胍治疗组、黄芩苷治疗组大鼠组织细胞凋亡改变明显减轻.结论 ①非酶糖化通过调节Bcl-2,Bax蛋白的表达诱导细胞凋亡,而参与DR的发生与发展;②非酶糖化抑制剂通过抑制非酶糖化,调节Bax、Bcl-2的表达抑制细胞凋亡,延缓DR的发展;③黄芩苷对非酶糖化抑制作用与典型非酶糖化抑制剂氨基胍相似,且价格低、副作用少,值得临床推荐应用.
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氨基胍、黄芩苷对糖尿病大鼠组织非酶糖化及肾脏细胞凋亡的影响
目的 探讨非酶糖化与糖尿病肾病(DN)发生发展的关系以及非酶糖化抑制剂对DN的治疗作用.方法 雄性Wistar大鼠40只,随机取10只为正常对照组,糖尿病组、糖尿病氨基胍[100mg/(kg·d)]治疗组、糖尿病黄芩苷[150mg/kg·d)]治疗组,其余30只腹腔注射链脲佐菌素(60 mg/kg)诱发糖尿病,随机分为16周后,处死大鼠,分离肾脏,测定组织非酶糖化,观察Bcl-2、Bax的表达,取部分肾皮质病理观察、电镜观察细胞凋亡的形态学变化.结果 糖尿病组肾脏皮质非酶糖化高于对照组(P<0.001),氨基胍治疗组[(139.18±36.41)AUF/mg]、黄芩苷治疗组[(135.12±44.32)AUF/mg]非酶糖化低于糖尿病组[(251.09±51.74)AUF/mg],差别有统计学意义(P<0.01),而血糖无明显变化.糖尿病组肾脏Bcl-2蛋白表达减少、Bax蛋白表达增加,氨基胍治疗组、黄芩苷治疗组的Bcl-2蛋白表达比糖尿病组增多,而Bax蛋白表达比糖尿病组减少.透射电镜下见糖尿病组肾脏肾小管上皮细胞呈典型的凋亡形态学改变,氨基胍治疗组、黄芩苷治疗组大鼠肾组织细胞凋亡改变明显减轻.糖尿病组肾小球基底膜增厚,系膜区域扩大,治疗组病变减轻.结论 非酶糖化抑制剂氨基胍、黄芩苷通过抑制非酶糖化,调节Bax、Bcl-2的表达,抑制细胞凋亡,明显改善糖尿病大鼠肾脏结构与功能,延缓DN的发展.
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糖复康对糖尿病大鼠肾皮质蛋白质非酶糖化的影响
目的:研究中药糖复康对早期糖尿病大鼠肾皮质蛋白质非酶糖化的影响.方法:以氨基胍为对照药,对STZ糖尿病大鼠肾皮质糖化终产物(AGEs)、IV型胶原(IV-C)、纤维连接蛋白(FN)进行免疫组织化学研究.结果:模型糖尿病大鼠血糖明显升高,尿蛋白排泄率(UPR)增加,符合早期糖尿病诊断.糖复康、氨基胍均明显降低了UPR、肾皮质AGEs,与模型组比较差异均十分显著,且两者效果相当,糖复康还显著降低了肾皮质IV-C、FN积聚,与模型组比较差异十分显著(P<0.001),显著优于氨基胍组.结论:中药糖复康降低了糖尿病肾病大鼠肾皮质AGEs表达,表明抑制蛋白质非酶糖化是糖复康治疗糖尿病肾病(DN)的重要机理之一,而且不以降糖为条件.
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川芎嗪治疗糖尿病慢性并发症的研究
目的 探讨川芎嗪对糖尿病慢性并发症的防治作用.方法 将40例糖尿病患者随机分为对照组和治疗组,对照组治疗措施包括糖尿病教育、饮食控制、控制血糖应用胰岛素或糖适平;治疗组在上述治疗基础上加川芎嗪100mg静滴,1次/d,疗程2周.测定2组治疗前后空腹血糖、红细胞醛糖还原酶(AR)、糖化血红蛋白(HbA1c),并测定UAER,血、尿β2-微球蛋白(β2-MG).结果 治疗后治疗组AR活性受到抑制,HbA1c水平下降,明显低于对照组及治疗前.2组均使UAER、血β2-MG下降,而以治疗组更为明显,尿β2-MG亦明显下降,但下降程度无显著性差异.结论 川芎嗪是治疗糖尿病慢性并发症的有效药物.
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氨基胍、牛蒡对糖尿病大鼠肾脏组织非酶糖化和细胞凋亡的影响
目的 探讨非酶糖化与糖尿病肾病(DN)的关系,以及非酶糖化抑制剂氨基胍和具有非酶糖化抑制作用的牛蒡干预治疗对DN的治疗作用.方法 雄性Wistar大鼠40只,随机分为4组,正常对照组、糖尿病组、糖尿病氨基胍(100mg·kg-1·d-1)治疗组(氨基胍组)、糖尿病牛蒡(150mg·kg-1·d-1)治疗组(牛蒡组),除正常对照组外,其他3组腹腔注射链脲佐菌素诱发糖尿病.16周后,处死大鼠,分离肾脏,测定组织非酶糖化,取部分肾脏皮质电镜观察细胞凋亡的形态学变化.结果 治疗16周结束时,糖尿病各组大鼠体质量低于正常对照组(P<0.01),糖尿病各组间体质量比较差异无统计学意义(P>0.05);血糖水平均高于正常对照组(P＜0.01);氨基胍组和牛蒡组血糖与治疗前比较,差异无统计学意义(P>0.05);糖尿病组大鼠肾组织肾皮质糖化终产物(AGEs)含量高于正常对照组(P<0.01),氨基胍组和牛蒡组AGEs含量低于糖尿病组(P<0.01),氨基胍组和牛蒡组比较差异无统计学意义(P>0.05).透射电镜下见糖尿病组肾脏肾小管上皮细胞呈典型的凋亡形态学改变,氨基胍组和牛蒡组大鼠肾组织细胞凋亡改变明显减轻.糖尿病组肾小球基底膜增厚,系膜区域扩大.结论 非酶糖化抑制剂氨基胍、牛蒡通过抑制非酶糖化、抑制细胞凋亡,明显改善糖尿病大鼠肾脏结构与功能,延缓DN的发展.
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锌和维生素E对糖尿病大鼠体内氧化和非酶糖化的影响
目的观察锌(Zn)和/或维生素E(VE)对链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病(DM)大鼠体内氧化和非酶糖化作用的影响.方法给DM大鼠补充Zn和/或VE,6周后测定其全血血糖水平、胰岛素活性、脂质过氧化物丙二醛(MDA)含量、糖化血红蛋白(GHb)含量以及超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性.结果与DM对照组大鼠相比,补充Zn和/或VE组大鼠血糖水平显著降低,胰岛素活性升高,MDA和GHb水平显著降低,SOD和GSH-Px活性升高.以Zn和VE联合补充变化明显.结论Zn和VE可明显减少DM大鼠体内氧化和非酶糖化的发生,增强抗氧化能力,有利延缓糖尿病慢性并发症的发生和发展.
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益肾活血汤对糖尿病大鼠肾功能保护作用的实验研究
目的:探讨益肾活血汤对糖尿病大鼠肾功能的保护作用及其机制.方法:将雄性SD大鼠分为4组:正常对照组(A组)、低剂量组(B组)、高剂量组(C组)、糖尿病组(D组),在实验的第3周、第6周分别测定尿中微量白蛋白(mAlb)含量和β-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)活力和血清中血糖(GLU)、甘油三酯(TG)、血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、糖化蛋白(GSP)丙二醛(MDA)含量及超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活力.结果:糖尿病组大鼠首先出现尿中mAlb含量增高,随病程的进展NAG活力也开始升高.益肾活血汤可明显降低尿中mAlb含量,对NAG活力的影响不大.此方剂无明显的降血糖作用,但可明显降低TG和BUN的含量.从第3周开始,糖尿病大鼠的GSP、MDA含量明显高于正常组,而SOD、GSH-Px活力明显低于正常组,到第6周,益肾活血汤能够降低GSP、MDA含量,提高SOD、GSH-Px活力.结论:糖尿病大鼠在肾功能完好时,已开始出现mAlb增高,而后才出现NAG活力增高,糖尿病大鼠体内存在脂代谢紊乱、非酶糖化反应、氧化应激增强,这些是导致糖尿病肾病的原因,益肾活血汤能够通过抗脂代谢紊乱、非酶糖化反应、氧化应激增强来保护肾功能.
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关于糖基化血红蛋白 A1C的发现对糖尿病防治的重大贡献
1.A1C量衡量血糖控制的金标准1999年,在第59届ADA年会上,Anthony Cerami以"AIC:糖尿病并发症的一种模式"为题,作了精彩的Banting演讲.这标志着ADA和国际糖尿病学界对Cerami教授几十年在AIC及组织非酶糖化方面所作出的杰出贡献的认可以及AIC在糖尿病诊治及并发症发病中的重要地位的充分肯定.ADA将AIC对糖尿病的重大影响与胰岛素的问世相提并论,同时.将其作为监测糖尿病血糖控制的金标准.
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非酶糖化抑制剂对STZ大鼠视网膜毛细血管重建的影响
目的研究糖尿病大鼠视网膜毛细血管重建及非酶糖化抑制剂对其影响.方法用链脲佐菌素(STZ)诱导SD大鼠建立糖尿病动物模型,随机分为糖尿病组(DM)及氨基胍组(AG),分别饲养3月和6月,运用视网膜消化铺片和图像分析方法,观测糖尿病大鼠视网膜微血管结构改变及非酶糖化抑制剂对其影响.结果DM组视网膜毛细血管周细胞数目较12周明显减少(P＜0.05),内皮细胞数目无明显变化,核染色深,形态异常,毛细血管闭塞.AG组病变减轻.结论非酶糖化抑制剂对糖尿病视网膜毛细血管重建有一定的防治作用.
