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磺酰脲类口服降糖药的相互作用
磺酰脲类是临床常用的一类口服降糖药,主要用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病且单用饮食控制无效者.临床上常用的药物有:甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列齐特等.本类药物与许多药物存在相互作用,现综述如下:
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142 小柴胡汤对大鼠胃功能和甲苯磺丁脲吸收的影响
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196 银杏叶提取物对甲苯磺丁脲降血糖作用的影响
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复方丹参注射液对大鼠肝脏细胞色素P450酶不同亚型的影响
目的:研究复方丹参注射液对大鼠肝脏细胞色素(cytochrome,CY) P450酶不同亚型活性的影响.方法:大鼠随机分为复方丹参注射液高剂量组、中剂量组、低剂量组和对照组.采用反相高效液相色谱(RT-HPLC)测定探针药物在血浆中的质量浓度,利用3P97药动学软件分析数据,计算药动学参数.结果:与对照组比较,复方丹参注射液高剂量组可使咖啡因的消除半衰期(t1/2β)由50.492 min升至54.456 min,药时曲线下面积(AUC)明显升高,清除率(CL)明显降低;高剂量组可缩短氯唑沙宗的t1/2β,降低AUC,显著增加CL;咖啡因和氯唑沙宗的中、低剂量组主要药动学参数无统计学差异;随着给药剂量的增加,甲苯磺丁脲的t1/2β,AUC逐渐增大,CL逐渐降低;而复方丹参注射液各组对咪达唑仑的药动学参数无显著性差异.结论:复方丹参注射液对CYP2C9具有一定的抑制作用,且呈剂量依赖型;复方丹参注射液高剂量组对CYP1A2有较弱的抑制作用,对CYP2E1有较弱的诱导作用,而复方丹参注射液中、低剂量组对CYP1A2和CYP2E1均无影响;复方丹参注射液高、中、低剂量组对CYP3A4的活性无影响.
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LC-ESI-MS-MS法同时测定大鼠血浆中甲苯磺丁脲/4-羟基甲苯磺丁脲、氯唑沙宗及其药代动力学研究
目的:建立灵敏、快速、稳定的测定大鼠血浆中“Cocktail”探针药物甲苯磺丁脲及其代谢产物4-羟基甲苯磺丁脲、氯唑沙宗的液相色谱-电喷雾串联质谱(LC-ESI-MS-MS)方法.方法:100 μL血浆样品加入内标格列齐特及乙酸铵,以乙酸乙酯进行液液萃取,离心取上清挥干复溶,LC-ESI-MS-MS检测.选用Agelient Eclipse Plus-C18色谱柱(2.1 mm×50 mm,3.5 μm),乙腈和0.01%甲酸(1 mmol· L-1甲酸铵)作为流动相,梯度洗脱,流速0.3 mL·min-1,进样量10 μL.采用电喷雾电离源(ESI),扫描方式为多反应离子监测模式(MRM),甲苯磺丁脲m/z 269.1/170.0;4-羟基甲苯磺丁脲m/z 285.1/186.0;氯唑沙宗m/z 168.1/132.1;格列齐特m/z 322.3/170.2.结果:甲苯磺丁脲、4-羟基甲苯磺丁脲和氯唑沙宗的线性范围分别为0.98 ~4 000,0.25 ~ 125,0.98~2 000 μg·L-1.提取回收率均>70%,稳定性RSD< 11%且无基质效应.结论:该方法快速、灵敏、重复性好,可用于血浆中探针药物甲苯磺丁脲、4-羟基甲苯磺丁脲、氯唑沙宗浓度的测定,有助于深入进行代谢酶CYP2C9和CYP2E1的研究.
关键词: 鸡尾酒探针法 甲苯磺丁脲 氯唑沙宗 液相色谱-电喷雾串联质谱 肝代谢酶 -
扶正化瘀方对原代大鼠肝细胞中CYP450的影响
目的:采用原代大鼠肝细胞(PRH)研究扶正化瘀方(FZHY)对大鼠细胞色素P450酶(CYP450)的影响.方法:采用两步灌流法分离大鼠原代肝细胞,形成肝板结构后加入FZHY共培养24 h,换成含有4种CYP450同工酶(CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6,CYP3A4)对应的特异性探针药物(非那西丁、甲苯磺丁脲、氢溴酸右美沙芬、睾酮)的培养基,培养2h后吸取上清液,利用UPLC-MS/MS对探针药物的代谢产物进行检测,考察FZHY对探针药物代谢产物生成量的影响,评价FZHY对PRH中CYP450代谢活力的影响.结果:PRH中CYP1A2,CYP2C9,CYP2D6与CYP3A4具有良好的代谢活力.4种探针药物在0 ~ 500μmol·L-1内对PRH没有毒性,在0.5~500 μg·L-1时,FZHY对PRH没有毒性.FZHY在5μg·L-1时对PRH具有轻微的保护作用,并能使甲苯磺丁脲的代谢活化值——米氏常数(Km)降低20.8%;氢溴酸右美沙芬的Km降低39.2%;非那西丁的Km降低17.4%;并使睾酮的Km显著降低.结论:FZHY能抑制原代大鼠肝细胞中CYP1 A2,CYP2C9,CYP2D6和CYP3A4的代谢活性.
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黄芪甲苷对大鼠肝微粒体酶活性影响
目的:研究黄芪甲苷对CYP450酶的影响,为制定合理用药方案提供科学依据.方法:以甲苯磺丁脲、氯唑沙宗、香豆素、硝苯地平、非那西丁为探针药,HPLC测定探针药与相应代谢产物的浓度,在体外的孵育体系中研究黄芪甲苷对CPY2C9,CPY2E1,CPY2A6,CPY3A4和CPY1A2酶活性的影响.结果:黄芪甲苷对CYP1A2,CYP2A6,CYP2E1酶的活性没有明显的影响,而对CYP2C9和CYP3A4酶的IC50分别为35.40,88.22μmol·L-1.结论:黄芪甲苷对CYP2C9和CYP3A4酶有明显的抑制作用,在与经由CYP2C9,CYP3A4酶代谢的药物合用时,可能会产牛药物相互作用.
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说说降糖药的“伤心”事
1954年,第一代磺脲类药物甲苯磺丁脲(D860)问世,大量文献描述其安全性和有效性.70年代,美国大学糖尿病组研究计划(UGDP)5年随访结果显示,甲苯磺丁脲(D860)较安慰剂显著升高心血管病死率75%.美国食品药品监督管理局(FDA)对该药应用加以限制,磺脲类市场一落千丈.数年之后,UGDP的试验设计被指有重大缺陷,而其关于D860增加心血管死亡的结论随之被推翻.FDA亦被迫撤销此前对D860的限制,磺脲类市场又逐渐复苏.1999年,噻唑烷二酮类药物罗格列酮在国外上市,并先后在100多个国家或地区销售和使用.但在上市之初,该药的心血管安全性就引起了药品监管部门的高度警惕.因该药可导致体液潴留和充血性心力衰竭(心衰), 欧盟将其作为二线治疗药使用,美国也多次修改产品说明书,将心衰风险加入了黑框警告.
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口服抗糖尿病药的心血管安全性
口服抗糖尿病药物是2型糖尿病(T2DM)的主要治疗手段,在关注其疗效的同时,对其心血管安全性的探讨从未停止。早在20世纪70年代,来自美国大学糖尿病计划工作组(UGDP)的研究发现,与安慰剂组相比,用第一代磺脲类药物--甲苯磺丁脲治疗的T2DM患者心血管疾病死亡率增加了2.5倍,导致甲苯磺丁脲组提前终止[1]。2007年Nissen和Wolski[2]对42项关于罗格列酮的随机对照临床研究(RCT)进行Meta分析,结果显示,罗格列酮使心肌梗死发生风险增加43%,心血管死亡风险增加64%。这些结果引起内分泌界广泛关注,也促使内分泌医师对口服抗糖尿病药物做更深入的研究和更全面的思考。目前临床常用的口服抗糖尿病药主要包括以下几类:胰岛素促泌剂(磺脲类和格列奈类)、双胍类、α糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类(TZD)和二肽激肽酶Ⅳ抑制剂(DPP-4i)。笔者将对上述几类药物的心血管安全性做一阐述,以帮助读者更好解读各项临床研究结果,指导临床用药。
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LC-MS/MS同时测定6种CYP450探针药物及快速评价小鼠CYP450同工酶活性
目的:建立同时测定小鼠全血中6种CYP450探针药物,即咖啡因(CYP1A2)、甲苯磺丁脲(CYP2C)、奥美拉唑(CYP2C)、右美沙芬(CYP2D22)、氯唑沙宗(CYP2E1)和咪达唑仑(CYP3A11)的方法,并采用cocktail法快速评价药物对CYP450同工酶的影响.方法:蛋白沉淀法处理血样,离心后取上清,LC-MS/MS检测.选取地塞米松作为药酶诱导剂,对所建立的模型进行验证.结果:咖啡因、甲苯磺丁脲和氯唑沙宗的线性范围均为20~4000 ng/ml,咪达唑仑、奥美拉唑和右美沙芬的线性范围均为1~200 ng/ml.6种探针药物的日内及日间精密度均小于15%,方法回收率均大于90%.地塞米松表现出对小鼠CYP450有诱导作用.结论:本方法准确、灵敏、重现性好,可用于cocktail法快速评价整体动物主要CYP450亚型酶的活性.
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细胞色素P450 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响
目的研究细胞色素P450 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢动力学的影响.方法用基因芯片对137名健康志愿者进行CYP2C9基因多态性检测,将受试者分为CYP2C9野生型、杂合突变型和纯合突变型3组,用高效液相色谱法检测甲苯磺丁脲在受试者体内的药物代谢动力学参数,统计分析各组间药代动力学性质差异.结果在137名受试者中发现了9个CYP2C9*1/*3杂合型突变体和1个CYP2C9*3/*3纯合型突变体,其余为野生型个体.将9名CYP2C9*1/*3,1名CYP2C9*3/*3以及随机抽取的10名野生型个体分组,以甲苯磺丁脲为探药进行药物代谢动力学研究.结果在杂合型突变个体组以及纯合型突变个体组中,甲苯磺丁脲的代谢率显著低于对照的野生型个体组.结论 CYP2C9基因多态性对甲苯磺丁脲代谢具有显著影响并呈基因剂量效应,检测突变型个体对指导临床合理用药和个体化医疗具有重要意义.
关键词: 甲苯磺丁脲 细胞色素P450 CYP2C9 等位基因 单核苷酸多态性 基因分型 -
中国健康人群P450 2C9基因多态性与甲苯磺丁脲代谢的关系
目的研究甲苯磺丁脲人体代谢过程与中国健康志愿者P450 2C9基因多态性的关系.方法不同P450 2C 9*1/*1(n=53)、*1/*3(n=9)及*3/* 3(n=1)基因型的健康志愿者单次口服甲苯磺丁脲500 mg后,用HPLC方法测定血和尿中的甲苯磺丁脲及其代谢产物浓度,研究甲苯磺丁脲的药代过程.结果P450 2C9*1/*3与P450 2C9*3/*3基因型的受试者与P450 2C9*1/*1基因型相比,AUC(0-∞)增加20%和116%,t1/2增加60%和813%,CL0为68%和11%,CLform仅为39%和3%.结论P450 2C9*1/*3对甲苯磺丁脲的代谢活性较P450 2C9*1/*1显著降低,P4502 C9*3/*3代谢活性更低,并呈现基因剂量关系.
关键词: 细胞色素P4502C9 甲苯磺丁脲 基因多态性 -
用探药甲苯磺丁脲评价丹参片对健康人体内细胞色素P4502C9的影响
目的 用探药甲苯磺丁脲研究丹参片(抗心脑血管病中成药)对健康受试者体内细胞色素P4502C9的影响.方法 采用随机开放2周期试验设计,12例健康受试者口服丹参片14 d(1日3次,每次4片)的前后,单剂量口服甲苯磺丁脲0.5 g,以LC-MS测定给药后不同时间点甲苯磺丁脲和4-羟基甲苯磺丁脲的血浆浓度,计算口服丹参片前后的主要药代动力学参数,并进行配对t检验.结果 口服丹参片前后,甲苯磺丁脲Cmax、t1/2、CL/F和AUC0-36及4-羟基甲苯磺丁脲Cmax、t1/2和AUC0-36,经配对t检验差异均无显著意义.结论 口服丹参片14 d对人体内细胞色素P4502C9无诱导和抑制作用.
关键词: 丹参片 细胞色素P4502C9 药物相互作用 甲苯磺丁脲 -
细胞色素P450 2C9酶活性测定探针的分析
P450 2C9是人体中重要的药物代谢酶.P450 2C9基因编码区的多态性造成氨基酸序列的变化,主要包括P450 2C9*2和P450 2C9*3两种突变体,变异纯合子对P450 2C9底物的代谢能力明显降低.目前常用的P450 2C9的探药包括甲苯磺丁脲、华法令和洛沙坦等,各种探药在检测方法、不良反应和灵敏度方面各有优缺点.
关键词: 细胞色素P450 2C9 甲苯磺丁脲 华法令 洛沙坦 -
格列美脲治疗Ⅱ型糖尿病临床观察
磺脲类药物成功治疗Ⅱ型糖尿病已有50年的历史,其发展经历了以"甲苯磺丁脲"及"氯磺丙脲"为代表的第一代,目前已进入以格列本脲,格列齐特为代表的第二代,降糖机理主要是通过刺激胰岛β-细胞释放胰岛素从而使血糖下降[1].
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Cocktail探针药物法评价辣椒素对大鼠CYP1A2,2C11和3A作用的研究
目的 用“cocktail”探针药物法研究单次或多次口服辣椒素对大鼠肝药酶CYP1A2、CYP2C11和CYP3A的影响.方法 将雄性SD大鼠随机分组,给予辣椒素25 mg·kg-1,分别灌胃1,3,7d,以0.5%羧甲基纤维素钠作为空白对照组,每组8只,给药后于不同的时间点采集血样.用HPLC测定大鼠血浆中探针药物咖啡因、甲苯磺丁脲和氨苯砜的浓度,血药浓度-时间数据采用DAS2.1.1软件进行药动学分析.结果 与对照组相比,辣椒素灌胃7d后,咖啡因的AUC0-t、AUC0-∞和Pmax显著减小,L/F显著增大;甲苯磺丁脲的AUC0-t显著减小,ρmax极显著减小;氨苯砜的AUC0-t和AUC0-x极显著减小,CL/F和V/F极显著增大.结论 辣椒素灌胃7d后对大鼠肝药酶CYP1A2、CYP2C11和CYP3A可能存在不同程度的诱导作用,其中对CYP3A的诱导作用较强.
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甲苯磺丁脲主要代谢物的高效液相色谱分离纯化
目的 研究从生物体液(尿液)中分离纯化甲苯磺丁脲的两个主要代谢物羟基甲苯磺丁脲(OTOL)和羧基甲苯磺丁脲(CTOL)的方法,并对所得的产物进行鉴定和含量测定.方法 收集健康人口服甲苯磺丁脲后12 h尿液,酸化后用乙醚萃取,45℃水浴中氮气挥干,加体积分数50%甲醇水溶液溶解,过滤后注入制备液相色谱仪分离,分别收集两种代谢产物的色谱峰流分.将所得流分酸化后再用乙醚提取,吹干,得白色结晶,即产物.取少量产物用甲醇水溶液溶解后进行定性定量分析.结果 制备得到纯度为97.7%的CTOL白色结晶.结论 本制备方法经济简便、成功有效.所获得的CTOL纯度达到预期目的 .
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那格列奈的药理特性与临床应用
糖尿病是一种以糖代谢紊乱为主要症状的内分泌系统疾病.1980年,世界卫生组织将糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病和非胰岛素依赖型糖尿病(Noninsulin-dependent diabetes mitus,NIDDM,又称2型糖尿病).目前,全球糖尿病患者超过1.2亿,其中90%为NIDDM.除胰岛素外,口服降血糖药也可用于NIDDM的治疗.在传统的口服药物中主要有磺酰脲类(如:甲苯磺丁脲)、双胍类(如:苯乙双胍)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如:阿卡波糖).随着对糖尿病发病机制与治疗的深入研究,目前已有不少新型的抗糖尿病药物用于临床,其中餐时血糖调节剂是20世纪90年代研究进展较快、引人关注的药物之一.
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能引起失语的药物
据文献报道[1],环丙沙星、哌替啶、阿司咪唑、布洛芬(芬必得)、甲苯磺丁脲、格列本脲(优降糖)、卡马西平、异烟肼、奈福泮、麦滋林-S、五氟利多、卡托普利、哌嗪(驱蛔灵)可引起失语.近年发现尚有以下药物也可引起失语,现介绍如下.
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低血糖是格列齐特易引发的不良反应
格列齐特为第二代口服磺脲类降糖药,其降血糖作用是甲苯磺丁脲(第一代磺脲类降糖药)的3~30倍,主要用于治疗胰岛功能尚存的轻度、中度2型糖尿病,其降糖作用较强,临床上主要的不良反应为严重的迁延性低血糖及肝肾功能障碍,其他有呃逆、贫血、白细胞减少等不良反应.因此服用格列齐特的患者应密切监测血糖和肝肾功能.