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对他汀类与贝特类调脂药合用的认识
编者按自他汀类降脂药西立伐他汀(cerivastatin)因为引起致死性事件而退出市场后,对于低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)同时升高、轮流单独应用他汀类和贝特类药物不能控制病情的难治病例,尤其是糖尿病并发的血脂异常患者,能不能联合应用他汀类和贝特类?如何实施联合?广大医师存在不少疑虑,需要讨论.本刊新辟"临床问答"栏目,特请北京大学第一临床医学院钱荣立教授谈谈他对上述问题的认识.
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他汀类药物的非降脂作用
他汀类(statins)药物是近十几年开发的三羟基三甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,已应用于临床的有辛伐他汀(simvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、阿伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)等6种药物。西英格兰冠心病一级预防研究(WOSCOP)、北欧辛伐他汀生存研究(4S)、胆固醇与冠心病复发事件研究(CARE)和普伐他汀对冠心病长期干预研究(LIPID)等冠心病二级预防研究结果均显示出该类药物对血脂紊乱及冠状动脉(冠脉)事件危险性的理想防治效果〔1〕。在解释其机制时,以往通常仅仅将其归因于降脂作用,但4S研究发现,辛伐他汀所获得的冠心病死亡率下降与治疗前基线水平并非完全一致,脂蛋白与冠状动脉粥样硬化研究(LCAS)定量冠脉造影随访2.5年的资料显示,氟伐他汀治疗后造影观察小管腔内径(MLD)减少值及临床事件下降率在各基线血脂水平(121.4~173.2 mmol/L)是一致的〔2〕。有学者用外科胆汁分流术研究所取得的血脂降低水平与他汀类药物治疗所得相似,但真正的临床疗效见于9年之后。多项兔动脉粥样硬化模型试验进一步证实,他汀类药物对球囊损伤后动脉内膜增生的抑制作用与血脂完全无关〔3〕。上述研究结果提示,他汀类药物的非降脂作用可能具有更重要的临床意义。我们拟结合动脉粥样硬化病理生理学研究进展,对他汀类药物非降脂作用及其机制综述如下。
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西立伐他汀致老年人横纹肌溶解症一例
患者女性,80岁.因冠心病、高脂血症于2001年3月在我院就诊,单独应用西立伐他汀(cerivastatin)0.15 mg/d,6周后出现全身肌痛、肌无力.查体发现右侧竖脊肌压痛,其余部位肌肉无异常.实验室检查:肌酸激酶(CK)2 103 IU/L、 CK-MB 47 IU/L、天冬氨酸氨基转移酶(AST)150 IU/L、乳酸脱氢酶(LDH)542 IU/L . 心电图示全部导联T波低平,无心肌梗死征象.疑为横纹肌溶解症.立即停用西立伐他汀,给予对症支持治疗,5 d后肌痛缓解,复查CK 79 IU/L 、CK-MB 9 IU/L、AST 34 IU/L、LDH 344 IU/L.7 d后好转出院.
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西立伐他汀对高胆固醇患者单核-内皮细胞黏附的影响
目的观察西立伐他汀对高胆固醇患者单核-内皮细胞黏附的影响,以探讨他汀类药物其他可能的抗动脉粥样硬化作用.方法检测17高胆固醇患者服用西立伐他汀前后的外周血单核细胞与培养人脐静脉内皮细胞的黏附率.结果17例高胆固醇患者,男15例,女2例,年龄36~54岁.口服西立伐他汀0.3 mg/d,8周后,高胆固醇患者的总胆固醇降低19.6%(P=0.001),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)降低31.1%(P=0.001),甘油三酯(TG)降低5.1%(P=O.009 7),单核-内皮细胞黏附率降低27 7%(P=0.001);高胆固醇患者的单核-内皮细胞黏附率与总胆固醇(r=0.674 4,P=O.003)、LDL-C(r=0.617 5,P=0.008)、TG(r=0.712 7,P=0.001 3)呈正相关性;内皮细胞先经西立伐他汀孵育后,对单核细胞的黏附率与高胆固醇患者服药前的黏附率差异无显著性(P=0.747 0);单核细胞经西立伐他汀孵育后,与内皮细胞的黏附率较服药前降低12.9%(P=0.001),但仍较服西立伐他汀8周后高20.7%(P=O.001).结论高胆固醇患者经西立伐他汀治疗血脂水平下降后,其单核-内皮细胞黏附率随之降低,西立伐他汀可直接作用于单核细胞而降低其与内皮细胞的黏附性.
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西立伐他汀抑制单核细胞基质金属蛋白酶及组织因子的表达及活性
目的观察西立伐他汀对单核/巨噬细胞系的THP-1细胞的基质金属蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2,MMP-2)及组织因子(tissue factor,TF)的表达及活性的作用.方法培养的THP-1细胞中加入不同浓度的西立伐他汀,用RT-PCR法检测MMP-2及TFmRNA,酶原电泳法测定培养基中MMP-2活性,ELISA法测定细胞内TF抗原.结果随着西立伐他汀浓度增加,THP-1细胞的MMP-2及TF mRNA水平逐渐降低.在1μmol/L时 MMP-2mRNA从93.5±10.2降至58.9±8.2,P<0.05.对培养基中MMP-2活性的抑制作用呈浓度依赖性.0.1、1.0 μmo1/L时的光密度值分别从667.7±41.1降至498.8±7.4、469.0±21.4(P<0.05).THP-1细胞的TFmRNA水平在浓度为0.1、1.0 μmol/L时,分别降低36%及67%(80.0±15.7及41.3±16.4vs125.1±21.0,P<0.05).细胞内TF抗原含量在1μmol/L时减少50%(0.22±0.04vs0.43±0.06,P<0.05).结论西立伐他汀能抑制THP-1细胞表达MMP-2及TF,降低MMP-2及TF活性.
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西立伐他汀、吉非贝齐合用引起严重横纹肌溶解症
患者女,54岁.因高血压和高脂蛋白血症于2000年11月3日收住院.22年前因患甲状腺癌行甲状腺次全切除术,否认肝炎、结核和糖尿病史及药物过敏史.入院查体:BP 140/100mmHg,HR 76次·min-1,律齐,A2>P2,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音.血常规、尿常规和肝肾功能均正常,血脂化验示混合型高脂蛋白血症.
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西立伐他汀、阿托伐他汀的不良反应
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拜斯亭事件与他汀类药物的不良反应及思考
1 拜斯亭事件拜斯亭(西立伐他汀)是一种吡啶衍生物,化学名为(+)-3R,5S-赤-(E)-7-[4-(4-氟苯基)-2,6-二异丙基-5-甲氧基甲基-吡啶-3-基]-3,5-二羟基-6-烯-庚酸钠,分子式为C26H33FNO5Na.
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西立伐他汀和国产辛伐他汀对老年高脂血症患者降脂作用的比较
目的 观察西立伐他汀(拜斯亭)的降脂作用,并与国产辛伐他汀(京必舒新)相比较。方法 40例高脂血症患者随机分为拜斯亭组(0.3 mg,QN×4周)和京必舒新组(20 mg,QN×4周),治疗前后分别测定总胆固醇(TC)、总甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)和肝肾功能、血糖、血尿常规等。结果 拜斯亭降低血清总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯的作用优于京必舒新,服药后4周上述3个指标分别降低了29.02%,29.95%,17.21%和22.48%,28.68%,14.74%,治疗前后拜斯亭组TC,TG,LDL-C下降的绝对值优于京必舒新组,但组间无差异。观察期间,两组均未出现明显不良反应。结论 拜斯亭对老年高脂血症的治疗作用及安全性与京必舒新相同,剂量小,耐受性好。
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他汀类的非降脂作用及其不良反应
他汀类(Statins)药物是羟甲戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA)抑制剂,早于20世纪70年代由 Endo等人首先发现.它们来源于桔青霉素菌(penicillium citricum)的培养液中,分离出可抑制HMG-CoA的菌株.HMG-CoA抑制剂可降低LDL-C,使血浆总胆固醇浓度下降.其作用机制为抑制胆固醇在体内的生物合成.目前市场上常用的品种有:辛伐他汀(simvastatin), 洛伐他汀(lovastatin),普伐他汀(pravastatin),氟伐他汀(fluvastatin),阿托伐他汀(a torvastatin)等.他汀类药物口服吸收迅速,一般服药后2~4 h达到血浆峰值浓度.它们均在肝组织吸收,通过细胞色素酶系统进行代谢.辛伐他汀和洛伐他汀为脂溶性无活性内酯, 在肝脏中羟化为活性抑制物而发挥作用;普伐他汀和氟伐他汀为水溶性药物本身即为活性代谢物,普伐他汀为唯一与血浆蛋白结合率较低的他汀类药物.阿托伐他汀和西立伐他汀及其代谢物均有活性,故低剂量即可有效,它们主要经胆汁排出,因此肾功能不全者服用不影响原药及其代谢产物的药动学[1].仅从药动学来看,西立伐他汀(cerivstain)的降脂活性好[2],但由于出现不良反应事故,已经停用.见表1.
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他汀类和贝特类降脂药临床联合应用研究
三羟基三甲基辅酶A(HMG CoA)还原酶抑制剂(简称他汀类)是目前临床应用广泛的调血脂药物之一,也是曾经被认为很安全的一类药物,直到2001年西立伐他汀事件发生后,医生和患者开始更加关注这类药物的安全性.我国目前临床上应用的降脂药物主要是他汀类与贝丁酸类(简称贝特类).他汀类主要降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C),贝特类升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)和降低甘油三酯(TG)作用优于他汀类.由于FDA收到的31例与使用西立伐他汀导致严重横纹肌溶解而死亡的报告中有12例合用吉非贝齐,因此临床对他汀类和贝特类联合用药的安全问题一直存在争议.本文通过检索MEDLINE,并参考美国心脏病学会/美国心脏协会/美国国家心肺和血液研究所(ACC/AHA/NHLBI)临床建议[1],以及新的美国国家胆固醇教育计划(National Cholesterol Education Program,NCEP)成人治疗组Ⅲ(Adult Treatment PanelⅢguidelines,ATPⅢ)指导原则[2],对他汀和贝特类降血脂药物的联合用药情况进行了综述.
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西立伐他汀与辛伐他汀调脂作用比较
目的:探讨西立伐他汀与辛伐他汀对高脂血症患者的调脂作用。方法: 32例高脂血症患者随机分为两组,服药前及服药 4wk后测定血脂。结果: ( 1) 服药 4wk后总胆固醇 ( TC) 水平分别降低了 28.9%和 28.0%(P〈0.01)低蜜度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平分别降低了31.5%和32.5%(P〈0.01);(2)西立伐他汀明显降低血清甘油三酯(TG)水平(P〈0.05);(3)服用西立代他汀和他洒4wk后脂蛋白(LPa)水平分别降低了35.3%(P〈0.01)和27.8%(P〈0.05)。结论:西立伐他汀能显著降低高脂血症患者血清TC和LDL-C水平,其作用与辛他汀相同,西立伐他汀降低TG作用优于辛伐他汀。
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降血脂新药-西立伐他汀从市场撤出
近,由德国拜耳制药公司生产的“他汀”类降血脂药品的新成员西立伐他汀(Ceriva statin),商品名:拜斯亭Baycol,由于有严重的横纹肌溶解症不良反应而被迫从各国市场上撤回.
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辛伐他汀和西立伐他汀对体外培养血管平滑肌细胞增殖及迁移的影响
目的:观察辛伐他汀和西立伐他汀对血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖和迁移的影响.以探讨他汀类药可能的非调脂抗动脉粥样硬化作用.方法:采用体外兔髂动脉VSMC培养技术,以3H-TdR的参入量表示VSMC的DNA合成情况,以Sarkar建立的方法测定VSMC的迁移距离,观察辛伐他汀和西立伐他汀对VSMC增殖和迁移的影响.结果:辛伐他汀10-8~10-5 mol@L-1对VSMC DNA合成的抑制率为14.0%~78.8%,西立伐他汀10-9~10-6mol@L-1对VSMC DNA合成的抑制率为0.9%~63.6%;辛伐他汀10-6~10-5mol@L-1、西立伐他汀10-7~10-6mol@L-1明显抑制VSMC迁移.两种药物对VSMC增殖和迁移的抑制呈剂量依赖关系.结论:辛伐他汀和西立伐他汀可剂量依赖性地抑制VSMC的增殖和迁移,这种非调脂作用可能在延缓动脉粥样硬化发生、发展,减少再狭窄发生率或减轻再狭窄病变方面有积极影响.
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西立伐他汀和辛伐他汀治疗高脂血症的作用比较
目的:观察西立伐他汀对高胆固醇血症患者的调脂作用,并与辛伐他汀比较.方法:32例高胆固醇患者随机分为两组,服药前及服药后4周测定血脂.结果:(1)服药后4周总胆固醇(TC)分别降低了28.9%和28.0%(P值均<0.01),低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平分别降低了31. 5%和32.5%(P值均<0.01).(2)西立伐他汀明显降低血清甘油三酯(TG)水平22.0%(P<0.05).(3)服西立伐他汀和辛伐他汀4周后脂蛋白(α)[LP(α)]水平分别降低了35.3%(P<0.01)和27.8%(P<0.05).结论:西立伐他汀能显著降低高胆固醇血症患者血清TC和LDL-C,其作用与辛伐他汀相等,西立伐他汀降低TG作用优于辛伐他汀.
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他汀类药物的不良反应及临床前景
羟甲戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,简称他汀制剂.其作用为抑制胆固醇的体内生成,降低血胆固醇与低密度脂蛋白水平,降幅为15%~60%,也有略弱于此的降血甘油三酯和升高血清高密度脂蛋白的作用,调脂作用及不良反应均与剂量相关.目前已用于临床的有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀等.其可能的作用机理:
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他汀类药物的安全性问题
自2001年西立伐他汀撤出市场后,他汀类药物的安全性成为人们关注的一个重要问题.随着降脂研究的不断深入和大规模临床试验结果的不断报道,他汀类药物的临床应用越来越广泛,已成为冠心病防治的重要药物,目前世界上数百万人在服用他汀类药物,他汀类药物的年销售额为数十亿元人民币,积累了丰富的他汀类药物的临床试验资料.
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对他汀类药物安全性的几点看法
由于31例致死性横纹肌溶解症病人的发病可能与服用西立伐他汀相关,故德国拜耳医药公司8月8日紧急宣布暂停西立伐他汀在全球(日本除外)的销售,由此引发了人们对他汀类药物安全性的再次关注.
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两个昔布类COX-2抑制剂的心血管安全性不同--COX-2抑制剂心血管论坛报道
2004年9月30日罗非昔布从全球市场上撤回一事,可能引发了一些专家对COX-2抑制剂心血管安全性问题的关注.但从塞来昔布(西乐葆())上市前后的大量研究结果来看,却未提示心血管安全性方面的问题.影响心血管安全性究竟是COX-2抑制剂这一类药共同存在的问题?还是和2001年8月发生的他汀类降脂药西立伐他汀(拜斯亭())撤市一样,是个别药物自身的问题?
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他汀类药对老年冠心病患者血C-反应蛋白的影响及其非调脂作用的探讨
目的:观察西立伐他汀对老年冠心病患者血脂和C-反应蛋白(CRP)的双重影响,探讨他汀类药可能的非调脂动脉粥样硬化作用.方法:对35例伴高脂血症的稳定性冠心病患者进行服西立伐他汀8周前后血脂和血CRP的测定及统计学分析.结果:西立伐他汀对老年冠心病患者血脂TG、TC、LDL-C和CRP均有明显降低作用(P<0.05~0.001),血脂HDL-C明显升高(P<0.05),并且治疗前后血脂变化值除△TG与CRP的变化值△CRP有关外,其余△TC、△LDL-C、△HDL-C均与△CRP无关.结论:他汀类药可能具有独立于降脂作用之外的抑制炎性活动,稳定动脉粥样硬化斑块的非调脂作用.