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β细胞胰岛素受体信号系统与β细胞功能
胰岛β细胞存在胰岛素受体信号系统的表达.该信号系统可调节胰岛素合成、分泌与β细胞的增殖、生长、存活及葡萄糖代谢等,其中一个或多个环节异常均可以损害β细胞功能,促进2型糖尿病发生.已证实,高血糖、高血脂都损害信号系统,加速β细胞功能减退和凋亡.通过干预受损信号系统以延缓β细胞凋亡进展、改善β细胞功能,将是2型糖尿病新的治疗靶点.
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胰岛素抵抗:信号转导的缺陷
阐述了胰岛素刺激葡萄糖转运的信号机制,在受体和受体后水平胰岛素信号转导缺陷与胰岛素抵抗(IR)的关系.已有的研究提示,IR很可能是在一些遗传性缺陷的基础上,加上环境应激的作用而产生的复杂表型.还有可能是胰岛素信号转导和效应系统并不存在分子缺陷,只是一些关键的信号分子功能处于正常低水平,导致信号转导能力减弱.
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胰岛素受体基因突变与遗传性胰岛素抵抗综合征
遗传性胰岛素抵抗综合征是指一类与胰岛素、胰岛素受体及受体后基因突变有关的疾病,其中以胰岛素受体基因突变为常见,主要包括矮妖综合征、Rabson-Mendenhall综合征及A型胰岛素抵抗.矮妖综合征是遗传性胰岛素抵抗综合征中严重的一种表型,多在2岁前由于胰岛β细胞功能衰竭,导致酮症酸中毒和各种并发症而死亡.A型胰岛素抵抗多见于青年女性,糖尿病一般不重.可存活至成年后.Rabson-Mendenhall综合征临床表型的严重程度常介于矮妖综合征和A型胰岛素抵抗之间.此三者临床表现的异质性可能与突变的类型、突变位点的差异以及是否合并其他基因缺陷有关.
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胰岛素类似物的潜在致癌作用
近年来,越来越多的糖尿病患者使用胰岛素类似物控制血糖,联用超短效和超长效胰岛素类似物能更好地模拟生理性胰岛素释放,使血糖更平稳,但胰岛素类似物结构上的改变也导致了其生物学效应的改变,它们与胰岛素样生长因子-1(IGF-1)受体的亲和力也有异于普通胰岛素,其促有丝分裂活性的改变可能影响乳腺和肠道等部位恶性肿瘤的发生率.
关键词： 胰岛素类似物 胰岛素受体 胰岛素样生长因子-1受体 致癌作用 -
050 胰岛素抵抗的基因学研究
[英]／Pederson O…//Exp Clin Endocrinol Diabetes-1999，107.-113～118 胰岛素敏感性在人群中存在10倍以上的差异，对这种差异原因的解释尚不足1/3。遗传因素可能是这些差异的主要原因，因而也可能是胰岛素抵抗(IR)发生的主要因素。IR可能是许多具有不同功能的突变基因共同作用的结果，每个突变基因仅产生轻微的表现。基因不能从根本上决定IR的发生，而是提供了环境因素发挥作用的基础。目前有3种能够互相补充的研究方法：突变候选基因的直接分析、候选基因或染色体区带与家族性2型糖尿病IR的相关性分析及随机基因组定位图与特性位点定量(QTL)分析。 肥胖的候选基因突变分析显示，肥胖者易于发生IR，因此肥胖基因可能就是引起IR的原因。①在自然发生的单基因突变肥胖动物模型中，如ob/ob和db/db小鼠，人们发现瘦素及其受体的突变会引起肥胖并继发IR和糖尿病，但去除人瘦素和瘦素受体基因并未引起肥胖发生。近对一名瘦素基因无意义突变的纯合子研究报告表明，罕见但严重的先天性瘦素异常能够引起始于儿童期的肥胖。②解偶联蛋白(UCPs)是重要的产热调节者，其基因的异常引起脂肪的储存增加。但对人类UCP1～2基因的突变分析认为它并不是肥胖的主要原因。③β3 肾上腺能受体在控制内脏脂肪分解中有重要作用。其第64位色氨酸可被精氨酸替换，这种突变携带者出现的频率为20％。这种变异，特别是纯合子能够引起腹部脂肪增加、高胰岛素血症和IR。 胰岛素信号传导连锁过程候选基因的突变分析显示，胰岛素受体底物(IRS)-1和磷脂酰肌醇3(PI3)激酶是传导过程的主要成员。IRS-1基因的第972密码子的甘氨酸能够被精氨酸替换，这种突变在高加索人中约占9％。具有这种变异的32-D细胞，其被胰岛素激活的PI3激酶活性不足，伴IRS-1与PL3激酶p85调节亚基结合减少，胰岛素靶细胞内信号传递异常。对380名青年人进行研究，这种纯合子的胰岛素敏感性下降，根据BMI25k/M3分层，肥胖者中，杂合子较野生型的胰岛素敏感性下降50％。体内存在与肥胖有关的对胰岛素信号传导过程有毒性作用的因子如肿瘤坏死因子(TNF)-α。基因突变使IRS-1对这些毒性因子的敏感性增高，IRS-1的丝氨酸磷酸化程度增高，减低了胰岛素受体的活化，从而影响了胰岛素信号的传导。近的研究显示，972密码子和其它IR基因的突变增加了2型糖尿病发生IR的危险性。PI3激酶调节亚基基因：p855亚基第326密码子蛋氨酸能够被异亮氨酸替换，这种变异的纯合子在高加索人中占2％，可出现糖耐量减低。对380名成年人进行研究证明纯合子的糖利用率明显下降。在p855亚基上，326密码子编码的氨基酸与SH2区仅相距6个氨基酸残基。SH2区正是PI3激酶与IRS-1相互作用的部位。糖原相关蛋白磷酸酶-1(PPIG)调节亚基基因：第905密码子的天冬氨酸可被酪氨酸替换，这种变异的杂合子在高加索人中占18％，能够出现组织特异性和途径特异性的IR。 目前尚未发现与高加索人中多基因遗传性IR明显相关的基因位点。随机基因组定位图研究发现4q染色体上的一个基因对胰岛素大作用和空腹血清胰岛素水平有影响。随后进行的突变分析证实脂肪酸结合蛋白的一个氨基酸变异影响了脂代谢和胰岛素敏感性。 结论 与IR有关的重要的等位基因突变存在于胰岛素信号传导连锁过程，包括IRS-1和PI3激酶。遗传性IR将被证明是多种胰岛素信号传导网络成员基因和众多能量代谢过程的调控基因发生微小突变并与环境危险因子相互作用的结果。(马通军摘 尹 潍校)
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慢性胰腺炎糖代谢特征及柴胡疏肝散的干预作用
目的:观察慢性胰腺炎大鼠糖代谢变化以及中药柴胡疏肝散对其的干预作用.方法:Wistar大鼠制备慢性胰腺炎模型,随机分为模型组、对照组、中药低剂量组和高剂量组,进行糖耐量和胰岛素耐量实验,RT-PCR法和Western blot法检测肝脏胰岛素受体mRNA水平和蛋白表达变化.结果:模型组大鼠存在糖耐量异常和胰岛素抵抗,肝脏胰岛素受体表达较对照组显著降低(P＜0.05),两中药组的表达较模型组显著上调(P＜0.05).结论:慢性胰腺炎引起糖代谢障碍,柴胡疏肝散可能是通过上调肝脏胰岛素受体表达的机制,改善胰岛素抵抗,进而发挥治疗糖代谢障碍的作用.
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油酸诱导慢性胰腺炎大鼠肝脏细胞IR及IRS-1蛋白表达的改变
目的:观察慢性胰腺炎(CP)模型大鼠肝脏胰岛素受体(IR),胰岛素受体底物-1(IRS-1)蛋白表达的改变,探讨慢性胰腺炎继发性糖代谢异常的可能机制.方法:将用油酸诱导的CP大鼠作为模型组,同法注入生理盐水的大鼠为对照组,Western blot法测定各组大鼠肝细胞IR,IRS-1蛋白表达的改变.结果:模型组IR,IRS-1蛋白的表达较对照组都有明显降低(P＜0.05).结论:胰岛素信号转导异常可能参与了CP继发糖代谢异常的机制.
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2型糖尿病脂肪细胞胰岛素受体活性的研究
目的:通过脂肪细胞胰岛素受体(ICIR)活性测定,探讨2型糖尿病(DM)部分发病机理.方法:Rodbell法获取游离脂肪细胞,放射受体分析法分别测定2型DM及正常对照组的ICIR.结果:两2型DM组高亲的力ICIR及低亲和力ICIR均明显低于正常对照组,其中低亲和力ICIR减少更甚(P＜0.01).2型DM伴高胰岛素血症组ICIR数量较不伴高INS血症组减少更甚(P＜0.05).两糖尿病组INS与受体亲和力减低.结论:2型DMICIR存在数量减少及质的改变,这种改变系原发性缺陷.INS对其受体有下降调节作用,这对2型DMICIR的改变起非主要的作用.
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浅谈胰岛素受体
你是否知道,胰岛素本身并不能直接发挥它的生物活性,它需要与体内靶器官细胞上的特定效应位点结合后才能发挥生理作用.通常,人们将这种能与胰岛素发生特异性结合的物质称为胰岛素受体.
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现代检验诊断新技术(七)糖尿病患者应做的检查
糖尿病是多发的代谢性疾病.其根本原因是主管糖代谢的胰岛素的绝对不足和相对不足.所谓绝对不足,是指胰岛β细胞分泌的胰岛素明显减少,体内葡萄糖不能被正常地消耗,储存和转化为蛋白质或脂肪,因而葡萄糖在体内积蓄,使血糖升高.当血糖升高超过肾脏功能回收的程度,即出现尿糖.所谓相对不足,是胰岛素生成量基本正常,但组织细胞对胰岛素的作用能力减低;其原因很多,如细胞的胰岛素受体缺乏、肥胖、胰岛素抵抗综合征等.由于胰岛素不能发挥应有的作用,也使血糖升高、尿糖阳性.
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胰体康胶囊对实验性糖尿病小鼠胰岛功能及受体影响的观察
目的观察胰体康胶囊对实验性糖尿病小鼠胰岛功能及受体的影响.方法昆明小鼠82只,70只链脲佐菌素(STZ)尾静脉内注射诱发糖尿病模型,分为糖尿病组15只;糖尿病治疗组30只,饲喂胰体康胶囊.正常组12只,饲喂正常饲料.于3个月后分别测定各组血浆中胰岛素、血糖、血脂及全血胰岛素受体.结果糖尿病治疗组昆明小鼠饲喂胰体康胶囊后,血糖、血脂降低,胰岛素含量升高,胰岛素受体结合力升高.结论胰体康胶囊具有降糖、降脂,升高胰岛素含量,提高胰岛素受体结合力的作用.
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多囊卵巢综合征与胰岛素抵抗及胰岛素受体基因多态性的关系
多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)是育龄期妇女常见的内分泌紊乱疾病,有研究表明,绝经前妇女的PCOS患病率达6％～10％[1].PCOS的特点是慢性不排卵和睾酮的升高[2,3],而慢性不排卵、高雄激素血症对育龄期妇女的心理、经济均产生了不良影响[4].近年来,PCOS及其并发症的产生和预防引起了医学界的重视.
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糖尿病患者胰岛素抵抗现象的本质?
胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的概念,是指机体一切靶组织细胞,对胰岛素生物效应的反应性降低而产生的一系列临床表现.主要表现为高糖血症伴有高胰岛素血症.所谓IR现象,主要是指2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者对自身分泌的内源性胰岛素表现抵抗.此外,糖尿病患者应用外源性胰岛素治疗过程中,由于所用胰岛素的种类、纯度以及蛋白多肽的免疫原性等因素,也会使机体产生抗体,出现不同程度的IR.这种IR可通过加大药物剂量,或者调换胰岛素的种类(如改用纯品人胰岛素)使之改善.在1型、2型、其他特异型和妊娠期四种类型的糖尿病(ADA建议,1997年)中,T2DM患病率高达95%以上,并且表现有IR伴随相对胰岛素作用不足,或胰岛素分泌缺陷伴有或不伴有IR.因此,关于T2DM患者IR产生的原因和机制倍受重视,关注的焦点集中于遗传基因缺陷或靶组织细胞胰岛素受体故障.然而,临床上应用外源性胰岛素治疗,几乎对所有糖尿病患者绝对有效的事实,难以用"受体故障"理论做出圆满的解释.近有些研究结果提示,胰岛素在细胞外的正常转运途径或规律,可能是通过淋巴而非传统认为的门脉途径.高胰岛素血症可能是由于内源性胰岛素转运异常,新生胰岛素被迫经肝时,分子结构被破坏或失活所致,并非人们想象的那样,靶细胞胰岛素受体故障或不敏感.众所周知,任何疾病的发生,都是遗传和环境因素相互作用的结果.但是,生命活动处于整体、系统、器官、组织、细胞乃至分子等多级层面.诸如DM等常见病、多发病的发生,不一定都是在基因水平出现故障.IR只是一种现象,关于T2DM患者IR的本质究竟如何?即是胰岛素受体出现了障碍,还是胰岛素本身发生了问题,从而使得胰岛素的生物活性或作用降低或丧失,值得继续深入研究.
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小剂量胰岛素治疗糖尿病酮症酸中毒26例体会
糖尿病酮症酸中毒系因体内胰岛素缺乏导致糖代谢紊乱加剧、脂肪代谢紊乱而产生大量酮体,是糖尿病急性并发症,也是内科常见急症之一,一旦发生,应积极治疗.常见的诱因有感染、胰岛素治疗中断或不适当减量、饮食不当、创伤、手术、妊娠和分娩.上世纪60年代后胰岛素放射免疫测定和胰岛素受体研究为临床合理应用胰岛素提供了理论基础.我院内科于2001年～2006年收治糖尿病酮症酸中毒26例,应用小剂量胰岛素肌肉注射治疗痊愈出院.现报道如下.
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游离脂肪酸对B细胞胰岛素受体底物-1及丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶表达的研究
在分子水平,胰岛素受体底物蛋白被认为是游离脂肪酸(FFA)导致胰岛素抵抗(IR)的重要靶分子,其机制可能与FFA诱导B细胞胰岛素受体底物1(IRS-1)丝氨酸(Ser)307磷酸化从而影响胰岛素信号转导有关[1].然而FFA导致IRS-1 Ser307磷酸化的分子机制目前尚不知.为此我们采用软脂酸(PA)体外培养胰岛B细胞株,探讨FFA导致IR的可能分子机制.
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酒精对大鼠胰岛素受体及底物-1基因表达影响
目的 研究慢性酒精摄入对雄性大鼠脂肪组织胰岛素受体(insulin receptor,IR)、胰岛素受体底物-1(insulin receptor substrate-1,IRS-1)mRNA表达的影响,探讨酒精与胰岛素敏感性的关系及相关分子机制.方法 清洁级雄性Wistar大鼠40只,按体重随机分为对照组和低、中、高酒精剂量组,每天分别给予0,0.8,1.6和2.4g/(kg·bw)的酒精灌胃.第19周末,断头处死大鼠,测定空腹血糖和血胰岛素,计算胰岛素抵抗指数(HOMA-IR).提取脂肪组织总RNA,通过半定量聚合酶链式反应方法测定IR、IRS-1 mRNA表达水平.结果 与对照组相比,中、高剂量组空腹血糖(葡萄糖)浓度升高,差异有统计学意义(P<0.05);低、中剂量组胰岛素浓度升高,差异有统计学意义(P<0.05);各剂量组胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)的升高差异均有统计学意义(P<0.05).低、中、高酒精剂量组IR、IRS-1mRNA表达水平分别为(0.588 ±0.039),(0.504±0.070);(2.678 ±0.031),(1.178±0.177);(0.761±0.137),(0.515±0.037).与对照组相比,各酒精剂量组IR、IRS-lmRNA表达水平均增加,差异有统计学意义(P<0.05).结论 慢性酒精摄入可以引起雄性大鼠胰岛素抵抗,酒精造成脂肪组织IR、IRS-1mRNA表达的改变可能是引起胰岛素抵抗的分子机制之一.
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降糖补肾方对糖尿病大鼠肌肉组织胰岛素受体及胰岛素受体底物-1表达的作用研究
目的:探讨降糖补肾方改善胰岛素抵抗,治疗糖尿病的作用机制.方法:制备糖尿病大鼠模型,葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖；免疫印迹检测InsR磷酸化、IRS -1酪氨酸磷酸化蛋白活性的变化.结果:空腹血糖≥11.1 mmol/L为糖尿病大鼠成模标准,成模大鼠随机纳入研究.降糖补肾方能降低糖尿病大鼠的空腹血糖,降糖补肾方高剂量组降糖效果与阿司匹林组相当(P＞0.05)；免疫印迹法检测结果显示:模型组糖尿病大鼠肌肉组织lnsR的磷酸化水平下降,与空白对照组比较有明显差异(P＜0.01),降糖补肾低剂量组与阿司匹林组相比P＞0.05,说明在改善糖尿病大鼠肌肉组织InsR磷酸化水平方面这两组效果相当.模型组糖尿病大鼠肌肉组织IRS -1的酪氨酸磷酸化下降,与空白对照组比较有明显差异(P＜0.01),阿司匹林组、降糖补肾高剂量组与空白对照组相比(P＞0.05),说明阿司匹林组、降糖补肾高剂量组能显著改善IRS -1酪氨酸磷酸化水平,两组效果相当(P＞0.05).结论:降糖补肾方一定程度上能增加糖尿病大鼠肌肉组织InsR磷酸化、IRS -1酪氨酸磷酸化蛋白表达,这可能是降糖补肾方抑制炎症信号通路的传导而发挥其改善胰岛素抵抗,治疗糖尿病的机制之一.
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补肾化痰方联合二甲双胍对多囊卵巢模型大鼠胰岛素及其受体表达影响的实验研究
目的:观察补肾化痰方药与二甲双胍联合应用对多囊卵巢模型大鼠的干预作用,探讨联合用药对P-COS的部分作用机制.方法:23日龄雌性SD大鼠60只,随机分为6组:正常对照组,模型对照组,西药治疗组,中药高剂量组,中药低剂量组,联合用药组,每组10只.采用雄性激素诱导PCOS模型,然后分别给予补肾化痰方和(或)二甲双胍进行干预,连续给药15 d.采用ELISA法检测各组大鼠血清胰岛素含量,采用Western-blot法检测大鼠卵巢组织中胰岛素受体表达水平,采用RT-PCR法检测大鼠卵巢组织中胰岛素受体mRNA表达水平.结果:与空白对照组比较,其余各组大鼠血清胰岛素及卵巢组织中胰岛素受体mRNA及蛋白表达水平显著升高(P＜0.01),与模型对照组比较,各治疗组血清胰岛素及胰岛素受体mRNA及蛋白表达水平显著下降(P＜0.01),以中西药联用组下降为明显.结论:该中药方剂能够显著抑制多囊卵巢大鼠模型血清胰岛素水平,同时能够降低胰岛素受体基因及蛋白表达水平,而中西药联用疗效更佳.其治疗机制可能是通过抑制血清胰岛素及卵巢组织中受体表达而实现的.
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骨骼肌特异性胰岛素样生长因子1及胰岛素双受体功能缺失鼠糖尿病发病及其相关炎症因子的变化
目的:临床研究表明,2型糖尿病及其并发症患者,均可出现炎症反应标志物的异常改变.观察骨骼肌胰岛素样生长因子1受体及胰岛素受体功能缺失转基因2型糖尿病小鼠的糖代谢及其相关炎症因子的变化.方法:实验于2005-11/2006-08在湖南中医药大学SPF实验动物中心及血管生物学实验室(国家三级实验室)完成.①实验材料:由美国国立卫生研究院(MH)授权使用引进的10只MKR鼠,经自然交配后繁殖的子代28只及30只C57小鼠.②实验方法:对MKR鼠进行鉴定后,从MKR鼠子代出生第3周开始每周定时以电化学法血糖仪进行血糖检测.③实验评估:观察2月龄MKR鼠血糖及胰岛素的水平;双抗体夹心ELISA法检测3月龄MKR鼠细胞间黏附分子1、血管内皮黏附分子1、脂联素的变化.同期采用C57小鼠进行对照.结果:纳入由10只MKR鼠经自然交配后繁殖的子代28只,经鉴定后22只纳入实验观察;C57小鼠30只,相关炎症分子检测的实验中有2例因血液样本溶血剔除,其余均进入结果分析.①MKR鼠所有子代鼠均会出现长度为330 bp的DNA片断,表明该MKR鼠后代能稳定遗传.②新生MKR鼠自出生3周开始,即出现显著的血糖增高,5周以后血糖则较稳定地维持在高水平.MKR鼠在2月龄时即表现出显著的高胰岛素血症及糖耐量低下,与C57对照组小鼠比较,差异具有非常显著性意义(P＜0.01).③MKR鼠的脂联素含量显著升高,而细胞间黏附分子1、血管内皮黏附分子1含量亦显著增高,与C57对照组小鼠相比,差异具有非常显著性意义(P＜0.01).结论:本文成功地引进了MKR模型,MKR鼠是目前一种非常良好的2型糖尿病动物模型,并具有明显的炎症反应特征.
关键词： 2型糖尿病 转基因技术 胰岛素样生长因子1受体 胰岛素受体 炎症因子 -
转基因小鼠胰岛β细胞株胰岛素样生长因子1受体和胰岛素受体表达与小檗碱的干预效应
目的:观察小檗碱对转基因小鼠胰岛β细胞株胰岛索受体和胰岛索样生长因子1受体mRNA表达的影响.方法:实验于2005-09/2006-10在华中科技大学同济医学院附属同济医院中西医结合研究所完成.①实验材料:培养NIT-1细胞,在低糖(5.5 mmol/L)和高糖(11.1 mmol/L)环境下,分别加入0,1,3,10,30 μmol/L的小檗碱和1 μmol/L的格列苯脲,0 μmol/L小檗碱组为空白对照组.②实验评估:培养24 h后,采用四甲基偶氮唑盐法检测小檗碱NIT-1细胞增殖抑制作用;逆转录-聚合酶链反应测定NIT-1细胞胰岛素受体和胰岛素样生长因子1受体mRNA表达.结果:①四甲基偶氮唑盐法检测发现,不同浓度小檗碱(1～30 μmol/L)与NIT-1细胞作用24 h后,小檗碱组吸光度值比空白对照组低,随着小檗碱浓度的增加,吸光度值逐渐从0.356±0.061降低至0.162±0.014,而且在各组之间有显著性差异.②在低糖及高糖环境下,与空白对照组相比,小檗碱能促进NIT-1细胞胰岛素受体mRNA的表达(低糖环境:0.27±0.04,0.49±0.02;高糖环境:0.22±0.04,0.42±0.03;P＜0.01),但仍低于格列苯脲组(低糖环境:0.75±0.22;高糖环境:0.78±0.01;P＜0.01);而且随着小檗碱浓度的升高,NIT-1细胞胰岛素受体mRNA表达的增加更为明显,分别从0.49±0.02增高至0.68±0.44及从0.42±0.03增高至0.71±0.01.与空白对照组相比,小檗碱组胰岛素样生长因子1受体mRNA的表达无明显改变.结论:小檗碱促进胰岛素分泌,其作用机制可能与促进胰岛β细胞胰岛素受体mRNA表达有关.
关键词： 小檗碱 NIT-1细胞 胰岛素受体 胰岛素样生长因子1受体
