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新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝的不良反应
依泽替米贝(ezetimibe,商品名为Zetia和Ezetrol.)是由Schering-Plough和Merck公司合作研制的一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂,该药通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合[1],抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收,降低血清和肝脏中的胆固醇含量,于2002年10月被FDA批准上市,依泽替米贝还可以抑制植物固醇的吸收,成为首个治疗罕见的遗传性植物固醇血症的治疗药物[2].依泽替米贝化学名称为(1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮),分子式为C24H21F2NO3,相对分子质量为409.42,结构式如下:
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拜斯亭事件与他汀类药物的不良反应及思考
1 拜斯亭事件拜斯亭(西立伐他汀)是一种吡啶衍生物,化学名为(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸钠,分子式为C26H33FNO5Na.
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溶剂pH值对二甲磺酸阿米三嗪紫外吸收光谱的影响
二甲磺酸阿米三嗪为抗氧药,用于治疗大脑功能衰退,化学名为2,4-二(烯丙胺基)-6-[4-[二(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]-1,3,5-三嗪二甲磺酸盐.我们在制定其质量标准时发现使用不同厂家或同一厂家不同批号的甲醇作溶剂,其紫外吸收光谱有很大差别.经多次试验,发现为甲醇的pH值不同所致,故我们改用0.1mol*L-1盐酸甲醇溶液作为溶剂以控制其pH值,结果令人满意,大吸收波长为(230±1)nm.
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新型组胺H1受体拮抗剂-咪唑斯汀
咪唑斯汀(Mizolastine,Mezlin)为新型组胺H1受体拮抗剂,由法国某公司开发,现已在世界许多国家上市,并且不久即将在我国上市.咪唑斯汀为缓释薄膜衣片,化学名为2-{[1-[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶基-4-基]甲基氨基}吡啶-4(1H)-酮,为苯并咪唑类化合物,分子式C24H25FN6O.
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盐酸替卡格雷
1药物概况通用名:盐酸替卡格雷(ticagrelor hydrochlo-ride)[1]化学名:(1S,2S,3R,5S)-3-{7-[(1R,2S)-2-(3,4-二氟苯基)环丙氨基]-5-(巯丙基)-3H一[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基}-5-(2-羟基乙氧基)环戊烷-1,2-二醇盐酸盐
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抗真菌药 伏立康唑
1 商品名 Vfend2 化学名(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1 H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇3 开发与上市厂商 (美)辉瑞公司开发,2002年8月在美国首次上市,并相继在英国和德国上市.
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3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮的制备
依折麦布(ezetimibe),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,是由先灵葆雅和默克公司联合研发的新型胆固醇吸收抑制剂,2002年11月首次在德国上市,2007年8月在我国上市,临床主要用于治疗高胆固醇血症~[1].3-(5-甲氧基-1,5-二氧代戊基)-(4S)-苯基噁唑烷-2-酮(1)是合成依折麦布的重要中间体.
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N-(4,4'-二氟苯甲基)哌嗪的合成
N-(4,4′-二氟苯甲基)哌嗪(1)是偏头痛治疗药盐酸洛美利嗪(1omerizine hydrochloride)的合成原料[1].可用4,4′-二氟苯基氯甲烷(4)与无水哌嗪反应得到[2],同时生成副产物哌嗪-盐酸盐(2).
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1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐的合成
1-[2-(2,4-二氟苯基)-2,3-环氧丙基]-1H-1,2,4-三唑甲烷磺酸盐(1)是合成氟康唑等抗真菌药物的关键中间体.文献[1]以间二氟苯(2)为原料,与氯乙酰氯反应生成α-氯-2,4-二氟苯乙酮(3),3在甲苯中与三唑反应生成2,4-二氟-α-(1H-1,2,4-三唑-1-基)苯乙酮(4),4与ylid试剂碘化三甲基硫FDE9盐反应形成环氧化物,再与甲磺酸成盐得到1.此法第2步和第3步收率均很低,分别为8.7%和21.84%,成品生产成本较高.
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克里唑替尼合成路线图解
克里唑替尼(crizotinib,1),化学名为3-[(1R)-1-(2,6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(4-哌啶基)-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶,是由辉瑞公司研发的用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌(NSCLC)的小分子激酶抑制剂,是目前唯一一个治疗该类疾病的药物,2011年8月获FDA批准在美国上市,随后在韩国、日本、欧盟上市,2013年1月获SFDA批准在中国上市,商品名XALKORI(R)(中文商品名为赛瑞克).本品以ALK、肝细胞生长因子受体(c-met,HGFR)和酪氨酸激酶受体(RON)为靶点,通过抑制ALK和c-met磷酸化阻断肿瘤细胞生长和存活[1].
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比卡鲁胺合成路线图解
比卡鲁胺(bicalutamide,1),化学名为(±)-N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-[(4-氟苯基)磺酰基]-2-羟基-2-甲基丙酰胺,是由英国AstraZeneca公司开发的非甾体雄激素拮抗剂,1995年在英国获准上市,主要用于治疗前列腺癌.研究表明(R)-比卡鲁胺(2)的抗雄激素活性是(S)-型异构体3的60倍,且肝代谢较慢,有利于减轻肝脏负担[1].本研究归纳了1、2和3的合成路线.
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咪达唑仑合成路线图解
咪达唑仑(midazolam,1),化学名为8-氯-6-(2-氟苯基)-1-甲基-4H-咪唑并[1,5-a][1,4]-苯二氮革,是由瑞士罗氏公司研发的苯二氮革类受体激动剂,1983年在英国首次上市,商品名Hypnovel.本品临床可用于镇静催眠、抗惊厥、麻醉前给药和全麻的诱导[1].本文按起始原料和构建顺序的不同综述了1的合成路线,归纳如下(图1).
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阿瑞吡坦合成路线图解
阿瑞吡坦(aprepitant,1), 化学名为5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙氧基]-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]甲基]-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮,是美国Merck&Co公司研发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂,2003年经美国FDA批准上市,商品名Emend.本品临床用其片剂,用于预防高致吐性抗肿瘤化疗药物(包括大剂量顺铂治疗方案)所致的急性和迟发性恶心、呕吐.1可透过血脑屏障,与脑部NK-1受体选择性结合发挥止吐作用,但对5-HT_3、多巴胺和糖皮质激素受体基本没有亲和力[1,2].
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西他列汀合成路线图解
西他列汀(sitagliptin,1)化学名为(2R)-4-氧代-4-[3-三氟甲基-5,6-二氢[1,2,4]三唑[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5.三氟苯基)-丁-2-胺,是美国Merck公司研发的二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂,2006年10月,其磷酸盐(商品名Januvia)作为首个DPP-IV抑制剂被美国FDA批准上市,临床用于治疗2型糖尿病[1].
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罗美昔布合成路线图解
罗美昔布(lumiracoxib,1),化学名为2-[(2-氯-6-氟苯基)氨基]-5-甲基苯乙酸,是Novatis公司研发的选择性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,2003年首次在墨西哥上市,商品名Prexige.本品系第二代非甾体抗炎药,临床主治骨关节炎、类风湿性关节炎等[1,2].
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瑞舒伐他汀合成路线图解
瑞舒伐他汀(rosuvastatin calcium,1),化学名为[S-[R*,S*-(E)]]-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基甲磺酰胺基)-5-嘧啶基]-3,5-二羟基-6-庚酸钙(2:1),是由日本Shionogi公司研发的他汀类血脂调节药,2002年11月在荷兰上市.
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伏立康唑合成路线图解
伏立康唑(Voriconazole,1),化学名为(2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(5-氟嘧啶-4-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇,是由美国Pfizer公司研发的广谱抗真菌药,2002年8月首次在美国上市,商品名Vfend.本品可用于治疗侵袭性曲霉病,以及由耐氟康唑的念珠菌、足放线菌属(Scedosporium Sp.)、镰刀菌属(Fusarium Sp.)和新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)等引起的严重真菌感染[1].
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Ezetimibe合成路线图解
Ezetimibe(SCH-58235,1),化学名为(3R,4S)-1-(4-氟苯基)-3-[(3S)-3-(4-氟苯基)-3-羟丙基]-4-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮,是由Merck/Schering-Plough公司研发的新型胆固醇拮抗剂,2002年11月在德国首次上市,同期在美国上市,商品名ezetrol.本品不同于胆酸螯合剂[1],可选择性抑制胆固醇的吸收,同时口服1和HMG-CoA还原酶抑制剂可降低低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)和总胆固醇(TC)含量[2].1单独给药或与HMG-CoA还原酶抑制剂联合给药耐受性均良好,不良事件发生率与安慰剂相似.按起始原料不同主要有4种合成方法(图1).
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伊伐他汀合成路线图解
伊伐他汀(itavastatin,pitavastatin,niSvaS-tatin,NK-104,1),化学名为(一)-(3R,5S)-7-[2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-2-基]-3,5-二羟基-6(E)-庚烯酸钙盐,是由Nissan Chemical/Kowa公司研制开发的新型他汀类血脂调节药物,目前在日本处于注册审批中,在美国仍处于Ⅱ期临床试验阶段.本品能抑制羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的合成,从而使胆固醇合成减少,消除高血脂[1~3].
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西酞普兰合成路线图解
西酞普兰(citalopram,1)[1],化学名为1-[3-(二甲氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1,3-二氢异苯并呋喃-5-腈,系一种高效的选择性格-羟色胺再吸收抑制剂,为第二代抗抑郁药.