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新型降脂药依泽替米贝的研究进展
依泽替米贝是先灵-普劳公司与默克公司共同研制开发的一种新型的降脂药,美国FDA于2002年批准上市.它作用于小肠刷状缘的NPC1L1、膜联蛋白-2-小凹蛋白-1、氨肽酶N等蛋白质,起着抑制胆固醇吸收的作用.它的作用机制与他汀类药物互补,后者可以抑制体内胆固醇合成.临床试验表明,依泽替米贝无论是单用还是与他汀类联合应用,都能收到很好的降脂效果,并且降脂的同时能降低低密度脂蛋白胆固醇水平,升高高密度脂蛋白胆固醇水平.另外,依泽替米贝对一些难治性的遗传性高胆固醇血症如家族型纯合子高脂血症有很好的疗效.
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依泽替米贝及其靶点和胆固醇跨膜转运
依泽替米贝是一种新型的胆固醇吸收抑制剂,它是由先灵-葆雅公司研制开发的一种新型的降脂药物,于2002年底经美国FDA批准上市,商品名为Zetia,目前所知其作用靶点是NPC1L1蛋白、膜联蛋白-2-小窝蛋白-1(annexin-2-caveolin-1)复合物和氨肽酶N(aminopeptidase N CD13, APN),该药物的几个作用靶点与胆固醇的跨膜转运蛋白有关.
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新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝的不良反应
依泽替米贝(ezetimibe,商品名为Zetia和Ezetrol.)是由Schering-Plough和Merck公司合作研制的一类新型的选择性胆固醇吸收抑制剂,该药通过与小肠刷状缘膜小囊泡上膜蛋白结合[1],抑制小肠对饮食中和经胆汁输送到肠道中的胆固醇的吸收,降低血清和肝脏中的胆固醇含量,于2002年10月被FDA批准上市,依泽替米贝还可以抑制植物固醇的吸收,成为首个治疗罕见的遗传性植物固醇血症的治疗药物[2].依泽替米贝化学名称为(1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟丙基]-(4S)-(4-羟苯基)-2-氮杂环丁酮),分子式为C24H21F2NO3,相对分子质量为409.42,结构式如下:
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新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝
依泽替米贝是新型选择性胆固醇吸收抑制剂,现对其作用机制、药动学及临床单独使用或与他汀类药物联用治疗高胆固醇血症的研究进展进行综述.
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新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝与他汀类联合应用评价
目的:评价新型胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝及其与他汀类联合应用的临床疗效.方法:采用近期国内外文献进行综述、评价.结果与结论:依泽替米贝是一个新型的胆固醇吸收抑制剂,具有优良.的药理活性和安全性,是调血脂领域中药理作用比较新颖的一类,具有广泛的市场前景,目前尚未在我国上市.
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胆囊结石的药物治疗进展
胆囊结石是消化系统常见病，虽然大多数胆囊结石患者无临床症状，腹腔镜胆囊切除术被认为是治疗胆囊结石的金标准，但不是每例患者都需要手术治疗，因此胆囊结石的药物治疗日益受到重视。以往研究认为，口服亲水熊去氧胆酸能降低胆汁胆固醇的分泌使结石溶解。目前研究者提出，降胆固醇药物可通过抑制肝脏胆固醇合成、肠道胆固醇吸收以及通过作用于特定的核受体参与胆固醇和胆汁酸体内平衡而发挥治疗胆囊结石的作用。该文就胆囊结石的药物治疗进展予以综述。
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依泽替米贝的降脂作用及其作用机制的探讨
许多临床和流行病学资料表明,血脂异常与动脉粥样硬化性疾病有着极其紧密的联系,尤其是血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平的升高是动脉粥样硬化和冠心病发生的主要危险因素.临床上治疗高脂血症的药物包括胆固醇合成抑制剂(如他汀类)、苯氧酸类(如贝特类)、胆汁酸螯合剂(如消胆胺)及其他(如烟酸类似物)等.依泽替米贝是由美国Schering-plough制药公司和Meck公司联合研发的一种新型降脂药,于2002年10月经FDA批准上市,商品名为Zetia[1].
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辛伐他汀联合依泽替米贝对冠心病伴高脂血症患者治疗的临床效应分析
目的 探讨辛伐他汀联合依泽替米贝治疗对冠心病伴高脂血症患者的临床效应.方法 将番禺何贤医院2012年1月至2014年12月期间收治的216例冠心病患者随机分成治疗组(110例,给予常规药物+20 mg辛伐他汀和10 mg依泽替米贝)和对照组(106例,给予常规药物+20 mg辛伐他汀).比较分析治疗前后患者血脂、内皮祖细胞(EPCs)含量、血小板聚集率(PAG)和肱动脉舒张功能的差异.结果 与对照组相比,治疗组低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)[(2.65± 1.09)mmol/L比(3.03± 1.38)mmol/L]、甘油三酯(TG)[(2.01±0.71)mmol/L比(2.23±0.82)mmol/L]、总胆固醇(TC)[(4.35±1.88)mmol/L比(5.56± 1.98)mmol/L]降低的水平更显著,差异具有统计学意义(P＜0.05);治疗组患者EPCs含量、肱动脉FMD比对照组明显增加[EPCs:(0.090±0.013)％比(0.076±0.015)％;FMD:(9.41±2.64)％比(8.33±2.24)％;P＜0.05];而PAG则显著低于对照组[(32.6±10.1)％比(46.7±8.1)％;P＜0.05].结论 辛伐他汀联合依泽替米贝治疗冠心病伴高血脂症患者,其降脂效应、增加循环血EPCs含量、改善血管内皮功能的效果更为显著,是一种有效的治疗方案.
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▌血脂异常药市场前景广阔
新研究显示，2012年~2022年间，血脂异常治疗药物的全球市场将以大约每年2%的平均速度增长，预计2022年将达到310亿美元。决策资源(Decision Resources)公司的研究表明：前蛋白枯草溶菌素转化酶9(PCSK9)和胆固醇酯转运蛋白（CETP）抑制剂这两个类型的新药将成为启动市场增长的原动力，并会得到广泛推广，这些新药将持续影响市场到2022年。尽管辉瑞制药的立普妥、阿斯利康的可定以及默克制药的依泽替米贝、维多灵等都陆续或即将有仿制药版本上市，但他汀类药物在血脂障碍治疗药物领域仍将保持其领先的销售地位。
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分析三项依泽替米贝临床试验探讨其致肿瘤性
SEAS(the Simvastatin and Ezetimibe in Aortic Stenosis)临床试验是在主动脉狭窄患者中联用辛伐他汀和依泽替米贝,为更大程度的降低低密度脂蛋白(LDL)而加用依泽替米贝,5年治疗后显示心血管事件的发生率降低了,但同时发现加用依泽替米贝试验组肿瘤发生率高于对照组.
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依泽替米贝对胆囊结石患者血清TNF及IL-1水平影响
目的:探究依泽替米贝对胆囊结石患者血清TNF及Ⅱ-1水平变化的影响.方法:选取2014年8月至2015年2月我院收治的胆囊结石患者70例,采用随机数字表随机分为两组,其中对照组35例,给予溶石疗法等临床常规治疗;实验组35例,在与对照组相同的临床常规溶石治疗基础上加用依泽替米贝进行治疗.治疗结束后,比较两组患者胆囊结石数量、重量的差异以及血清TNF及Ⅱ-1水平变化.结果:①经治疗后实验组患者胆囊内结石平均数量(6.1±2.5),明显少于对照组(9.2±2.7),且差异有统计学意义(t=2.269,P=0.037＜0.05);②经治疗后实验组患者胆囊内结石平均重量(0.17±3.31)g明显少于对照组(0.48±3.04)g,且差异有统计学意义(t=2.237,P=0.026＜0.05);③经治疗后实验组患者血清TNF水平为(15.93±4.78)ng/mg,明显低于对照组(22.13±5.17)ng/mg,且差异有统计学意义(t=2.501,P=0.036＜0.05);④经治疗后实验组患者血清IL-1水平(63.41± 8.12)ng/mg明显低于对照组(89.60±: 7.08)ng/mg,且差异有统计学意义(t=2.439,P=0.029＜0.05);⑤治疗后,实验组患者的治疗有效率明显高于对照组,且差异具有统计学意义(t=2.321,P=0.034＜0.05).结论:依泽替米贝能有效减少结石数量和体积,缓解胆囊结石患者症状,有较好的临床疗效,对临床治疗具有指导意义,值得临床应用和推广.
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尼曼-匹克C1型类似蛋白1影响胆固醇代谢的研究进展
尼曼-匹克C1型类似蛋白1(Niemann-Pick type C1 Like 1,NPC1L1)是一种跨膜蛋白,是外源性胆固醇吸收的重要因子,在体内胆固醇代谢过程中发挥十分重要的作用.NPC1L1与多种脂质转运体共同影响着胆固醇的代谢.细胞核受体主要通过作用于NPC1L1启动子区域调控NPC1L1的表达,进而影响胆固醇的吸收,但其影响胆固醇吸收的具体机制还没有完全清楚.NPC1L1的表达受多种因子的调节.多不饱和脂肪酸通过甾体调节原件结合蛋白2(sterol regulatory element binding protein 2,SREBP2)途径下调NPC1L1的表达.姜黄素及鞘氨醇等也参与NPC1L1表达的调节.降脂药物依泽替米贝(ezetimibe)可通过降低NPC1L1的表达减少胆固醇的吸收从而降低血浆胆固醇的水平,同时对其它脂类代谢病也有一定的作用.本文对NPC1L1在结构、功能和调节方面的研究进展做一综述.
关键词： 尼曼-匹克C1型类似蛋白1 胆固醇 依泽替米贝 -
依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病合并冠心病患者疗效初步研究
目的 探讨依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD )合并冠心病患者的疗效.方法2014年2月~2016年2月我院收治的NAFLD合并冠心病患者114例,被随机分为观察组和对照组,每组57例,分别接受依泽替米贝联合阿托伐他汀钙片或阿托伐他汀治疗6 m.使用Philips HD 6型彩色多普勒超声诊断仪检测左心室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期直径(LVVED)和 左心室后壁厚度(LVPWd);采用高效液相色谱法检测血清非对称性二甲基精氨酸(ADMA)水平,采用ELISA 法检测血清白介素-6(IL-6)和白介素-10 (IL-10)水平.结果 在治疗6 m末,观察组血清TC、TG、LDL-C水平分别为(4.3±1.6)mmol/L、(2.4±0.9)mmol/L和(2.8±1.1)mmol/L,显著低于对照组的(5.1±1.7)mmol/L、(2.9±0.9)mmol/L和(3.3±1.2)mmol/L(P<0.05),血清HDL-C水平为(1.3±0.5)mmol/L,显著高于对照组的(1.0±0.4)mmol/L(P<0.05);观察组血清肝功能指标改善显著优于对照组(P<0.05);观察组LVEF为(47.2±6.4)%,显著高于对照组的(42.8±5.8)%(P<0.05),LEVDD和LVPWd分别为(52.5±7.3)mm和(10.1±0.9)mm,显著低于对照组的(58.2±7.6)mm和(11.4±1.1)mm(P<0.05);观察组血清ADMA、hs-CRP和IL-6水平分别为(2.8±0.4)μmol/L、(3.4±0.7)mg/L和(39.3±6.9)ng/L,显著低于对照组的(3.0±0.4)μmol/L、(3.9±0.7)mg/L和(45.9±8.4)ng/L(P<0.05),血清IL-10水平为(28.7±8.6) ng/L,显著高于对照组的(22.3±5.4)ng/L(P<0.05).结论 依泽替米贝联合阿托伐他汀治疗NAFLD合并冠心病患者可明显降低血脂,改善肝功能,可能与其调控脂质代谢,降低血清ADMA和炎性因子水平有关.
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依泽替米贝通过小凹蛋白1调节大鼠血管平滑肌细胞内脂质蓄积
目的:观察依泽替米贝(ezetimibe)对大鼠血管平滑肌细胞内胆固醇蓄积的影响以及相关的作用机制.方法:以原代培养大鼠血管平滑肌细胞(rat VSMCs)为研究对象,以20 mg/L胆固醇:甲基β环糊精复合物(Chol:MβCD)孵育细胞48 h形成荷脂细胞模型.不同浓度的依泽替米贝(3、10、30μmol/L)处理细胞24 h,或以30 μmol/L依泽替米贝分别处理细胞不同时间(0、6、12、24、48 h),HPLC检测细胞内TC、游离胆固醇(FC)的含量,Western blotting检测小凹蛋白1(caveolin-1)蛋白的表达.结果:不同浓度依泽替米贝(3、10、30μmol/L)作用于VSMCs源性荷脂细胞不同时间,细胞内TC、FC的含量呈浓度依赖性减少,以30μmol/L浓度孵育24 h作用强.Chol:MβCD明显减少细胞caveolin-1蛋白表达水平,依泽替米贝能够逆转这种作用.结论:依泽替米贝抑制Chol:MβCD诱导的大鼠平滑肌细胞中胆固醇蓄积作用可能与caveolin-1有关.
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尼曼-匹克C1型类似蛋白1介导依泽替米贝对RAW264.7细胞脂质蓄积的抑制作用
目的 观察肠道胆固醇吸收抑制剂依泽替米贝(ezetimibe)对RAW264.7细胞源性荷脂细胞脂质蓄积的影响并对其机制进行初步探讨.方法 采用油红O染色、高效液相色谱法检测细胞内脂滴数量和细胞内脂质含量,Western blot对NPC1L1(Niemann-Pick type C1 Like-1)进行定性和半定量检测.结果 RAW264.7细胞中有NPC1L1蛋白表达.不同浓度(0、0.003、0.01和0.03 mol·L~(-1))依泽替米贝预先孵育RAW264.7细胞24 h或佳浓度(0.03 mol·L~(-1))预先孵育不同时间(0、6、12和24 h)后,换50 mg·L~(-1) oxLDL继续孵育24 h,结果显示不同浓度ezetimibe预先孵育后,细胞内脂滴数量与面积随着浓度的增加而逐渐减少;Ezetimibe预先孵育可减少细胞内脂质蓄积,并呈浓度和时间依赖性.其中0.03 mol·L~(-1) ezetimibe预先孵育24 h组作用明显,CE百分比较oxLDL单独孵育组减少了约47%±0.1%.结论 小鼠源性巨噬细胞RAW264.7中存在NPC1L1蛋白表达;依泽替米贝能够减少RAW264.7细胞中NPC1L1蛋白表达;依泽替米贝抑制RAW264.7细胞中脂质蓄积.
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依泽替米贝联合辛伐他汀改善冠心病患者血脂水平的疗效
目的:评价依泽替米贝/辛伐他汀联合用药改善冠心病患者血脂水平的疗效.方法:稳定使用辛伐他汀20mg的182例冠心病患者按数字法被随机分为:联合用药组(90例,依泽替米贝10mg+辛伐他汀20mg),辛伐他汀组(92例,辛伐他汀40mg).分别在治疗前,治疗后6周评估病人的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇比率(TC/HDL-C)、LDL-C＜2.6mmol/L的病人比例等指标.结果:与辛伐他汀组比较,联合用药组LDL-C(-15.9％比-27.6％)、TC(-10.46％比-18.7％)和TC/HDL-C(-9.7％比-19.4％)等指标下降幅度更显著,LDL-C＜2.6 mmol/L的比例(40.2％比74.4％)显著升高,P＜0.05～0.01.两组间不良反应事件发生率差别无显著性.结论:对于单独使用辛伐他汀治疗未能达到推荐低密度脂蛋白胆固醇治疗目标的患者来说,联合依泽替米贝是一种有效的治疗方案.
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辛伐他汀联合依泽替米贝治疗冠心病伴高脂血症的临床疗效及对改善血管内皮功能的影响
选取我院收治的76例冠心病伴高脂血症患者,依据治疗方法分组,各38例.单一组予以辛伐他汀治疗,联合组予以辛伐他汀+依泽替米贝治疗.统计比较两组患者临床效果、治疗前后血脂指标、血管内皮功能指标变化情况.结果联合组总有效率为94.7%,显著高于单一组的71.1%,差异有统计学意义(P<0.05);治疗后联合组HDL-C、血清NO水平显著高于单一组,LDL-C、TC、TG、ET-1水平低于单一组,差异有统计学意义(P<0.05).对冠心病伴高脂血症患者予以辛伐他汀与依泽替米贝联合治疗效果显著,可显著改善患者血管内皮功能及血脂水平.
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依泽替米贝联合阿托伐他汀对动脉粥样硬化斑块的影响
目的:本研究选择阿托伐他汀联合依泽替米贝与单一阿托伐他汀药物治疗对比,评估联合用药对血脂和冠状动脉粥样硬化斑块消退的影响.方法:采用前瞻性、随机性的方法,将冠脉造影确诊为冠心病的患者随机分为阿托伐他汀组和阿托伐他汀联合依泽替米贝组.阿托伐他汀组以患者血清中低密度胆固醇浓度(LDL-C)＜70 nmg· dL-为治疗目标.用药9个月后,采用血管内超声定量冠状动脉内斑块,检测血液中相关参数.结果:阿托伐他汀联合依泽替米贝用药组与单独阿托伐他汀用药组相比,前者LDL-C明显降低[(60.5±19.8)mg·dL-1 vs.(79.8±17.9)mg·dL-1,P＜0.01)].与单一用药相对比,双联降血脂药物对斑块体积变化具有显著的优越性(-1.3±0.09 vs.-0.3±0.05,P＜0.01).血液中LDL-C浓度的降低幅度和斑块的消退程度具有显著相关性(R=0.207,P＜0.05).结论:阿托伐他汀联合依泽替米贝与阿托伐他汀用药相比,双联降脂药可以显著降低血清中LDL-C浓度,同时加速动脉粥样硬化斑块的消退.
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依泽替米贝对泡沫细胞胆固醇转运的影响
目的:建立一种新的诱导巨噬细胞泡沫化的模型,并用这个模型探讨依泽替米贝对泡沫细胞胆固醇转运的影响.方法:用不同浓度(0,5,10,15,25,35,45和55μg/mL)的Chol:MβCD孵育巨噬细胞株RAW264.7细胞72 h;并选用45μg/mLChol:MβCD孵育RAW264.7细胞0,12,24,48,60,72 h.进一步在加入Chol:MβCD的同时加入ezetimibe和阳性对照药物lovastatin孵育.用HPLC检测细胞内游离胆固醇和总胆固醇含量,油红O染色观察细胞荷脂情况,用Western印迹法检测SREBP-1和caveolin-1蛋白的表达.结果:细胞内游离胆固醇、总胆固醇含量随Chol:MβCD浓度的增加,孵育时间的延长,呈浓度和时间依赖性地升高,分别在45μg/mL和72 h时达到峰值.Chol:MβCD 45μg/mL处理RAW264.7细胞72 h和用经典方法50μg/mL ox-LDL处理48 h,比较二种方法细胞内游离胆固醇、总胆固醇含量以及油红O染色显示的细胞内荷脂的情况均无明显差别.在加入45μg/mL的Chol:MβCD处理RAW264.7细胞的同时加入不同浓度依泽替米贝(3,10,30μmol/L)以及阳性对照药lovastatin,结果显示依泽替米贝和lovastatin均能显著降低细胞内胆固醇水平,且依泽替米贝的这一作用有剂量依赖性.Western印迹结果显示,Chol:MβCD诱导的模型组SREBP-1和caveolin-1的表达增加,而依泽替米贝和lovastatin能够逆转这种效应,且依泽替米贝的这一作用呈剂量依赖性.结论:Chol:MβCD能诱导RAW264.7细胞转化成为泡沫细胞.依泽替米贝能抑制Chol:MβCD诱导RAW264.7细胞形成泡沫细胞,其机制可能与通过下调SREBP-1表达进而下调caveolin-1的表达,抑制胆固醇的摄取有关.
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依泽替米贝通过上调甾醇调控元件结合蛋白2、低密度脂蛋白受体促进肝细胞摄取低密度脂蛋白胆固醇
目的 探讨依泽替米贝对肝脏低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)摄取的影响及其机制.方法 使用5 mg/(kg·d)依泽替米贝灌胃高脂模型小鼠,4个月后测定其血液中总胆固醇(TC)、LDLC和高密度脂蛋白胆固醇(HDLC)的含量;HE染色观察肝脏组织形态.依泽替米贝(30 μmol/L)与低密度脂蛋白(25 mg/L)共同孵育肝脏HepG2细胞24h,油红O染色观察细胞的脂滴分布情况;酶学方法检测细胞内TC、游离胆固醇(FC)和胆固醇酯(CE)的含量;采用DiI-LDL检测细胞对LDLC的摄取情况;实时荧光定量PCR和Western blot分别检测甾醇调控元件结合蛋白2(SREBP-2)和低密度脂蛋白受体(LDLR)在mRNA及蛋白水平的表达;流式细胞术检测肝细胞膜上LDLR含量.结果 依泽替米贝降低小鼠血浆中TC和LDLC的含量,升高HDLC含量,减少肝脏脂质沉积;提升HepG2细胞摄取LDLC的能力,促进FC向CE转化;上调HepG2细胞中SREBP-2和LDLR的表达水平,并增加LDLR在细胞膜上的分布.结论 依泽替米贝通过上调SREBP-2、LDLR促进肝细胞摄取LDLC.
