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环氧合酶(COX-2)抑制剂提高心血管安全性的抗炎机制探讨
新一代环氧合酶(COX-2)抑制剂降低了NSAIDs药物的胃肠道副作用,但由于选择性抑制COX-2导致PGI2与TXA2之间的失衡以及舒张血管作用NO的减少,终提高了心血管风险.在病理条件下,活性氧(O2.-等)诱导血管内皮功能障碍O2.-激活NF-κB诱导促炎因子IL-1β,TNF-α的表达,增加收缩血管作用的ET-1,TXA2等,减少舒张血管作用的PGI2,NO等,而Of与NO生成ONOO-进一步氧化损伤,并降低NO的生物利用度.NO-NSAIDs和NO-Coxibs药物通过引入NO供体(-ONO2)提高NO的水平,NSAIDs药物通过选择性抑制COX-2增强抗炎活性以及降低胃肠道副作用,如果引入中药活性成分的抗氧化结构提高NSAIDs药物的抗氧化活性,通过清除活性氧保护血管内皮正常功能,提高NO的生物利用度,有利于提高环氧合酶(COX-2)抑制剂的心血管安全性.
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TECOS研究:DPP-4抑制剂西格列汀心血管安全性良好/ELIXA研究:GLP-1受体激动剂利司那肽对心血管结局的影响呈中性/肥胖的胎儿起源假说
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说说降糖药的“伤心”事
1954年,第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲(D860)问世,大量文献描述其安全性和有效性.70年代,美国大学糖尿病组研究计划(UGDP)5年随访结果显示,甲苯磺丁脲(D860)较安慰剂显著升高心血管病死率75%.美国食品药品监督管理局(FDA)对该药应用加以限制,磺脲类市场一落千丈.数年之后,UGDP的试验设计被指有重大缺陷,而其关于D860增加心血管死亡的结论随之被推翻.FDA亦被迫撤销此前对D860的限制,磺脲类市场又逐渐复苏.1999年,噻唑烷二酮类药物罗格列酮在国外上市,并先后在100多个国家或地区销售和使用.但在上市之初,该药的心血管安全性就引起了药品监管部门的高度警惕.因该药可导致体液潴留和充血性心力衰竭(心衰), 欧盟将其作为二线治疗药使用,美国也多次修改产品说明书,将心衰风险加入了黑框警告.
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FDA药物安全性讯息:正在回顾的文迪雅(罗格列酮)和心血管安全性
一、安全性声明美国食品和药品管理局(FDA)正在回顾2009年8月递交的一项关于糖尿病药物文迪雅[罗格列酮的商品名为文迪雅,为单活性成分产品.罗格列酮也有与其他糖尿病药物组成的复方制剂,如与二甲双胍的复方制剂文达敏(Avandamet)或与格列美脲的复方制剂(Avandaryl)]的大型、长期临床研究的数据.这项临床研究简称为RECORD研究(在糖尿病患者中评价罗格列酮的心血管结局和血糖控制作用,Rosiglitazone Evaluated for Cardiovascular Outcomes and Regulation of Glycemia in Diabetes).该研究的设计就是为了评价罗格列酮(一种治疗2型糖尿病的药物)的心血管安全性.
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中华医学会糖尿病学分会、中华医学会内分泌学分会针对近期媒体发表的与文迪雅相关报道的联合立场声明
2010年2月20日<纽约时报>故事版透露了2007年美国药品和食品管理局(FDA)就马来酸罗格列酮(文迪雅)的心血管安全性进行裁决之前该机构内部曾经发生过的争议,称个别FDA专家曾认为文迪雅对心脏有害而提议停止文迪雅在美国的使用.该消息被我国多个媒体报道.个别媒体甚至误传"FDA要求文迪雅在美国撤市".这些报道在公众中产生了一定的影响并在糖尿病患者中造成了恐慌.
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罗格列酮与心血管疾病:科学及公众健康——第67届美国糖尿病学会年会特别研讨会纪实
围绕"罗格列酮的心血管安全性"的争论成为今年在芝加哥举行的第67届美国糖尿病学会(ADA)年会的关注热点.今年5月21日发表在"新英格兰医学杂志"上的题为"罗格列酮对心血管病死亡及心肌梗死的影响"的文章引起了这场争论.在本届ADA年会上为此临时增加了一个"特别研讨会"并且特邀该篇临床荟萃分析文章的第一作者Steven Nissen医师及ADOPT研究的首席专家英国的Philip Home发言.
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口服抗糖尿病药的心血管安全性
口服抗糖尿病药物是2型糖尿病(T2DM)的主要治疗手段,在关注其疗效的同时,对其心血管安全性的探讨从未停止。早在20世纪70年代,来自美国大学糖尿病计划工作组(UGDP)的研究发现,与安慰剂组相比,用第一代磺脲类药物--甲苯磺丁脲治疗的T2DM患者心血管疾病死亡率增加了2.5倍,导致甲苯磺丁脲组提前终止[1]。2007年Nissen和Wolski[2]对42项关于罗格列酮的随机对照临床研究(RCT)进行Meta分析,结果显示,罗格列酮使心肌梗死发生风险增加43%,心血管死亡风险增加64%。这些结果引起内分泌界广泛关注,也促使内分泌医师对口服抗糖尿病药物做更深入的研究和更全面的思考。目前临床常用的口服抗糖尿病药主要包括以下几类:胰岛素促泌剂(磺脲类和格列奈类)、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)和二肽激肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)。笔者将对上述几类药物的心血管安全性做一阐述,以帮助读者更好解读各项临床研究结果,指导临床用药。
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糖尿病心血管病变的防治:路在何方
2015年发表的EMPA-REG OUTCOME研究结果[1],其设计是按照美国食品药品管理局(FDA)要求而做的,对2型糖尿病伴心血管高危人群在糖尿病标准治疗情况下加钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂恩格列净(empagliflozin)后,观察该药对心血管事件和死亡率的影响。其结果出乎意料:加用恩格列净组的糖尿病患者的总心血管事件、总死亡率、心血管死亡和心力衰竭住院率均明显下降并优于对照组。该研究结果令人兴奋不已,不仅在内分泌代谢领域专家,而且在心血管等相关学科专家都引发了强烈反响,因为这一研究本来主要是考察恩格列净在2型糖尿病治疗中的心血管安全性,即不增加心血管事件就算达到FDA的要求。该研究吸引了更多医学同道对糖尿病心血管病变防治的共同关注。
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钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂对2型糖尿病心血管系统的影响
糖尿病和心血管疾病已经成为全球范围内人类主要的死亡原因。2012年全球约有150万人因糖尿病死亡[1],其中约80%的糖尿病患者死于心肌梗死或卒中[2]。关注糖尿病患者心血管安全性,减少心血管并发症,降低死亡率迫在眉睫。近年来,新型降糖药物层出不穷,探索这些药物对糖尿病患者心血管危险因素或事件的影响,对临床实践具有重要的指导意义。
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ZX008启动治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫的多国Ⅲ期临床试验
Zogenix公司开始其ZX008治疗婴儿严重肌阵挛性癫痫的多国Ⅲ期临床试验。该药为罕见病药,获FDA快通道审批认可。Ⅲ期临床试验包括2项随机、双盲、安慰剂对照的研究,共入选105名严重肌阵挛性癫痫患儿,剂量0.2和0.8 mg/(kg/d),直到每天大30 mg。另设安慰剂组,两次试验用药组均为35名患者。主终点是相对于安慰剂组癫痫发作的频率,次终点是向欧盟申报需要的对40%和50%有效治疗反应的分析,以及无癫痫发作间隔时间。首项Ⅲ期临床1501试验正在北美多个医疗单位入选患者,另一项Ⅲ期临床1501试验将在西欧、澳大利亚的医疗单位中进行。已进行的开放试验证实,该药作用持久,对心血管安全性好,且有高水平的睡眠和生活质量改善作用。
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COX-2选择性抑制剂及其心血管安全性研究进展
非甾体解热镇痛药(NSAIDs)被广泛用于骨关节炎、风湿性关节炎的疼痛和炎症治疗,但这类药物的胃肠道不良反应限制了它的应用,COX-2选择性抑制剂既可以起到消炎镇痛的作用,又可以消除胃肠道不良反应.但近有研究表明,COX-2选择性抑制剂会增加心血管疾病的发生率,本文拟对COX-2选择性抑制剂在心血管方面的作用机制作一综述.
关键词: COX-2选择性抑制剂 心血管安全性 罗非昔布 塞来昔布 -
万络事件及COX-2抑制剂心血管安全性的新评估
万络(罗非昔布)为非甾体抗炎药,是环氧化酶-2(COX-2)选择性抑制剂,通过选择性地抑制COX-2阻断花生四烯酸合成前列腺素而发挥抗炎镇痛作用.自塞来昔布(西乐葆)和罗非昔布(万络)分别于1998年和1999年上市后,COX-2选择性抑制剂发展迅速,伐地昔布、依托昔布、帕瑞昔布等新产品相继上市.
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权衡利弊客观评判罗格列酮
今年,Nissen等在<新英格兰医学杂志>上发表了一篇对多项马来酸罗格列酮临床试验进行荟萃分析的文章,引起了医学界人士的广泛重视.此次ADA年会上,有学者指出,虽然此荟萃分析得出了有统计学意义的结果,但该分析是一项回顾性荟萃分析,所纳入的临床试验多数为以评价药物降糖效果为目的(而不是以心血管安全性为研究终点)的短期试验,在方法学上存在缺陷.
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COX-2抑制剂:化学结构不同安全特性有异
环氧合酶(COX)-2抑制剂,又称昔布类药物,国内临床应用过的有塞来昔布(西乐葆(R))、罗非昔布.它们的共同之处在于:在治疗剂量下不抑制COX-1,相比于传统非甾体类抗炎药(NSAIDs),在保证抗炎镇痛的疗效的同时,具有更好的胃肠道安全性.塞来昔布和罗非昔布虽同属COX-2抑制剂,心血管安全性却各有不同,近几年来关于两者的心血管安全性的多项研究证实了这一点.
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两个昔布类COX-2抑制剂的心血管安全性不同--COX-2抑制剂心血管论坛报道
2004年9月30日罗非昔布从全球市场上撤回一事,可能引发了一些专家对COX-2抑制剂心血管安全性问题的关注.但从塞来昔布(西乐葆())上市前后的大量研究结果来看,却未提示心血管安全性方面的问题.影响心血管安全性究竟是COX-2抑制剂这一类药共同存在的问题?还是和2001年8月发生的他汀类降脂药西立伐他汀(拜斯亭())撤市一样,是个别药物自身的问题?
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使用选择性和非选择性非甾体抗炎药的建议:美国风湿病学会白皮书(续一)
塞来昔布心血管安全性的随机对照试验(RCT)试验的终点事件发生率偏低,但由于多数研究选择低危人群研究,而且用药时间偏短,使得其结果受到一定限制.对观察试验的系统回顾发现,常规剂量的塞来昔布不会明显增加心血管危险.然而在2个预防结肠直肠腺瘤的安慰剂对照试验中发现,较大剂量尤其是每天分次给药时,塞来昔布相关的心血管危险增加.
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非甾体类抗炎药临床应用的安全性问题
罗非昔布撤出市场已经过去1年多了,由此引发的非甾体抗炎药(NSAIDs)心血管安全性问题的热浪也慢慢趋于常温,而今人们可以更加理智地关注NSAIDs的综合安全性问题.
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多沙唑嗪在住院前列腺增生患者中的心血管安全性
目的 研究多沙唑嗪在住院前列腺增生患者中的心血管安全性.方法收集首都医科大学宣武医院2016 年1 - 12月诊断为前列腺增生且使用甲磺酸多沙唑嗪缓释片或坦索罗辛缓释胶囊的住院患者的相关资料, 分析两组患者使用这2 种药物后发生心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件的情况.结果共有80 例患者符合纳入标准, 多沙唑嗪组51 例 (63. 75%), 坦索罗辛组29 例 (36. 25%), 两组患者基本资料比较差异无统计学意义.使用2 种药物后, 发生心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件共13 例 (16. 25%), 多沙唑嗪组12 例 (心绞痛6 例、急性心肌梗死3 例、心律失常7 例、心力衰竭3 例, 同时发生急性心肌梗死、心律失常1 例, 同时发生心绞痛、心律失常1 例, 同时发生心绞痛、心律失常、心力衰竭2 例), 坦索罗辛组1 例 (心绞痛), 两组间心血管事件发生率比较差异有统计学意义 (23. 53% vs. 3. 45%, P = 0. 043).结论 多沙唑嗪增加前列腺增生患者发生心绞痛、急性心肌梗死、心律失常、心力衰竭等心血管事件的风险, 尤其是心血管危险分层较高的患者;建议前列腺增生患者选用多沙唑嗪前进行心血管危险分层, 对于心血管中高危患者选择高选择性的α1 受体阻滞剂.
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氙气在小鼠大脑中动脉短暂性梗塞模型上的神经元保护作用
麻醉气体,其特性包括相对较高的心血管安全性(同等或优于传统麻醉药),与其他大多数气体相比较好的药物动力学或药效学特点.越来越多的临床和实验研究表明,氙气作为一种气体麻醉药,具有镇痛、诱导苏醒迅速和对心血管影响小的特点.另外,由于其对环境影响小,因此适用于吸入麻醉.但是,由于其价格昂贵,在临床应用中也因此受到了限制.
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他达拉非心血管安全性:来自按需服用他达拉非每周3次或每日1次安慰剂对照和开放式临床试验资料的回顾性分析结果
现有流行病学研究确认了大多数ED患者伴有潜在性的血管疾病,所以勃起功能障碍治疗药物的心血管安全性十分重要.研究者进行了一项回顾性分析,对36项他达拉非临床试验所报告的治疗中出现的严重心血管不良事件(CVTEAE)进行了分析.而严重CVTEAE包括心肌梗死(MI)、心血管性死亡或脑血管性死亡.在这36项临床试验中,共有12 487例男性勃起功能障碍患者(平均年龄为55岁)服用了他达拉非,其药物暴露量为5 771例患者一年(PY),而另有2 047例患者(平均年龄为56岁)服用了安慰剂,其药物暴露量为460例PY.