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职业接触环氧丙烷对微核形成与非程序性DNA合成的诱导作用
环氧丙烷(PO)是一种无色的挥发性液体,是生产聚醚多元醇和聚氨酯泡沫以及羟丙基纤维素和改性淀粉等一系列工业化学品的重要中间体,在工业生产中具有极为广泛的应用.目前关于PO的遗传毒性国外已进行了大量的毒理学实验研究,但对职业人群的遗传毒性研究很少[1~3].本文采用微核试验(MN)和非程序性DNA合成试验(UDS)方法探讨长期接触PO对职业人群的遗传毒性作用.
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甲羟戊酸途径代谢酶HMGL研究概述
3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 裂解酶(HMGL)是一种参与生物体内3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)代谢的重要酶类,在自然界中广泛存在,具有多种功能。作为 HMGL 作用的前体物质,HMG-CoA 在生物体内主要有两方面作用。首先,HMG-CoA 可在 HMGL 作用下形成酮体,酮体能够提供能量;其次,作为甲羟戊酸途径中一个重要中间体,可用于合成甾体、辅酶 Q、萜类等生命活性物质[1-3]。
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10-羟基喜树碱的提取方法及工艺优化研究
10-羟基喜树碱是从我国特有植物喜树(Camptotheca acuminala Decne)中分离得到的20多个单体中抗肿瘤作用强的生物碱,它不仅是临床效果较好的抗肿瘤药物,而且还是制备其他喜树碱类衍生物药品的重要中间体.由于喜树中10-羟基喜树碱含量甚微,其制备方法的研究已成为当前热点,其中利用现代生物工程技术的方法尤为引人注目.
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IRS-1基因多态性与冠心病合并2型糖尿病患者氯吡格雷抵抗的相关性研究
目的:2型糖尿病合并冠心病患者这种药效个体差异性尤为明显,目前认为这一现象的产生是因为这部分患者胰岛素对血小板活性的抑制作用减弱,血小板活性明显增高,以致抗血小板药物不能正常发挥作用。胰岛素受体底物1(IRS-1)是位于胰岛素信号转导途径中的重要中间体,在胰岛素抑制血小板的生理活动过程中占据重要位置。因此,本实验旨在研究IRS-1基因单核苷酸多态性(SNP)与冠心病合并2型糖尿病患者氯吡格雷抵抗(CR)现象的发生是否存在相关关系。
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2-(4-甲氧苯基)-1,5-(苯并硫氮杂)-3,4-(2 H ,5 H )-二酮(MBD)的合成研究
MBD是合成地尔硫(diltiazem,钙拮抗剂类心血管药物)的重要中间体。其合成路线如下: 表面看,其步骤简单,但包括了脱乙酰基、酸化和互变异构体转化三步反应,且产物在温度稍高、酸性太强的溶液中,易受空气氧化变色。因此,反应条件的掌握和后处理方法严重影响产品的收率及工业化生产的可行性。原文献方法的反应条件不易控制,我们重复多次实验,收率不稳(38%~63%)、后处理繁琐、乙醚用量较大、不宜用于工业化生产。 本文经多次摸索改进了实验方法:(1)将第一步反应温度控制在22~25 ℃,避免了产物因高温变色,低温析出(不利下一步酸化),又保证了反应的完全;(2)在酸化一步,摸索了佳的中和pH值(4~5),使MBD成为主产物,减少了烯醇式(Ⅲ)的含量,并避免了pH值偏低后,反应液变红色,增加杂质的问题;(3)溶剂的极性对互变异构体中两者的比例有一定影响。我们在酸化一步中加入了适量的甲醇,降低了原溶液的极性,并探索了酸化后烯醇式与酮式的转型时间
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2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮的含量测定
2-氨基-5-氯-2'-氟二苯甲酮(I)是苯二氮卓类精神安定药氟安定的重要中间体,是由邻氟苯甲酰氯和对氨基氯苯合成所得,其质量的优劣对后步成品的质量影响较大,故国内外生产商要求(I)的含量应大于97%.本文采用高效液相色谱法和常量定氮法对(I)含量进行了测定,其结果较为满意.
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环氧丙烷对染色体畸变与姐妹染色单体互换的诱导作用
环氧丙烷是一种无色的具有醚样气味的挥发性液体,是生产聚醚多元醇和聚氨酯泡沫以及羟丙基纤维素和改性淀粉等一系列工业化学品的重要中间体,也是生产非离子表面活性剂、合成洗涤剂、原油破乳剂、农药乳化剂、润滑油抗氧化剂等各种精细化工产品的主要原料,在工业生产中具有极为广泛的应用.
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齐墩果酸酯的合成研究(Ⅰ)
齐墩果酸(Oleanolic acid, OLA)是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物,具有保肝、抗炎、降血脂和降血糖等生理活性,是治疗慢性肝炎和黄疸型肝炎的常用药物,临床上应用的有齐墩果酸片等,但其治疗不够理想[1].为此,我们以齐墩果酸为先导化合物合成了一系列衍生物,目的是经药理研究筛选出活性更好的化合物.3-位为游离羟基的齐墩果酸酯类是合成中所需的重要中间体,因齐墩果酸的28位羧基酸性较弱,位阻较大,一般的酯化反应较难进行.
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环氧丙烷的致突变与致癌性研究进展
环氧丙烷(PO)是一种无色的具有醚样气味的挥发性液体,凝点-112 ℃,沸点34.2 ℃,25 ℃时水中溶解度59%,易溶于水,也可与各种有机溶剂相混溶。PO是生产聚醚多元醇和聚氨酯泡沫以及羟丙基纤维素和改性淀粉等一系列工业化学品的重要中间体,也是生产非离子表面活性剂、原油破乳剂、农药乳化剂、合成洗涤剂、润滑油抗氧化剂等各种精细化工产品的主要原料,在工业生产中具有极为广泛的应用。自50年代起国外开始进行PO急性毒性的实验研究,并根据研究结果将PO的职业性接触限值确定为8小时时间加权平均浓度240 mg/m3。以后陆续开展了PO的慢性毒性与致癌性实验研究,并将职业性接触限值降为48 mg/m3。目前正在修订的PO职业性接触限值标准将再次降为10 mg/m3[1]。关于PO的毒性研究近年来主要集中在PO的致突变与致癌作用的生物学监测方面[1~3]。本文就近年来PO的致突变与致癌性研究现状及其进展情况做一综述。
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(1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺的制备
(1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺(1)是合成阿片类镇痛药芬太尼(fentanyl)的重要中间体[1,2].文献[3]以β-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原得到1,总收率为30.5%~37.5%.4也可经三乙酰氧基硼氢化钠还原氨化[4]得到1.本研究改用雷尼镍催化下还原氨化,收率89.5%.改进后的总收率可提高至77.7%,且成本降低.1的合成路线见图1.
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2-丙基苯并咪唑的制备
2-丙基苯并咪唑(1)是合成奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的重要中间体[1],可以邻卤苯胺[2]、邻硝基苯胺[3]或邻苯二胺[4-6]为原料制得.前两种原料的反应总收率均小于65%.本研究参考相关文献[7,8],用邻苯二胺和正丁酸反应制得1(图1),并进行了工艺改进.
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1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪的制备
地拉韦定(delavirdine)是由美国Pharmacia&Upjohn公司研制的非核苷HIV-1逆转录酶抑制剂(NNRTIs),临床与其它抗HIV药联合使用,用于治疗获得性免疫缺陷综合征[1].1-(5-硝基吲哚-2-羰基)-4-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(1)是其重要中间体.文献[2-4]以5-硝基吲哚-2-羧酸(2)和1-[3-(1-甲基乙胺基)-2-吡啶基]哌嗪(3)为原料,在1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)作用下缩合制得.EDC价昂,后处理用氯仿作提取溶剂,且需通过柱色谱纯化,不适于规模化生产.
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3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备
依折麦布(ezetimibe),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,是由先灵葆雅和默克公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年11月首次在德国上市,2007年8月在我国上市,临床主要用于治疗高胆固醇血症~[1].3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(1)是合成依折麦布的重要中间体.
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L-苯甘氨酰胺的制备
L-苯甘氨酰胺(1)是合成手性药物的重要中间体,可作为手性合子用于制备血管舒缓肽B1受体拮抗剂3-甲酰胺基-5-苯乙酰胺基吡类化合物[1]
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1-硝基-3-三氯乙烯基苯的制备
1-硝基-3-三氯乙烯基苯(1)是广谱兽用驱虫药氯舒隆(clorsulon)的重要中间体[1,2].文献[3,4]用三苯膦和三氯甲烷反应生成二氯亚甲基三苯膦(dichlormethylene triphenyl phosphine,Ph3P=CCl2),不经分离,直接与乙酰基苯反应,后硝化得1,总收率为32%.文献[5]以苯为原料,与乙酸钠、AlCl3反应得乙酰基苯,经氯气氯化得三氯乙酰基苯,再用混酸硝化得1,此法对环境污染较大,不利于放大制备.
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2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸的制备
2-(3-羧甲基-4-苯硫基苯基)丙酸(1)是消炎镇痛药扎托洛芬(zaltoprofen)重要中间体[1].文献[1]用(2-苯硫基-5-丙酰基苯基)乙酸甲酯(2)在浓硫酸作用下与原甲酸三甲酯、二乙酸碘苯经碘代缩酮、重排、水解"一锅"反应制得1,二乙酸碘苯价昂不易得,且反应后形成碘苯回收困难,不易在工业上采用.
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乙酸对氰基苯酯的制备改进
苯并吡喃类钾通道启开剂是近年研发的新型抗高血压药物,乙酸对氰基苯酯(1)是合成此类化合物的重要中间体[1].文献[2]以对氰基苯酚(2)在NaOH溶液中与乙酸酐(3)反应2h后,依次用Na2CO3溶液和水洗涤制得,收率90%.
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托品酸的制备
托品酸(tropic acid,3-羟基-2-苯丙酸,1)是山莨菪碱(anisodamine)和托吡卡胺(tropicamide)的重要中间体.可由苯乙酸甲酯(2)和甲酸乙酯在醇钠作用下缩合得到的α-甲酰基苯乙酸甲酯经KBH4还原得托品酸甲酯(3),然后碱性水解得到,收率56%(全国原料药工艺汇编,1980.1141).本文用2和多聚甲醛在碳酸氢钠作用下缩合直接得到3[J],再经水解得到1(图1),操作简便,收率67.8%.
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1-三苯基甲基-4-咪唑甲醛的合成
1-三苯基甲基-4-咪唑甲醛(1)是合成正处于Ⅰ期临床的抗癌药girolline[1]、组氨酸及其衍生物的重要中间体[2,3].可用1-三苯甲基-4-碘咪唑与DMF反应得到,产率83%[4],但需用正丁基锂及低温(-78℃)反应,原料和试剂价格昂贵.也有报道用4,5-咪唑二羧酸为原料,经二聚、脱羧、酯化、N-烷基化、还原反应得到中间体1-三苯甲基-4-咪唑甲醇,但路线长,收率62%[5].
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2'-脱氧-D-核糖的制备
2'-脱氧-D-核糖[1]是合成核苷类抗肿瘤、抗病毒药物的重要中间体[1-3],其制备可用赤藓糖为原料[4],但赤藓糖不易得,而且反应中的亲核试剂是汞化合物,污染较大;以阿戊糖为原料[5,6]的反应步骤较繁琐,不易放大生产.