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血小板反应蛋白-1在器官纤维化中的作用新认识
纤维化可发生于多种器官,主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增生,实质细胞减少,纤维化持续进展可致器官结构破坏和功能减退.组织纤维化是许多疾病致残、致死的主要原因,在人体肾脏、肺、肝脏等脏器纤维化疾病的发生和发展过程中均起着重要作用,因此近年来不断有研究探索组织纤维化发生、发展的各种机制,以寻求抑制或逆转组织纤维化的有效方法.
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黏着斑激酶与纤维化疾病关系的研究进展
黏附斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)是一种胞质非受体蛋白酪氨酸激酶,与酪氨酸激酶2( proline 2 rich tyrosine kinase 2,PYK2)及细胞黏着激酶β(cellular adhesion kinase β,CAKβ)组成黏附斑复合物家族( focal adhesion complex family)[1] ,主要分布在胞质中,在介导细胞黏附、迁移、生存及细胞周期调控等过程中起重要作用.组织和器官的纤维化是一个涉及细胞、细胞因子、细胞外基质及其降解酶类等多个复杂因素的病理生理过程.包括肝纤维化、肺纤维化、增生性瘢痕等.本文将综述近年来其相关研究进展,对FAK 的分子结构及其在纤维化疾病发生过程中的作用加以概括.
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Smad蛋白家族在放射诱导颌骨纤维萎缩机制中的作用及研究进展
Smad蛋白家族在信号通路的信号转导中具有重要的作用。作为生长转化因子(transforming growth factorβ,TGF-β)受体唯一被证明的作用底物,在信号通路中从细胞表面受体传导至细胞核的过程起到关键性作用,且不同的Smad介导不同的TGF-β家族成员的信号转导。TGF-β超家族是多效性因子,在胚胎发育和组织调控中起重要作用[1]。TGF-β超家族信号分子经过膜受体的介导将信号传入细胞内,其下游的调控蛋白Smads在细胞内通过不同的方式调节各种基因的表达[2]。然而过度表达的TGF-β1/Smad与一些疾病相联系如纤维化疾病和恶性肿瘤等。近来研究表明,TGF-β1/Smad信号通路参与了颌骨的放射性纤维化的过程。放疗后TGF-β1表达增高,促进骨髓间充质干细胞分化为成纤维细胞,进而增殖分化为肌成纤维细胞,ECM沉淀和堆积重塑导致了颌骨的纤维萎缩过程。然而Smad蛋白可能在此过程中起到了关键的信号转导作用。本文将在Smad蛋白家族及其在放射线诱导的颌骨纤维萎缩机制机制中参与的作用作一综述。
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曲尼司特对慢性阻塞性肺疾病大鼠细胞外基质重塑的干预
以胶原为主的细胞外基质(ECM)在气道壁的过度沉积是引起慢性阻塞性肺疾病(COPD)气流阻塞的重要原因.研究结果显示结缔组织生长因子(CTGF)可促进ECM合成.近年来发现曲尼司特可以治疗纤维化疾病,但其对于COPD的作用报道不多.本研究的目的是观察并探讨曲尼司特对COPD大鼠ECM重塑过程的影响及其可能的作用机制.
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第三届国际IgG4相关性疾病和纤维化疾病研讨会纪要
第三届国际IgG4相关性疾病(IgG4 related disease,IgG4-RD)和纤维化疾病研讨会(The Third International Symposium on IgG4-RD and Fibrosis)于2017年2月15日至18日在美国夏威夷召开,大会由John Stone教授和Tsutomu Chiba教授主持,大会内容丰富,异彩纷呈,涉及IgG4-RD相关病因、发病机制、鉴别诊断、治疗及与肿瘤的相关性等多方面.参会代表讨论热烈,是一次名副其实的思想交融与碰撞.
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丹参抗纤维化作用机制的研究进展
组织和器官的纤维化是一个涉及细胞、细胞因子、细胞外基质及其降解酶类等多个复杂因素的病理生理过程[1,2].近年来纤维化疾病的病理生理机制研究取得了较大进展,国际上致力于其分子病理的探究,希望通过作用靶点的发现,以促进治疗的突破[1-3],但由于纤维化病理机制的多环节和复杂性,单一环节或靶向的干预效果尚不理想,临床上仍然缺乏特异的有效药物[4,5].中药具有多成分与多环节的作用特点,对病理机制复杂的疾病可发挥综合优势,近年实践证明中医药在抗脏器纤维化中具有良好作用与发展前景[5-7].
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PTEN 在硫代乙酰胺诱导的比格犬肝纤维化中的表达变化及意义
肝纤维化是由多种致病因子及多条细胞信号通路共同参与的动态过程,是一种肝脏慢性自我修复反应,其中肝星状细胞(hepatic stellate cell,HSC)的活化是肝脏向肝纤维化甚至肝硬化发展的细胞学基础及关键环节,而α-平滑肌肌动蛋白( alpha-smoothmuscle actin,α-SMA)在肝组织中表达是 HSC 活化的标志[1]。第10号染色体丢失与张力蛋白同源的磷酸酶基因( phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome ten ,PTEN)是人类早发现的一个具有蛋白磷酸酶和脂质磷酸酶双重活性的肿瘤抑制基因,通过其脂质去磷酸化的特性发挥抑癌作用[2]。近年来研究发现, PTEN在纤维化疾病中也发挥重要作用[3-5]。本课题组前期研究已证实PTEN蛋白在小鼠纤维化肝组织中发挥负性调控作用[6]。但PTEN在大型哺乳类动物纤维化肝组织中的表达及意义鲜见报道。为此,本实验采用TAA皮下注射构建比格犬肝纤维化模型,检测肝组织α-SMA 与PTEN蛋白的表达情况,明确PTEN蛋白在哺乳动物肝纤维化中表达的意义,为肝纤维化的临床治疗探索新途径。
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转化生长因子β1及其mRNA和受体在正常及炎性狭窄胆管壁中的表达
若长期或反复发生胆管炎,可发生纤维性胆管狭窄,这主要是由于胆管壁中成纤维细胞发生一系列变化而导致的[1].近年研究表明TGF-β1具有促进成纤维细胞活化及增殖作用,在纤维化疾病及炎性疾病中发挥着极为重要的作用[2,3].我们检测了TGF-β1及其mRNA和受体在人正常胆管壁及炎性狭窄胆管壁中的表达.
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基质金属蛋白酶2、9与新生儿肺损伤
无论何种原因所致的肺损伤,若修复不当,终均能导致成纤维细胞增生,细胞外基质(ECM)沉积,肺组织纤维化[1]及慢性肺疾病(CLD)的发生.作为ECM的主要降解酶之一,基质金属蛋白酶(MMPs)在CLD的发生中占有重要地位.MMPs是一类含有Zn2+、活性依赖Ca2+结构的高度同源内肽酶的总称,主要功能为降解除多糖以外的全部ECM成分.它可在多种酶作用下相继激活,形成瀑布效应,具有重要的生理和病理意义.近年来研究发现,ECM降解系统尤其是MMPs及其组织抑制物(TIMPs)功能紊乱,在纤维化疾病中发挥重要作用.明胶酶-A、B(MMP-2、9)参与了正常或病理性肺ECM的重塑和胎肺的生成和发育过程.本文对MMP-2及MMP-9在新生儿肺损伤中的作用作一综述.
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整合素与TGF-β相互作用机制的研究进展
整合素是多细胞生物中必需且丰富的异二聚体细胞表面黏附受体,其通过细胞质结构域与多种细胞内信号转导和衔接蛋白(如整合素连接激酶、黏着斑激酶等)的直接或间接相互作用来调节穿过质膜的双向信号转导.转化生长因子β(TGF-β)信号通路是一个包含众多成员的多功能细胞因子的大家族,形成一个多功能、密切联系的细胞因子网络.整合素与TGF-β两条信号通路不仅共用某些信号分子,还共同作用于多种生物学效应并相互促进.
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转化生长因子β与纤维化疾病
转化生长因子β(TGF-β)是指具有刺激细胞从贴壁依赖性生长转变成为贴壁非依赖性生长的一类物质,广泛存在于动物正常组织细胞及转化细胞中,人体内几乎所有细胞均可产生TGF-β.其生物学功能有促进胚胎发育,调节免疫,生长抑制,创伤修复,促进血管生成和细胞外基质(ECM)沉积等.现仅就TGF-β与纤维化疾病之间的关系综述如下.
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矽肺纤维化细胞分子机制研究的进展
矽肺是由于长期吸入大量游离SiO2引起的肺进行性纤维化疾病.目前,对矽肺纤维化的研究已进入到细胞、细胞因子和信号转导等领域.通过调控参与肺纤维化的效应细胞、细胞因子,特别是干预介导肺纤维化的重要信号转导分子将给肺纤维化治疗带来新的希望.
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血小板衍生生长因子与疾病的关系
血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)是由Miyazono等[1]1987年从人的血管中分离出来的促血管生成因子.由于其在组织修复、纤维化、免疫应答、肿瘤细胞增殖等过程中起重要作用,因而目前已经成为众多学者的研究热点,我们就PDGF及其受体在各种疾病中的作用作一综述.
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P2X7受体在组织纤维化中的作用
嘌呤受体P2X家族是三磷酸腺苷(ATP)门控的选择性阳离子通道,对Na+,K+,Ca2+都有通透性.与其他离子型配体门控通道受体相区别的是,P2X7受体兼具“离子通道”和“孔道”功能.许多先前的研究证明了P2X7受体(P2X7Rs)在不同的病理条件下有多种功能,包括参与机体免疫反应、神经递质释放、氧化应激及细胞增殖和凋亡等,可以作为用于治疗一系列疾病的靶点.尤其是近的研究探讨了P2X7受体在纤维化中的作用,而纤维化是大多数慢性炎症疾病的病理结果.作者主要探讨P2X7受体的生物学特性和总结P2X7受体引发器官例如肺、肾脏、肝脏、胰腺和心肌广泛纤维化中假定的角色作用.
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肺泡损伤修复障碍与特发性肺纤维化
IPF是一种病因不明的渐进性致死性肺部纤维化疾病.美国胸科协会(ATS)和欧洲呼吸学会(ERS)近发表的共识意见中,将IPF 定义为原因不明并以普通型间质性肺炎(UIP)为特征性病理改变的一种慢性纤维化性间质性肺疾病[1].流行病学资料显示,IPF患者存活率很低,确诊后平均存活时间为2~4年.传统治疗主要是基于抑制炎症可阻止肺纤维化进展这一观念,一般采用激素治疗,但IPF患者通常对激素反应较差,应用免疫抑制剂或细胞毒药物也大多不能降低IPF死亡率.为了显著提高IPF患者的生存率,明确IPF发病的始动因素,制定新的治疗策略,势必成为必然.如今,已有研究向传统观念(即炎症是促使IPF发展的始动因素)提出了挑战,认为IPF主要是一种肺泡受损后异常修复及重构的疾病[2].因此,有必要对IPF的发病机制重新评价,希望对未来的治疗策略产生有益的影响.
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皮肤瘢痕中药治疗研究进展
病理性瘢痕(hypertrophic scar,HS)是一种以成纤维细胞过度增生和细胞外基质异常堆积为特征的真皮纤维化疾病,其能严重损害患者容貌外观、影响局部功能,并可伴有瘙痒疼痛,影响生活质量.
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转化生长因子-β与器官纤维化
主要脏器的慢性纤维化导致功能的进行性下降甚至致患者死亡,是医学领域的主要难题之一.近年来,各种细胞因子如转化生长因子-β(TGF-β)、血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-1(IL-1)等在纤维化发生发展中的作用已被越来越多的人们关注.尽管各种细胞因子的作用及其相关关系尚未完全明了,但已有资料证明:TGF-β在各器官组织的纤维化疾病中发挥了十分重要的作用,被大多数学者公认为纤维化形成与发展的启动枢纽,是关键性细胞因子[1].现就TGF-β与脏器纤维化的关系作一综述.
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结缔组织生长因子及在皮肤瘢痕愈合中的应用研究现状
增生性瘢痕(hypertorphic scar,HS)是一种常见的皮肤创面愈合过程中发生的瘢痕纤维化疾病,其发生、发展主要是由成纤维细胞(fibroblast,Fb)、细胞外基质(extracellar matrix,ECM)和生长因子(growth factor,GF)三者共同的作用导致.抑制成纤维细胞的增殖和分化是抗纤维化的主要目标,生长因子在其中起到极其重要的调控作用.
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热休克蛋白47在肾脏纤维化中的作用及其机制
肾脏纤维化是多种慢性肾脏疾病终导致肾衰竭的主要病理改变和共同通路,延缓和防止肾纤维化是防治慢性肾脏病进展的关键.几乎所有肾脏纤维化疾病都有胶原蛋白合成和沉积的增加.热休克蛋白47(HSP47)是一种胶原特异性的"分子伴侣",在胶原生物合成过程中协助前胶原修饰、折叠、装配,其合成与前胶原产量有密切关系.本文就HSP47在肾脏纤维化中的作用及机制作一综述.
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秋水仙碱对人胚肺二倍体纤维母细胞生长的影响
目前弥漫性肺间质纤维化疾病在全世界的发病率越来越高,其病因复杂,预后极差,5年生存率仅50%[1].它的发病机制及治疗手段已成为研究热点.秋水仙碱(colchicine)作为一种微管解聚剂,具有广泛的抗炎和免疫抑制作用,也具有较强的抗纤维化作用.临床不仅用于治疗痛风和某些肿瘤,而且对纤维化疾病、肝炎、青光眼、腰背痛、某些皮肤病、家族性地中海热、淀粉样变性、假性痛风的防治有效[2].本文探讨了秋水仙碱对人胚肺二倍体纤维母细胞(2BS)生长的影响,并与甲泼尼龙(methylprednisolone)进行了比较,揭示了秋水仙碱抗肺纤维化的可能机制.