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2型糖尿病患者GLUT4的基因突变研究
胰岛素抵抗(IR)是2型糖尿病(T2DM)发病机制的重要因素.而胰岛素受体后缺陷在IR的环节中意义尤为突出.其中外周组织对葡萄糖摄取、利用的减少是受体后IR的主要原因.由于葡萄糖的跨膜转运是外周组织葡萄糖利用的主要限速步骤,而这一过程是由特殊转运蛋白-GLUT4介导的,因此,GLUT4被认为是IR的重要候选基因.我们对220例T2DM患者和150名健康对照者的GLUT4基因外显子4a进行了筛查,以探讨该基因突变在T2DM发病中的作用.
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2型糖尿病合并痛风患者胰岛素抵抗与红细胞膜胰岛素受体的关系
目的探讨2型糖尿病(T2DM)合并痛风患者胰岛素抵抗(IR)与红细胞膜胰岛素受体之间的关系. 方法 30例T2DM合并痛风患者(T2DM+Gout)、30例无痛风的T2DM患者、30例痛风患者(Gout)、26名正常人作对照(NC),进行空腹血糖(FPG)、胰岛素(FIns)及口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后2 h血糖(2 hPG)、胰岛素(2 hIns)及胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)、血尿酸(UA)的测定,同时检测高、低亲和力红细胞膜胰岛素受体数目(R1、R2)和高、低亲和力常数(K1、K2),并以稳态模型(HOMA)计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)为应变量,FIns、年龄、体质指数(BMI)、TG、TC、LDL、HDL、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、UA、R1、R2、K1、K2为自变量,进行多元逐步回归分析,分析T2DM合并痛风患者IR与红细胞膜胰岛素受体变化的关系. 结果 T2DM合并痛风较无痛风的T2DM患者LDL明显升高, HDL降低,HOMA-IR显著升高,且R1、R2、K2明显减少,有统计学意义.多元逐步回归分析结果示:在α=0.05水平,进入回归方程的因素有FIns、BMI、R2、K1,有统计学意义. 结论 T2DM合并痛风较无痛风的T2DM患者存在明显IR,且与红细胞膜胰岛素受体数目和亲和力密切相关.
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大鼠肝脏、卵巢及肾上腺胰岛素受体结合性质的比较
目的比较大鼠肝脏、卵巢和肾上腺胰岛素受体(insulin receptor,IR)的结合性质。方法采用放射配体结合分析法对IR的数目(用结合容量表示)与亲和力(用饱和常数表示)进行检测。结果大鼠肝脏、卵巢和肾上腺IR高亲和位点的结合容量分别为7.359×1012个/mg蛋白质、8.029×1012个/mg蛋白质和6.440×1012个/mg蛋白质,饱和常数分别为6.147×107M-1、1.527×107M-1、1.010×107M-1;IR低亲和位点的结合容量分别为2.403×1014个/mg蛋白质、2.403×1014个/mg蛋白质和2.257×1014个/mg蛋白质,饱和常数分别为2.920×105M-1、2.008×105M-1和0.433×105M-1。结论卵巢和肾上腺也存在丰富的IR,其数量与肝脏的相似,而饱和常数小于肝脏的IR。提示胰岛素对卵巢和肾上腺可能有重要的调节作用。
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骨骼肌特异性胰岛素样生长因子1及胰岛素双受体功能缺失所致小鼠2型糖尿病
目的 观察骨骼肌胰岛素样生长因子1受体及胰岛素受体的功能缺失(MKR)转基因2型糖尿病小鼠的血糖及其生长情况.方法 以MKR鼠自然交配繁殖的子代为研究对象,定时检测其血糖、体重、胰岛素.采用C57小鼠为对照.结果 MKR鼠所有子代均出现长度为330bp的DNA片断,表明该MKR鼠后代能稳定遗传.新生MKR鼠自出生3周开始,血糖即显著增高,5周后血糖则稳定地维持在较高水平.其体重增长随年龄的增长而减慢,至4月龄时基本稳定.MKR鼠在2月龄时即表现出显著的高胰岛素血症及糖耐量减低,与对照组小鼠比较,差异有统计学意义(P<0.01).MKR鼠在生长过程中无自然死亡发生.结论 MKR鼠是研究2型糖尿病较好的动物模型之一.
关键词: 糖尿病 2型 转基因技术 胰岛素样生长因子1受体 胰岛素受体 -
糖尿病大鼠胰岛α细胞胰岛素受体分布和含量的初步研究
目的探讨糖尿病大鼠胰岛α细胞上胰岛素受体分布和含量的变化,及其与α细胞胰岛素抵抗(IR)的关系. 方法运用免疫组化的双重荧光标记法对正常Wistar大鼠和1型糖尿病(T1DM)大鼠、2型糖尿病(T2DM)大鼠胰岛α细胞胰岛素受体进行定位及半定量分析. 结果在正常大鼠和T1DM大鼠、T2DM大鼠胰岛α细胞的细胞膜上均有胰岛素受体蛋白表达.与正常大鼠比较,高脂饮食和T2DM大鼠胰岛α细胞上胰岛素受体的含量有下降趋势,但无统计学意义,T1DM大鼠胰岛α细胞上胰岛素受体的含量比正常大鼠明显减少. 结论 T2DM大鼠胰岛α细胞对胰岛素的抵抗与α细胞上胰岛素受体的减少无明显相关,是否与胰岛素受体的结合能力、受体酪氨酸激酶活性降低或受体后其他环节异常有关值得进一步研究;T1DM大鼠胰岛α细胞上胰岛素受体减少可能与使用大剂量链脲佐菌素有关.
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n-3多不饱和脂肪酸对高脂诱导胰岛素抵抗大鼠肝脏和骨骼肌胰岛素受体及葡萄糖转运蛋白4的作用
目的探讨n-3脂肪酸对饱和脂肪酸诱导的大鼠胰岛素抵抗(IR)肝脏和骨骼肌胰岛素受体(InsR)及葡萄糖转运蛋白4(GluT-4)的作用. 方法 45只雄性Wistar大鼠分为对照组、高脂组和n-3脂肪酸组.各组饲养11周后测定有关指标. 结果 (1)与对照组比较,高脂组大鼠体内脂肪相对含量、空腹血糖(FBG)、血清胰岛素(Ins)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、胰岛素抵抗指数(IRI)、肝脏TC和TG含量、肌肉中TG含量均显著升高;而肌肉组织中TC含量无显著改变,高脂组肝脏和肌肉InsR含量、肌肉GluT-4蛋白的相对含量均明显下降.(2)n-3脂肪酸组体内脂肪相对含量、FBG、Ins、TG、TC、IRI、肝脏TC和TG含量、肌肉组织中TG含量较高脂组均明显降低,肝脏InsR含量和肌肉GluT-4较高脂组明显升高. 结论适量n-3脂肪酸代替饱和脂肪酸的一部分热量后,可增加IR大鼠肝脏InsR含量和肌肉GluT-4蛋白表达.
关键词: n-3多不饱和脂肪酸 胰岛素抵抗 胰岛素受体 葡萄糖转运蛋白质 -
令人鼓舞的新进展
肝脏、骨骼肌和脂肪组织的胰岛素抵抗是2型糖尿病患者早出现的病理生理异常.在病程早期,胰腺β细胞能够产生足够的胰岛素以克服胰岛素抵抗.但是,进行性的β-细胞功能衰竭则导致高糖血症的发生.胰岛素分泌减少、肝脏葡萄糖输出增多以及骨骼肌和脂肪组织的胰岛素受体及受体后缺陷,都可造成葡萄糖代谢异常,血糖稳态丧失.在疾病早期,尚可通过饮食控制和改变生活方式以提高胰岛素敏感性,然而随着病情进展,则必须进行药物治疗.
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水杨酸制剂或靶向破坏IKKβ逆转由肥胖及饮食引起的胰岛素抵抗
大剂量水杨酸制剂,包括水杨酸钠及阿斯匹林(Aspirin)治疗2型糖尿病的作用机制,及通过IKK复合物(包括IKKα、IKKβ、IKKγ)旁路调节胰岛素信号转导,从而逆转由肥胖及饮食引起的胰岛素抵抗的分子靶点的研究在动物实验中获得突破性进展.该研究用12周Zucker fa/fa大鼠及8周ob/ob小鼠,分别给予120mg/kg@d-1的Aspirin持续皮下注射3周,观察到空腹血糖及胰岛素水平下降,葡萄糖耐量(GTT)及胰岛素耐量(ITT)均明显改善,提示胰岛素敏感性提高,同时血浆甘油三酯及游离脂肪酸浓度下降,此剂量Aspirin并未引起肝损害,也不影响摄食及体重.分离Zucker大鼠的肝脏及肌肉组织以检测各种胰岛素信号蛋白,发现上述组织中胰岛素受体(IR)及胰岛素诱导的AKT蛋白激酶酪氨酸磷酸化活性增强,胰岛素受体底物1(IRS-1)电泳迁移率提高,显示负性信号转导的丝氨酸,苏氨酸磷酸化程度降低,提示胰岛素生物效应的增强.
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IRS-1基因多态性与冠心病合并2型糖尿病患者氯吡格雷抵抗的相关性研究
目的:2型糖尿病合并冠心病患者这种药效个体差异性尤为明显,目前认为这一现象的产生是因为这部分患者胰岛素对血小板活性的抑制作用减弱,血小板活性明显增高,以致抗血小板药物不能正常发挥作用。胰岛素受体底物1(IRS-1)是位于胰岛素信号转导途径中的重要中间体,在胰岛素抑制血小板的生理活动过程中占据重要位置。因此,本实验旨在研究IRS-1基因单核苷酸多态性(SNP)与冠心病合并2型糖尿病患者氯吡格雷抵抗(CR)现象的发生是否存在相关关系。
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APP5肽类似物P165对糖尿病脑病小鼠海马胰岛素受体、胰岛素受体底物-1的影响
糖尿病大鼠存在学习记忆功能障碍和神经元信号转导通路相关蛋白表达异常,APP17肽(amyloid protein precusor319-335 peptide)能够使这些异常改变恢复或接近恢复至正常水平[1~3].APP5肽是APP17肽的活性序列,其类似物P165具有抗酶解能力.本研究观察糖尿病小鼠海马神经元胰岛素受体(insulin receptor,IR)、胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)的变化及P165对上述变化的影响.
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胰岛素及胰岛素-胰岛素受体信号通路异常与阿尔茨海默病研究进展
近年来不少的研究结果表明,胰岛素可以影响认知功能,阿尔茨海默病(AD)与胰岛素和胰岛素-胰岛素受体信号通路调节的异常有密切关系.现就二者的关系作一综述.
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胰岛素对人成骨细胞胰岛素受体底物-2的作用
胰岛素受体底物(IRS)是胰岛素受体、胰岛素样生长因子-1受体酪氨酸蛋白激酶的主要底物[1].IRS-2在糖尿病的发生和发展中起着一定作用,它调节胰岛β细胞数目及功能[2].IRS-2还是骨代谢的调节因子,在胰岛素、胰岛素样生长因子-1等骨代谢因子的信号传递中起重要作用,IRS-2在骨形成方面起着主导作用[3,4].胰岛素绝对缺乏的1型糖尿病可发生骨质疏松,但其机制尚未完全阐明.本实验通过研究胰岛素对人成骨细胞IRS-2蛋白及磷酸化的影响来探讨其发病机制.
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2型糖尿病患者胰岛素受体底物-2基因G1057D突变频率及意义
胰岛素抵抗(IR)的分子机制,特别是分子靶点及细胞内信号转导机制的研究,成为近年2型糖尿病(T2DM)的研究热点,其中胰岛素受体底物(IRS)备受关注.基因剔除研究显示[1,2],IRS-1纯合突变(IRS-1-/-)鼠仅出现轻度的IR,不发展为糖尿病.IRS-2-/-鼠则出现中、重度IR及T2DM的全部特征,提示IRS-2基因突变可能参与T2DM的发生.人类IRS-2基因定位于13q8.6,IRS-2基因G1057D系编码区的单核苷酸多态性(SNP)使氨基酸序列1057位发生了G→D替代,但该多态性位点的功能学意义,国外报道结果不尽一致.由于基因变异存在种族及地区性差异,故本研究以其为遗传标记,运用PCR-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)分析方法,对辽宁省汉族人群该突变进行检测,同时结合生化及放免指标的变化,明确该突变与T2DM的相关性.
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代谢综合征患者大网膜脂肪组织中胰岛素受体底物-1和葡萄糖转运蛋白-4m RNA表达的研究
代谢综合征(MS)的病理生理基础是胰岛素抵抗,其发生机制十分复杂,迄今尚未完全阐明.本研究采用一步法半定量逆转录(RT)-PCR技术,测定MS患者大网膜脂肪组织中胰岛素受体底物-1(IRS-1)和葡萄糖转运蛋白-4(Glut4)mRNA的表达水平,探讨其在MS发病中的作用.
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胰岛素受体基因多态性与缺血性脑血管病的关系
本研究拟在分析脑梗死患者胰岛素受体(INSR)基因突变热区第17、20外显子序列变异的基础上,探讨该基因在脑血管病发病中的作用。 1.资料与方法:缺血性脑卒中患者149例,其中动脉粥样硬化(AS)性血栓性脑梗死(ACI)68例,男46例,女22例,年龄(66.6±9.5)岁;腔隙性脑梗死(LI)81例,男51例,女30例,年龄(66.4±9.8)岁。同时选择年龄、性别匹配的健康体检者62例作为正常对照者(HC),男40例,女22例,年龄(65.3±7.3)岁。对3组间分别以χ2 检验性别(χ2 =0.27,P>0.05)、以F检验年龄(F=2.52,P>0.05)差异未见显著性。以苯酚-氯仿法抽提白细胞基因组DNA;根据Seino等[1]对INSR基因研究,PCR扩增第17、20外显子序列;以8%非变性聚丙酰胺凝胶(Acr∶Bis为49∶1)电泳对扩增产物进行单链构像多态性(SSCP)分析。血糖(Glu)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、载脂蛋白(Apo)B和ApoA-Ⅰ等由医院检验科测定。
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Betatrophin的血脂调节作用
近,Yi等[1]将一种由43个氨基酸组成、对胰岛素受体有高度选择性的抑制肽S961,通过渗透泵注入成年小鼠体内,建立了一种新型胰岛素抵抗(IR)小鼠模型.该模型胰岛细胞显著增生,基因芯片结果发现,肝组织中有一种名为betatrophin的代谢因子表达上调6倍,该因子在白色脂肪组织中表达上调4倍,其编码的蛋白可以显著并特异性地促进胰岛细胞增生.该因子由193个氨基酸组成,高表达于胰岛素受体拮抗剂诱导的IR小鼠模型肝脏内,并以剂量依赖的形式促进小鼠胰岛β细胞的大量增殖.研究表明,作为一种新发现的肝营养富集转录因子,betatrophin不仅能调节血糖稳态,其对糖尿病性血脂异常也能发挥重要作用.研究betatrophin对糖尿病性血脂异常的病理生理作用机制及其与糖尿病、心血管疾病的发病关系,可能为糖尿病及心血管疾病提供潜在的治疗方案.本文主要介绍betatrophin对糖尿病性血脂异常的调节作用及其临床研究进展.
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胰岛素受体A亚型及杂合受体在肿瘤中的作用
近年来研究发现,许多肿瘤的发生与胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)关系密切[1],胰岛素受体(insulin receptor,IR)在结构上与胰岛素样生长因子1受体(insulin-like growth factor 1 receptor,IGF1R)类似.长期以来,鉴于胰岛素在调节血糖方面的重要作用,胰岛素及其受体在肿瘤发生中的作用一直被人们忽略,但近的研究表明,IR足IGFs系统重要的组成部分,在肿瘤中常常调节失常[2].流行病学资料也显示:以高胰岛素血症为特征的肥胖和其他胰岛素抵抗状态与乳腺癌、前列腺癌、结肠癌和肾癌等肿瘤的发生有关[3].因此了解胰岛素及其受体在肿瘤发生中的作用有助于阐明高胰岛素血症增加肿瘤发生风险的分子机制,为肿瘤的预防及治疗提供依据.本文就相关研究综述如下:
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胰岛素受体基因第17外显子1058位点多态性与多囊卵巢综合征关系的荟萃分析
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是生育期妇女常见的内分泌及生殖功能障碍性疾病.PCOS的发生机制至今尚不清楚.近年来,有研究表明,PCOS是以胰岛素抵抗为特征的内分泌代谢性疾病,胰岛素抵抗不仅是PCOS患者的一项重要特征,而且可能是发生PCOS的主要病理基础,在PCOS发病的早期起一定的作用.近年来国内外研究发现,与胰岛素抵抗相关的胰岛素受体基因第17外显子1058位点存在CC、TT和cT 3种基因型,这种基因多态性与PCOS的发病相关.但也有一些研究结果显示,该基因多态性与PCOS的发病风险不相关.解决这些问题的有效方法是应用循证医学的基本原理与方法进行荟萃分析(Meta分析).荟萃分析能够通过科学、系统的方法,将研究目的相同的多个研究结果进行定量合并分析和综合评价,以提高统计检验功效,解决研究结果不一致的问题,使研究结论更全面可靠.目前,荟萃分析已经成为循证医学的主要分析方法之一.为了客观地评价胰岛素受体基因多态性与:PCOS发病的相关性,本研究对国内外有关研究进行了荟萃分析,现报道如下.
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胰岛素抵抗与妊娠期高血压疾病相关性
一、胰岛素抵抗经典的胰岛素抵抗定义是,正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态,即胰岛素敏感细胞对胰岛素介导的葡萄糖代谢的抵抗,它反映的是胰岛素的糖代谢效应.胰岛素的生理效应很广泛,包括介导葡萄糖摄取,氧化及贮存,促进蛋白质、脂肪合成,抑制糖原异生和脂肪分解等.对胰岛素敏感的经典靶器官是肝脏、骨骼肌及脂肪,妊娠时胎盘组织也含有丰富的胰岛素受体.
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高雄激素血症诱发多囊卵巢综合征慢性轻度炎症的分子机制研究进展
多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常见的生殖内分泌失调及代谢紊乱性疾病之一,有4%~12%的青春期及育龄期妇女患有PCOS,长期无排卵、高雄激素血症是PCOS重要的内分泌代谢特征.胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)在PCOS发病中起着重要作用.雄激素能抑制胰岛素受体后信号通路的传导而引起IR.研究还发现,PCOS患者体内还普遍存在着慢性轻度炎症,其通过炎症信号传导通路与胰岛素信号传导通路进行交叉对话(crosstalk),诱发IR,是PCOS IR的始动因素和中心环节.PCOS患者体内炎症因子的水平往往与雄激素水平呈正相关,两者似乎存在着联系.但迄今为止,PCOS处于慢性轻度炎症状态的机制仍不清楚.阐明PCOS慢性轻度炎症的机制对预防PCOS的心血管疾病、糖尿病等远期并发症有着重大意义.