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氨基胍对大鼠脑缺血-再灌流保护作用机制探讨
目的:探讨诱生型一氧化氮合酶抑制剂(Inosi)氨基胍(Aminoguanidine,AG)对大鼠脑缺血-再灌流(Ischemia-Reperfusion,IR)后期的保护作用.方法:采用Longa改良法,用线栓闭塞大鼠左侧大脑中动脉(MCAO),3小时后拔出线栓,建立局灶缺血-再灌流模型.于再灌流即刻予AG(100mg/kgip Bid),测定再灌流后不同时点(6h、12h、24h、72h、7d)脑内NOS活性和超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)含量的动态变化,并对顶叶皮层半暗带区进行光镜及电镜下超微结构的观察.结果:再灌流后12h-72h,AG治疗组N0S活性明显降低,而灌流后24h-72h,AG治疗组SOD含量较对照组显著增高,MDA含量降低,梗死体积减小,光镜及电镜下病理学观察也表明,各时点AG治疗组项叶皮层神经元变性数目及变性程度均减轻,血脑屏障破坏减少.结论:大鼠大脑中动脉闭塞3小时,于再灌流即刻予AG(100mg/kg ip Bid)具有以下作用:抑制再灌流后期iNOS活性,减少MDA生成,使SOD含量增加,减轻了自由基损伤,使脑梗死体积缩小,使半暗带区神经元变性、微循环障碍、血脑屏障破坏程度减轻,起脑保护作用.
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抑制蛋白非酶糖化中药的研究现状及展望
非酶糖化是在无需酶的参与下葡萄糖和蛋白质氨基酸结合的反应,它是法国生物学家Maillard在1921年发现的,故又称为Maillard反应.蛋白非酶糖化是引起糖尿病慢性并发症的主要原因之一,现代医学为此已进行了一些工作,如维生素E、阿司匹林、盐酸二甲双胍、贝那普利等相继被证实有抑制蛋白非酶糖化作用[1～3].非酶糖化抑制剂氨基胍的研究已达到分子水平[4].近年来,一些学者对中药抑制蛋白非酶糖化也进行了探讨.本文就目前该领域的研究现状及发展前景作一介绍及分析.
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中药糖复康胶囊对早期糖尿病肾病炎性因子的影响
目的:了解中药糖复康治疗糖尿病肾病(DN)的机制.方法: 应用链尿佐菌素糖尿病大鼠模型,用免疫组化S-P法检测糖尿病大鼠肾皮质蛋白质非酶糖化终产物(AGES ),细胞间粘附分子-1(ICAM-1), Ⅳ型胶原(Ⅳ-C), 纤维连接蛋白(FN);放射免疫法检测血中白细胞介素-1β(IL-1β);ELISA法检测血中肿瘤坏死因子-α(TNF-α),并与蛋白质非酶糖化终产物AGES生成抑制剂氨基胍作对照,分析中药糖复康对早期DN大鼠蛋白质非酶糖化、炎性细胞因子的影响.结果:糖复康和氨基胍均显著下调了AGES 的表达,但下调炎性因子ICAM-1,IL-1β,TNF-α及细胞外基质成分Ⅳ-C,FN的表达, 则糖复康明显优于氨基胍.结论:抑制糖尿病时蛋白质非酶糖基化,下调炎性因子表达,可能是糖复康治疗DN的部分机制,且优于氨基胍.
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氨基胍对去卵巢大鼠主动脉晚期糖化终末产物及血脂的影响
将6月龄雌性SD大鼠随机分为假手术组(sham)、去卵巢组(OVX) 和去卵巢+氨基胍组(OVX+AG).去除双侧卵巢2周后用氨基胍治疗13周.禁食24h,放血处死动物,取血和主动脉,分别测定主动脉AGEs、血脂和血清过氧化物含量.结果表明,与假手术组比较, 去卵巢组主动脉AGEs 、甘油三脂(TG)、氧化低密度脂蛋白(OX-LDL) 、丙二醛(MDA)均明显升高(分别为P＜0.01, P＜0.05,P＜0.05和 P＜0.01);高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、载脂蛋白AⅠ(apo-AⅠ)和超氧化物歧化酶(SOD)活性均显著降低(均P＜0.01).氨基胍组与病理组比较,主动脉AGEs、血清TG、MDA和OX-LDL均明显降低(分别为P＜0.01,P＜0.05 、P＜0.05和P＜0.01);HDL-C、apo-AⅠ和SOD活性均显著升高(均P＜0.01).提示氨基胍通过降低去卵巢大鼠主动脉AGEs含量,降低大鼠血清OX-LDL和TG水平,升高HDL-C、apo-AⅠ水平和SOD活性,发挥其对心血管的保护作用.
关键词： 氨基胍 晚期糖化终末产物(AGEs) 去卵巢 血脂 脂质过氧化物 -
氨基胍缓解糖尿病大鼠主动脉内皮损伤
糖尿病大血管病变是糖尿病严重慢性并发症之一,其病理基础是动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS).血管内皮损伤被认为是AS的始动和关键环节.氨基胍(aminoguanidine,AG)对糖尿病主动脉内皮的保护作用,是否通过抑制诱导性一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS),进而降低过氧亚硝基(ONOO-)的过量生成而发挥作用?尚未见报道.本研究探讨AG对糖尿病大鼠主动脉内皮保护作用的机制.
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氨基胍降低肺纤维化大鼠肺成纤维细胞表达仅α-平滑肌肌动蛋白
肺纤维化主要的病理变化是肺间质中成纤维细胞活化为肌成纤维细胞(Myofibroblast,MF)及大量细胞外基质聚集.
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氨基胍对去卵巢大鼠大脑皮质、海马晚期糖化终末产物及β-淀粉样肽含量的影响
老年性痴呆(Alzheimer's disease,AD)在女性的患病率为男性的1.5～3倍,提示雌激素缺乏在女性AD发生发展中具有重要意义.
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D-半乳糖致蛋白质糖基化动物模型的建立
目的建立大鼠蛋白糖基化模型.方法给SD大鼠腹腔注射D-半乳糖150 mg/kg 8周.结果模型组动物2 h血糖、晶体醛糖还原酶活性、血清果糖胺水平、糖化血红蛋白及晚期糖基化终末产物含量均明显高于正常对照组(P＜0.05),而氨基胍处理具有明显的改善作用.结论大鼠连续腹腔注射D-半乳糖8周,导致糖基化主要产物明显增高,可以作为糖基化动物模型用于实验研究.
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糖尿病大鼠甲状腺组织超微结构的病理变化及胰岛素、氨基胍的干预作用
目的 探讨糖尿病(DM)大鼠甲状腺组织超微结构的病理变化及胰岛素、氨基胍的干预作用. 方法 链脲佐菌素制备DM模型大鼠87只,随机分为DM组27只、胰岛素干预组32只、氨基胍干预组28只,成模12周、20周末杀检,取甲状腺组织行超微病理检查.另取25只正常Wistar大鼠作正常对照. 结果 DM大鼠甲状腺滤泡上皮细胞呈扁平状,微绒毛缺失,粗面内质网扩张呈不规则囊泡状,未见胞饮泡,偶见初级和次级溶酶体.滤泡腔扩大,腔内类胶质电子密度较高.间质水肿,微血管基底板阶段性增厚,可见蛋白样物质沉积,呈细颗粒状、云絮状或均质状.甲状腺滤泡旁细胞增多,胞质内含内分泌颗粒较少.胰岛素和氨基胍干预组甲状腺组织超微结构较DM组有不同程度的减轻. 结论 DM大鼠甲状腺滤泡上皮细胞呈功能低下的表现,滤泡腔间质有大量蛋白样物质沉积,甲状腺滤泡旁细胞增多可能与高血糖毒性的作用有关.胰岛素和氨基胍干预有一定的治疗作用.
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大鼠脑损伤后氨基胍的神经保护作用
目的探讨大鼠脑损伤后诱导性一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂--氨基胍(AG)的神经保护作用.方法采用大鼠额叶锐器损伤模型,将SD大鼠随机分成氨基胍(AG)治疗组和生理盐水(NS)对照组.用生物化学方法检测NO含量;RT-PCR法及免疫组织化学染色方法观察iNOSmRNA和iNOS阳性细胞表达变化;末端脱氧核苷酸转移酶介导的原位缺口末端标记法(TUNEL)检测细胞凋亡.将两组结果进行比较.结果AG治疗组创伤区及周边NO含量、iNOSmRNA和iNOS阳性细胞表达量较NS组明显降低,凋亡细胞数量也相应明显减少.结论AG能选择性地抑制iNOS表达,减少NO过量产生,从而减少细胞凋亡,发挥神经保护作用.
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氨基胍与左旋硝基精氨酸甲酯在兔心脏骤停复苏中的比较
目的 观察一氧化氮在心肺复苏中的变化规律,比较选择性诱导型一氧化氮合酶抑制剂氨基胍(AG)与非选择性一氧化氮合酶抑制剂左旋硝基精氨酸甲酯(L-NAME)对兔心脏骤停复苏的影响.方法兰州大学机能实验室,40只家兔建立心脏骤停模型,5 min后行胸外按压,机械通气.按压1 min后随机分为4组(n=10):AG组(20 mg/kg)、L-NAME组(25 mg/kg)、肾上腺素(0.02 mg/kg)及对照组(生理盐水2 mL).按压5 min后给与电除颤.持续监测血流动力学指标及左室内压变化至自主循环恢复后4 h.分别于基础、胸外按压1 min、自主循环恢复后15,30,60,120 min采血检测血一氧化氮含量.数据采用重复测量数据的方差分析.结果胸外按压期间,冠脉灌注压均值AG组(40±10)mmHg高于L-NAME组[(33±8)nmaHg,P=0.001]且均高于对照组[(20±5)mmHg,P=0.000];AG组左室+dp/dtmax、-dp/dmax均值[(3201±604),(3480±490)mmHg/s/s]高于L-NAME组[(2417±348),(2303±352)mmHg/s,P=0.000].自主循环恢复后,AG组平均动脉压均值(79±8)mmHg与L-NAME组[(70±7)mmHg,P=0.103]差异无统计学意义,但均高于对照组[(58±8)mmHg,P=0.000、0.015];对照组与肾上腺素组+dp/dmax、-dp/dtmax出现不同程度下降,但AG组与L-NAME组保持在基础水平,且AG组[(4783±912),(4409±827)mmHg/g]高于L-NAME组[(3554±847),(3398±764)mmHg/s,P=0.001、0.023].结论 AG、L-NAME能增加心肺复苏期间冠脉灌注压,改善心脏舒缩功能,防止复苏后早期心功能障碍的发生,且AG明显优于L-NAME.
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一氧化氮合酶抑制剂、L-精氨酸对创伤性休克时P-选择素的影响
目的探讨一氧化氮合酶抑制剂、L-精氨酸对创伤性休克鼠血浆中的P-选择素的影响.方法复制大鼠创伤性休克模型,于复苏时予以左旋-N-位硝基精氨酸甲酯、氨基胍、L-精氨酸等治疗,采用酶联免疫法(ELISA)测定大鼠动脉血浆中P-选择素的含量.结果正常大鼠组动脉血浆中的P-选择素的含量较低;休克后30 min,动脉血浆中的P-选择素含量较对照组升高,但无明显统计学意义;复苏后60 min,动脉血浆中的P-选择素含量升高,与对照组比较有显著统计学意义;创伤休克+L-NAME组,复苏后60 min动脉血浆中的P-选择素含量较创伤休克+盐水组上调;创伤休克+AG组,复苏后60 min及复苏后180 min动脉血浆中的P-选择素变化不明显;创伤休克+L-Arg组,复苏后60 min动脉血浆中的P-选择素含量较创伤休克+盐水组下调.结论创伤性休克后体内P-选择素是升高的,这与休克时存在明显的微循环紊乱、内皮功能障碍、再灌流损伤和细菌移位有关;LNAME及L-Arg对P-选择素有调节作用,而AG对P-选择素无调节作用.
关键词： 创伤性休克 P-选择素 L-精氨酸 氨基胍 左旋-N-位硝基精氨酸甲酯 -
氨基胍在兔重度失血性休克中的治疗价值
目的研究氨基胍(AG)在重度失血性休克中的治疗效果.方法采用兔失血性休克-复苏模型,分为休克组、AG组(复苏时应用AG),观察休克前后血浆内皮素(ET)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-8(IL-8)、一氧化氮(NO)的变化,观察动物24h、48h存活率.结果动物失血性休克后,血浆ET、TNFα、IL-6、IL-8、NO水平明显升高;复苏后,AG组动物血浆中上述物质水平明显低于休克组,该组动物的存活率明显高于休克组.结论 ET、TNF-α、IL-6、IL-8、NO在失血性休克的发展过程中起着重要作用,AG作为诱导型一氧化氮合酶抑制剂,有助于改善重度失血性休克的预后.
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氨基胍对大鼠脑缺血-再灌流损伤后脑微血管通透性的影响
目的研究选择性诱导型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂氨基胍对脑缺血-再灌流损伤时脑微血管通透性的作用.方法通过缺血60min,再灌流60min,造成缺血-再灌流(I/R)损伤,并制成脑窗模型,观察氨基胍对脑微循环通透性的影响.结果脑缺血-再灌流损伤后脑微循环通透性明显升高,并在110s后血管外荧光物质浓度就显著高于血管内.而运用氨基胍后,在80s后血管外的荧光物质浓度就显著高于血管内.结论 I/R后脑微循环通透性升高,iNOS激活产生的少量NO在I/R早期可能具有维持微血管通透性的作用.
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氨基胍对糖尿病大鼠肾脏非酶糖基化抑制作用的实验研究
目的：探讨与分析氨基胍对糖尿病大鼠肾脏非酶糖基化的抑制作用。方法选取90只大鼠作为研究对象，采取随机数字表法分为 A、B、C 三组。A、B 两组均喂养高糖高脂肪饮食及皮下注射小剂量链脲佐菌素建立2型糖尿病大鼠模型，A 组大鼠定期服用含有氨基胍的饮用水，B 组大鼠定期服用等量不含氨基胍的正常饮用水，C 组大鼠定期服用等量不含氨基胍的正常饮用水，设定为对照组。对比三组大鼠治疗后体内高级糖基化产物的变化情况，血肌酐、血尿素氮、内生肌酐清除率、尿蛋白排泄量水平以及肾脏基底膜厚度、肾脏系膜体积变化情况。结果治疗前后，A 组大鼠治疗后高级糖基化产物明显高于治疗前，B 组治疗后明显高于治疗前，C 组大鼠治疗前后无明显变化，但 A 组治疗后糖基化产物的含量明显低于 B 组，组间相比具有显著差异（ P ＜0.05）。治疗后 A 组和 B 组大鼠体内的血肌酐水平、血尿素氮水平、内生肌酐清除率、尿蛋白排泄量均明显升高，C 组无明显变化，但 A 组大鼠的各项指标明显低于 B 组，组间相比具有显著差异（ P ＜0.05）。治疗5周、10周、15周后，A 组和 B 组大鼠肾脏的基底膜厚度和系膜体积均明显增加，C 组无明显变化，但 A 组大鼠肾脏的基底膜厚度和系膜体积明显小于 B 组，组间相比具有显著差异（ P ＜0.05）。结论氨基胍可以通过抑制高级糖基化产物的生成，从而减少其在大鼠肾脏的蓄积，并显著降低尿蛋白的排泄、抑制系膜的增生，在一定程度上防止糖尿病向糖尿病肾病的发展，并且氨基胍的抑制作用与使用时间呈正相关。
关键词： 大鼠 糖尿病 氨基胍 肾脏 非酶糖基化的抑制作用 -
大鼠门脉高压性胃病形成中胃黏膜诱导型一氧化氮合酶的表达及氨基胍的干预作用
现胃黏膜iNOS高表达,且逐步加重,iNOS在门脉高压性胃病形成中可能起重要作用;AG可明显减轻门脉高压性胃黏膜病变程度,其机制可能主要通过抑制胃黏膜iNOS表达.
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心肌顿抑中的氧化应激作用及氨基胍干预的效果
背景氧化应激的超氧阴离子(O-·2)可与细胞一氧化氮合酶(NOS)释出的一氧化氮(NO)结合,生成过氧亚硝酸阴离子(ONOO-).ONOO-是氧化应激各种产物[如O-·2、H2O2、羟自由基(·OH)等]之一,统称为反应性氧族(ROS).ROS在心肌顿抑中的作用研究不多,氨基胍作为NOS抑制剂对ROS的作用也不清楚.目的 探讨ONOO-在心肌顿抑发生中的作用和机制以及氨基胍的干预作用.方法 24条雄性杂种犬,随机分为4组:1)短顿抑组[左前降支冠状动脉(LAD)阻断15 min/再灌注120 min];2)长顿抑组(LAD阻断60 min/再灌注120 min);3)氨基胍组[LAD阻断60 min/再灌注120 min加一氧化氮合酶抑制剂氨基胍(100 mg/kg)干预];4)假手术组.在不同观察时间点测定超声心功能和冠状静脉窦血浆NO浓度.实验完毕后心肌标本行电镜检查,并行硝基酪氨酸免疫组化检查以证实是否有ONOO-生成.结果 1)LAD结扎后缺血心肌节段收缩期增厚百分率和左室射血分数显著下降,缺血心肌节段表现为矛盾运动;再灌注开始后心肌节段收缩功能和左室射血分数呈进行性改善,短顿抑组和氨基胍组心功能的恢复快于长顿抑组.2)短顿抑组和长顿抑组再灌注期血浆NO浓度明显升高,氨基胍组再灌注期血浆NO浓度无显著升高.3)短顿抑组顿抑心肌硝基酪氨酸免疫组化染色见阳性染色的心肌细胞灶;长顿抑组见较大、较多的强阳性染色心肌细胞灶,主要是胞浆尤其横纹处染色较深;氨基胍组顿抑心肌偶见心肌细胞弱阳性染色.4)透射电镜观察发现,短顿抑组心肌细胞偶见线粒体轻度脱颗粒;长顿抑组心肌细胞部分肌丝断裂,收缩带溶解,线粒体肿胀、脱颗粒,胞质水肿;氨基胍组心肌超微结构保存良好.结论 1)顿抑心肌生成NO增多伴ONOO-形成;2)ONOO-主要攻击的蛋白质对象是肌丝上的蛋白质;3)氨基胍抑制顿抑心肌过多的NO生成,显著减少ONOO-形成,并对顿抑心肌的超微结构和功能有明显保护作用.
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氨基胍改善糖尿病小鼠组织缺血后血管新生障碍
目的 通过构建糖尿病小鼠后肢急性缺血模型,观察糖尿病动物组织缺血后血管新生情况以及糖基化终产物(AGEs)形成抑制剂氨基胍对糖尿病小鼠组织缺血后血管再生障碍的影响.方法 链脲霉素[40 mg/(kg·d)]腹腔注射法诱导雄性C57BL/6小鼠糖尿病,造模成功后第2周糖尿病小鼠随机分为糖尿病组(n=61)及氨基胍组(n=61),其中氨基胍组小鼠予氨基胍水溶液[200 mg/(kg·d)]灌胃;正常组(n=45)小鼠腹腔注射等量柠檬酸-柠檬酸钠缓冲液,饲养8周后3组小鼠进行左侧股动脉高位结扎离断术造成单侧后肢缺血模型,通过红四氮唑染色法与后肢血管造影确定造模成功.利用CD31免疫组化染色评估股动脉结扎术后0、1、3、7、14及28 d小鼠双后肢血管新生情况.结果 糖尿病组小鼠基础毛细血管密度明显低于正常组[(6.92±0.85)比(9.21±1.64)/高倍视野,P＜0.01].3组动物组织缺血后新生血管增长趋势相似,术后3 d较基线明显增加,7 d时增长速度达到高峰,2周后趋于平稳.缺血术后7 d,正常组血管新生明显高于糖尿病与氨基胍组[(1.26±0.06)比(1.09±0.06),(1.13±0.02)/高倍视野,P＜0.05].缺血术后14 d起,氨基胍组较糖尿病组新生血管密度明显增加[(1.24±0.7)比(1.11±0.08)/高倍视野,P＜0.05],但仍明显低于正常组.结论 糖尿病小鼠基础毛细血管密度明显低于正常组,组织缺血后糖尿病小鼠血管新生障碍,氨基胍可部分改善糖尿病组织缺血后的血管新生.
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慢性应激大鼠结肠黏膜NO含量变化的意义
目的:观察慢性应激大鼠结肠黏膜一氧化氮(nitric oxide,NO)的含量变化,探讨NO在慢性应激肠黏膜损伤中的作用及意义.方法:采用慢性束缚应激模型.Wistar大鼠30只,随机分为对照组、应激组、应激+氨基胍组.应激组和应激+氨基胍组大鼠每天置于束缚笼内2 h.氨基胍组腹腔注射氨基胍150 me/kg,持续14 d处死动物.化学比色法测定肠黏膜组织NO、诱导型NO合成酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)的含量,组织切片观察肠黏膜炎性细胞浸润情况,电镜观察结肠上皮细胞超微结构的变化.结果:应激组结肠黏膜中NO、iNOS含量高于对照组(N0:47.5±7.9 vs32.3±4.7 μmol/g,P＜0.0l;iNOS 6.7±1.0vs 4.0±0.6 nkat/g,P＜0.01),中性粒细胞、单核细胞数目增加(N:70±12 vs 30±6/mm2P＜0.0l;M:52±9 vs26±8/mm2,P＜0.01),并出现上皮细胞线粒体肿胀、细胞间紧密连接间隙加大等超微结构的变化氨基呱组结肠黏膜NO、iNOS含量低于应激组(N0:27.7±12.4vs47.8±7.9 μmol/g,P＜0.05;iNOS3.8±0.8vs6.7±1.0 nkat/g,P＜0.01),炎性细胞浸润及超微结构的变化较轻.结论:慢性应激大鼠结肠黏膜NO含量增加,可能参与了应激诱导的肠黏膜损伤.氨基胍对应激诱导的肠黏膜损伤起保护作用.
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选择性iNOS抑制剂对肝硬化大鼠门脉高压性胃黏膜病变的影响
目的:探讨选择性诱导型一氧化氮合酶抑制剂氨基胍(aminoguanidine,AG)对肝硬化大鼠门脉高压性胃黏膜病变的防治作用及其机制.方法:将SD大鼠30只随机分为对照组( n =10)、模型组( n = 10)和AG组( n = 10),予400mL/L CCl4皮下注射12 wk建立肝硬化大鼠模型,AG组为皮下注射CCl4同时予AG饮用.观察比较各组大鼠胃黏膜形态及组织学变化,应用免疫组化法检测胃黏膜诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,并测定胃黏膜溃疡指数、门静脉压力.结果:AG组胃黏膜病变程度较模型组减轻,溃疡指数明显低于模型组(3.00±2.31 vs 10.60±3.47,P<0.01);模型组胃黏膜iNOS吸光度、面密度值均较对照组增高(0.64±0.04 vs 0.25±0.03;0.344±0.068 vs 0.017±0.008,均P<0.01),AG组胃黏膜iNOS吸光度值、面密度值(0.46±0.09,0.159±0.021)均较模型组明显下降(均P<0.01).AG组门脉压力较模型组降低.结论:AG可在一定程度上减轻门脉高压性胃黏膜病变,其机制可能主要通过抑制胃黏膜iNOS表达.
