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电针对创伤诱导免疫抑制的调节及脑内孤啡肽的参与
本实验室多年来的研究表明,电针对手术创伤诱导的大鼠免疫抑制具有保护作用.脾淋巴细胞增殖反应和IL-2活性在手术创伤1、3、5、7天后显著下降,第三天降到低.而外周血中β-内啡肽和皮质酮水平增高.给予电针后上述这些内分泌及免疫指标均得到恢复.进一步研究显示,侧脑室注射纳络酮可拮抗手术创伤诱导的脾脏自然杀伤细胞活性的抑制,而电针也能改善创伤诱导的免疫抑制,提示中枢阿片肽参与免疫抑制及电针的调节.而孤啡肽作为一种新发现的阿片肽,它在免疫抑制及针刺调节中的作用是值得探讨的新课题.
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电针对大鼠类痛经痛反应、脊髓κ-受体表达及中脑导水管周围灰质脑啡肽和β-内啡肽含量的影响
目的:观察电针同神经节段支配的不同经穴与非穴对实验性类痛经模型大鼠中枢痛觉调制系统内阿片肽类物质的影响,探讨经穴效应的特异性.方法:动情间期雌性SD大鼠80只,随机分为盐水组、模型组、三阴交组、悬钟组、非穴组,每组16只.除盐水组外,其余各组大鼠注射苯甲酸雌二醇及缩宫素制备类痛经模型.电针治疗20 min,观察大鼠的扭体反应,并应用免疫组化法和酶联免疫吸附法分别检测大鼠相应节段脊髓背角浅层κ-受体的表达和中脑导水管周围灰质(PAG)内脑啡肽(ENK)、β-内啡肽(β-EP)的含量.结果:与盐水组相比,模型组扭体潜伏期明显缩短(P＜0.01),扭体次数和评分明显增加(P＜0.01).与模型组相比,各电针组扭体评分和次数均明显减少(P＜0.01),三阴交组扭体潜伏期明显延长(P＜0.05)；三阴交组各节段脊髓背角浅层κ-受体表达均明显增加(P＜0.01),悬钟和非穴组仅分别在S1节段(P＜0.05)和L6节段(P＜0.01)表达明显增加；三阴交和悬钟组PAG内ENK(P＜0.01,P＜0.05)和β-EP(P＜0.01)含量明显升高.各电针组之间相比,三阴交组L1、L2、L6节段κ-受体表达与悬钟组相比明显升高(P＜0.01),三阴交组各节段κ-受体表达与非穴组相比均明显升高(P＜0.01,P＜0.05)；三阴交组的β-EP含量与悬钟组相比明显升高(P＜0.01),三阴交组的ENK和β-EP含量与非穴组相比均明显升高(P＜0.01),悬钟组的β-EP含量与非穴组相比明显升高(P＜0.05).结论:电针同神经节段支配的穴位与非穴位均可缓解大鼠的类痛经反应,并可通过调节中枢痛觉调制系统内的阿片肽类物质而达到镇痛作用.但穴位不同,其调节程度不同,说明经穴效应具有相对特异性,这种特异性不仅与神经节段有关,而且与其所属经络有关.
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电针治疗大鼠骨癌痛的镇痛效应及其对外周阿片受体表达的干预
目的:探讨电针抗大鼠骨癌痛效应及其外周阿片干预机制.方法:61只大鼠随机分为空白组、假手术组、手术组、电针组和吗啡组.动态足底测量仪检测大鼠痛阈变化;分别采用放射性免疫法、荧光定量PCR法和荧光免疫组化法检测大鼠血浆阿片肽含量、患侧L4-6 DRG中阿片受体mRNA和阳性细胞表达情况.结果:手术组大鼠术后各时间点患侧足跖PWTs显著低于同期空白组和假手术组(P＜0.01,P＜0.05).治疗后,电针组大鼠患侧足跖PWTs明显高于同期手术组(P＜0.01),但低于同期吗啡组(P＜0.01).各组间大鼠血浆阿片肽含量变化不明显.电针组大鼠患侧L4-6 DRG中MOR和KOR mRNA表达明显高于手术组和吗啡组(P＜0.01,P＜0.05),而DORmRNA表达无变化.电针组大鼠L4、L6 DRG中MOR,L5、L6 DRG中KOR和L6 DRG中DOR免疫阳性细胞数较手术组明显增多(P＜0.05,P＜0.01).结论:电针治疗大鼠骨癌痛镇痛效佳但逊于吗啡;其可能是通过增加外周阿片受体表达实现的,而非提高血浆阿片肽含量.
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电针抗大鼠骨癌痛的参数优选及其对阿片受体和前体mRNA表达的干预
目的:观察不同频率和不同频次电针对骨癌痛大鼠痛阈变化的干预,以期优选出电针抗骨癌痛的适宜治疗参数,并通过检测不同组织中阿片受体和前体基因表达,初步探讨电针抗骨癌痛的可能机制.方法;健康雌性SD大鼠90只完全随机分为对照组、模型组、电针组(据不同频率和频次分为6个亚组)和假电针组,每组10只.对照组仅胫骨内注入10μL剂量的无菌磷酸盐缓冲液;其余组均以胫骨内注入Walker256肿瘤细胞建立骨癌痛模型.对照组和模型组不干预;电针组各个亚组,取双侧“后三里”和“跟端”穴,分别采用2 Hz、100 Hz、2 Hz/100 Hz 3种不同电针频率进行每日1次和隔日1次治疗,1 mA治疗15 min,2 mA治疗15 min,每次30 min;假电针组取与电针组相同的穴位仅刺入皮下,连接电针,不接通电源,均观察14 d.采用动态足底测量仪于造模前、造模后6、8、10、12、14、16、18、20 d检测各组大鼠患侧缩腿阈(paw withdrawal-thresholds,PWTs);采用荧光定量PCR法检测患侧L4～L6背根神经节(dorsal root ganglion,DRG)和脊髓背角μ阿片受体(μ-opioid receptor,MOR)、κ阿片受体(κ-opioid receptor,KOR)、δ阿片受体(δ-opioid receptor,DOR)、阿黑皮素(pro-opiomelanocortin,POMC)及前强啡肽(prodynorphin,PDYN)mRNA的表达.结果:遣模前各组大鼠PWTs差异无统计学意义(P＞0.05);造模后各时间点,模型组大鼠患侧足跖PWTs显著低于对照组(均P＜0.01);与模型组大鼠比较,各电针亚组患侧足跖PWTs均提高,但不同时间点各电针亚组间差异均无统计学意义(P＞0.05).2 Hz/100 HzⅡ组大鼠患侧L4～L6背根神经节MOR、KOR、POMC和PDYN mRNA表达水平较模型组提高(P＜0.05,P＜0.01),患侧脊髓背角MOR、KOR、DOR、POMC和PDYN mRNA表达水平差异无统计学意义(P＞0.05).结论:电针对骨癌痛具有良好的镇痛作用,但其治疗效果与频率、频次无关.电针抗骨癌痛可能与提高外周部分阿片受体和阿片前体mRNA表达相关.
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电针干预关节炎大鼠慢性痛的抗炎和促滑膜阿片系统的作用
目的:观察电针对胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis,CIA)大鼠的镇痛作用及其对炎性反应和滑膜组织内源性阿片系统的调控作用.方法:将30只健康雄性Wistar大鼠随机分为对照组、模型组和电针组,每组10只.模型组和电针组采用牛Ⅱ型胶原建立大鼠CIA慢性痛模型.电针组从造模第16 d开始电针干预,穴取双侧“足三里”“昆仑”,每次30 min,每天1次,连续10 d;对照组不予以干预;模型组仅给予同电针组相同的固定.观察造模前、造模第16、20、23、25 d各组大鼠痛阈、关节炎指数、足跖肿胀度变化;采用放射免疫法检测大鼠滑膜组织β-内啡肽(beta-endorphin,β-END)、甲硫脑啡肽(met-enkephalin,met-ENK)、强啡肽A(dynorphin A,Dyn A)的含量;采用实时荧光定量PCR法检测大鼠滑膜组织μ阿片受体(mu opioid receptor,MOR)、κ阿片受体(kappa opioid receptor,KOR)、σ阿片受体(delta opioid receptor,DOR) mRNA的表达水平.结果:在造模第16、20、23、25 d,模型组大鼠痛阈较对照组降低(均P＜0.01),关节炎指数升高(均P＜0.01),足跖肿胀度升高(均P＜0.01);在造模第23 d、25 d,电针组较模型组痛阈增加(均P＜0.01),关节炎指数和足跖肿胀度降低(均P＜0.01).与对照组比较,模型组大鼠滑膜组织Dyn A含量升高(P＜0.01),MOR、KOR、DOR mRNA表达均降至正常水平0.5倍以下;与模型组比较,电针组大鼠膝关节滑膜组织β-END含量增加(P＜0.05),均2倍以上上调MOR、KOR DOR mRNA表达水平.结论:电针对CIA大鼠慢性痛有良好的干预作用,可能与电针发挥抗炎和上调滑膜p-END和MOR、KOR、DOR表达水平有关.
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纳洛酮在急诊科中的应用
纳洛酮是合成的阿片受体特异性拮抗剂,对内源性或外源性阿片肽均有拮抗作用,而不产生对心血管及呼吸的抑制,能有效地拮抗β-内啡肽对机体产生的不良反应.现在常用于各种中毒、休克等的抢救中.
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运动预处理后内源性阿片肽对大鼠心肌缺血再灌注损伤的延迟性保护作用
目的:探讨运动预处理后内源性阿片肽(EOP)对大鼠心肌缺血再灌注损伤延迟性保护作用及机制.方法:健康雄性SD大鼠75只,随机分成假手术组(sham组)、缺血再灌注模型组(I/R组)、运动预处理组(EP组)、运动预处理+纳洛酮(naloxine)组(EPN组)、运动预处理+白屈菜赤碱(chelerythrine)组(EPC).在运动预适应模型基础上,结扎左冠状动脉前降支复制大鼠心肌缺血再灌注模型,采用多道生理记录仪描记血流动力学参数,用酶联免疫法(ELASA)检测血清心肌肌钙蛋白Ⅰ(cTn Ⅰ)和心肌环氧化酶-2(COX-2),用化学比色法检测心肌诱导型-氧化氮合酶(iNOS)活性,用黄嘌呤氧化法检测心肌锰超氧化物歧化酶(Mn-SOD)活性,用原子分光光度法检测心肌中钙离子(Ca2+)浓度.结果:①与I/R组相比,EP组在再灌注期左室收缩压(LVSP)、左室内压大上升速率(+dp/dtmax)降低幅度明显减小(P＜0.05);与EP组相比,EPC组在再灌注60min后+dp/dtmax值下降幅度明显,且差异具有显著性(P＜0.05).②与I/R组相比,EP组血清cTn Ⅰ明显减少,具有显著性差异(P＜0.05);与EP组相比,EPN组和EPC组中血清cTn Ⅰ值明显升高,有显著性意义(P＜ 0.05).③与I/R组相比,EP组、EPN组和EPC组心肌中Mn-SOD、iNOS和COX-2活性明显升高,差异有显著性(P＜0.05);与EP组相比,EPC组心肌COX-2和iNOS显著降低(P＜0.05),EPN组心肌COX-2显著降低(P＜0.05).④与I/R组相比,EP组心肌细胞胞浆中Ca2+浓度明显降低,具有显著性差异(P＜0.05),EPN组和EPC组心肌细胞胞浆中Ca2+浓度有降低趋势,但差异不显著;与EP组相比,EPN组和EPC组中心肌细胞胞浆中Ca2+浓度明显升高,有显著性意义(P＜0.05).结论:运动预处理对大鼠心肌缺血再灌注损伤有保护作用,内源性阿片肽可能通过蛋白激酶C(PKC)及下游信号途径减轻心肌细胞钙超载和改善微循环,发挥延迟性保护效应.
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TENS提高腹泻型肠易激综合征患者的直肠感觉阈和痛阈
肠易激综合征(Irritable bowel syndrome, IBS)是一种以腹痛伴排便习惯改变的功能性胃肠病.其患病率高达7%～10%,给社会和家庭造成极大的经济和精神负担,而腹痛是患者就诊的主要原因之一.近来有研究提示,95%的IBS患者存在直肠感觉阈和痛阈下降[1] ,通过药物提高直肠痛阈可缓解IBS症状[2],达到治疗的目的.但由于疗效有限、存在副作用和价格昂贵,大多数患者不能长期接受药物治疗,临床上有必要寻找一种经济有效的提高直肠痛阈的治疗方法.大量研究提示,经皮电针穴位刺激(TENS)可以激活内源性镇痛系统,释放阿片肽[3],从而提高躯体痛阈,但至今尚无关于TENS与直肠痛阈的研究.本文主要阐述此问题,为TENS应用于临床治疗IBS提供理论依据.
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内吗啡肽与强啡肽产生协同镇痛作用的新证据
以往的工作表明,穴位电刺激产生镇痛作用是通过中枢神经系统释放一系列神经肽进行传递的[1～4].内吗啡肽(EM)是近年发现的一种μ阿片受体特异性激动剂,它的镇痛效应已被多次证明.但它与其它阿片肽是否有协同作用,尚待研究.以往的工作还证明,2Hz与100Hz以3秒的间隔交替出现(2/100Hz)可引起脑啡肽、EM与强啡肽(Dyn)先后释放,发挥协同作用.
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疼痛治疗在细胞水平的研究进展
传统的药物止痛有诸多不可避免的缺陷.目前,细胞水平的镇痛治疗、基因治疗、免疫源内源性镇痛在动物试验研究方面获得了大量的资料和经验,取得了突破性的进展.这些研究成果为我们提供了新的疼痛治疗手段,并为临床应用奠定了基础.
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阿片肽外周镇痛机理的研究进展及临床应用
本文就阿片肽外周镇痛机理的研究进展和临床应用进行简要的综述.在人和动物炎性组织中发现了内源性阿片肽,并在外周感觉神经元上发现阿片受体,两者相互作用产生内源性的镇痛作用.另外,外周阿片受体还能调控感觉神经冲动,类似于中枢的方式产生激活作用.以往认为当躯体受到伤害时,脊髓的初级中枢与镇痛相关的传导神经细胞被激活,标志着内在镇痛活动的开始.目前认为内在镇痛作用却早在内源性阿片肽激活外周传入神经末梢上的阿片受体时之前就已经产生.这种作用的传入信息并不限制在脑和脊髓等中枢神经系统,也通过免疫系统和感觉神经在外周神经系统中相互作用而起作用.阿片肽的外周活性为控制疼痛提供了一条新的途径,它可以避免其中枢性的副作用,如呕吐、呼吸抑制、成瘾等,也没有非甾体类抗炎药物和局麻药的副作用.
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外周神经损伤大鼠模型中脊髓μ-阿片肽受体数量的减少与机械性触诱发痛有关
韩国科学家近期的一次实验结果表明,周围神经元受到伤害后引起的脊髓μ-阿片肽受体减少与机械性触诱发痛有关.他们通过切断大鼠尾部的支配神经建立实验模型,根据2周后的von Frey诱发反应,将模型大鼠分为两组,即触诱发痛组和非触诱发痛组.试验者通过免疫组化和蛋白免疫印迹等方法发现,触诱发痛组大鼠脊髓μ-阿片肽受体含量的减少量大于非触诱发痛组.
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腺苷A1受体与K阿片肽受体激活对异丙肾上腺素诱导的心肌细胞肥大的交互作用
目的 观察腺苷A1受体与κ阿片肽受体(κ-OR)激活对异丙肾上腺素(Iso)诱导的心肌细胞肥大的交互作用及机制.方法 体外培养大鼠乳鼠心肌细胞,以Iso 10 μmol/L诱导心肌细胞肥大,观察腺苷A1受体激动剂R(-)-N6-(2-phenylIsopropyl) adenosine(R-PIA)1μmol/L和κ-OR激动剂U50,488H 1 μmol/L对其作用,进一步探讨腺苷A1受体拮抗剂8-cyclopentyl-1,3-dipropylxanthine(CPDPX)0.1 μmol/L存在时κ-OR的激活对细胞肥大的影响和κ-OR拮抗剂nor-binaltorphimine(NOR-BNI)1 μmol/L存在时腺苷A1受体的激活对心肌细胞肥大的影响.通过Lowry法测心肌细胞蛋白含量；消化分离法及计算机图像分析系统测细胞体积；以Fluo-3/AM为荧光探针,共聚焦显微镜下测量心肌细胞内[Ca2+]i变化；RT-PCR法检测心肌细胞心房钠尿肽(ANP)的mRNA表达.结果 10μmol/L Iso可以诱导心肌细胞肥大,1 μmol/L的R-PIA(腺苷A1受体激动剂)可以明显抑制Iso诱导的心肌细胞蛋白合成增加、体积增大、ANP mRNA表达增加、心肌细胞内[Ca2+]i荧光强度增大,该抑制作用可以被1 μmol/Lκ-OR拮抗剂NOR-BNI部分阻断；κ-OR激动剂U50,488H 1 μmol/L可以明显抑制Iso诱导的心肌细胞蛋白合成增加、体积增大、ANP mRNA表达增加、心肌细胞内[Ca2+]i荧光强度增大,该抑制作用可以被腺苷A1受体拮抗剂CPDPX部分阻断.结论 腺苷可通过激动A1受体、阿片肽可通过激动κ受体抑制Iso诱导的心肌肥大,二者可以通过影响心肌细胞内[Ca2+]i浓度的增大而交互抑制Iso诱导的心肌肥大.
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纳洛酮对血管性痴呆大鼠海马神经细胞形态和超微结构的影响
神经细胞的凋亡参与了血管性痴呆(VD)等疾病的发生、发展.阿片肽的毒性之一就是促进神经细胞的凋亡[1].纳洛酮可逆转阿片受体激动剂吗啡诱导的小鼠神经细胞凋亡[2].我们在已观察到纳洛酮改善VD大鼠空间学习记忆能力的基础[3]上,进一步检测纳洛酮对VD大鼠海马神经细胞凋亡的影响.
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金尔伦(盐酸纳洛酮)治疗急性重症脑外伤的临床观察
目的针对重度颅脑外伤后血浆、脑脊液和脑区内源性阿片肽,特别是β-内啡肽明显升高,应用金尔伦(盐酸纳洛酮)探讨对重症颅脑外伤的临床疗效.方法选择GCS5～8分患者30例每天应用金尔伦4.8毫克,随机以30例同等伤情未用金尔伦药物治疗病例为对照组.观察意识觉醒,血液流变学及临床征象.结果觉醒天数缩短,外伤后脑血管痉挛发生率,血液粘滞度降低,致残率减少.结论金尔伦对于内源性阿片肽引起的生理功能的应激性疾病起效快、作用可靠,其使用安全,治疗过程中未见有毒副作用.
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β-内啡肽的免疫调节作用与运动
β-内啡肽(β-endorphin,β-EP)在20世纪70年代被发现,主要来自于垂体和下丘脑的阿黑皮素原(proopiomelanocortin,POMC).POMC是含有265个氨基酸残基的糖蛋白,不同种属稍有差别,其基因位于2号染色体上,由3个外显子和2个内显子组成,是三大阿片肽中的一类.因其能产生阿片样肽、促黑素细胞激素(melanocyte stimulating hormone, MSH)和促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic hormone, ACTH)而得名.POMC生物活性肽段主要位于C端,包括ACTH和β-脂肪酸释放激素(β-lipotropin, β-LPH),β-LPH进一步裂解可产生β-EP.
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阿片与女性生殖内分泌
全球性的药物依赖和药物滥用给社会、家庭和个人带来极大的危害,已经成为一种严重的社会问题.其中阿片类制剂的使用占首要位置.90年代以来,我国吸毒人群成倍增加,尤其女性吸毒者所占比例上升显著,其中不乏孕期和哺乳期的妇女.武汉地区对女性吸毒者的调查显示,1993-1994年吸毒人群中女性比例为2.57%,而1996年达到30.10%.阿片对女性内分泌系统的损伤日益引起国内外学者的关注.以下就阿片肽与下丘脑-垂体-卵巢轴间的相互关系作一综述.
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阿片类物质对平滑肌的作用
阿片肽及其受体在中枢神经系统(脑、脊髓)分布广泛,这与阿片类药物的镇痛、依赖、耐受是密切相关的.由于其强大的中枢作用,人们很少注意和研究其外周作用.阿片肽及受体在外周组织也有广泛的分布.如豚鼠回肠是公认的μ、κ受体分布组织,是常用的利用外周神经研究中枢神经系统阿片类物质作用的工具.小鼠输精管上分布的是μ、δ、κ受体.兔输精管及叙利亚金仓鼠输精管上分别为δ、κ受体,它们可以作为研究阿片类物质的受体模型.在支气管上,不同动物受体亚型分布有所不同,牛支气管上以μ受体为主,κ受体为次;豚鼠气管上以κ受体为主;大鼠气管上主要分布的是阿片样受体孤儿受体(ORL1-R);人气管上主要分布的是μ受体.大鼠大动脉上广泛分布μ、δ、κ受体,而肠系膜动脉以μ受体为主.大鼠子宫平滑肌上分布μ、δ受体,以前者为主,输尿管以μ受体为主,可能存在κ受体.阿片肽及受体的外周分布与其外周作用密切相关.阿片类药物临床应用过程中,其治疗作用以外的副作用,如便秘、呕吐、胆绞痛、产程延长等,是由于其外周作用引起的.
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阿片受体及阿片肽研究进展
阿片受体属G蛋白偶联受体,该类受体具有相同的基本结构:一个细胞外氨基端区域,7个跨膜域以及一个细胞内羟基端尾区.
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P77PMC大鼠脑内孤啡肽含量低于Wistar大鼠
孤啡肽(orphanin FQ,OFQ)是1995年底发现的孤儿阿片受体样受体的内源性配体[1],其结构和细胞内信号转导通路方面类似于阿片肽但功能在脑内则与阿片肽相反.OFQ作为一种新的抗阿片样物质广泛存在于中枢神经系统,原位杂交[2]和Northern杂交[3]结果表明其前体mRNA在中脑导水管周围灰质(periaqueductal gray,PAG)、杏仁核、丘脑和下丘脑等部位有较多的分布与表达.本工作运用放射免疫分析方法对P77PMC大鼠和Wistar大鼠的这4个脑区及脑室灌流液中OFQ免疫活性(immunoreactivity,ir)进行了测定.
