首页 > 文献资料
-
JNK激酶抑制剂抑制大鼠肾脏缺血再灌注诱导的肾小管上皮细胞凋亡
肾缺血再灌注(I/R)损伤是临床上导致急性肾衰的常见原因,在肾移植等手术中均可发生不同程度的I/R损伤,后者可能与细胞凋亡密切相关[1].JNK激酶抑制剂是一种特异性JNK激酶抑制剂[2],它是否可以抑制肾小管上皮细胞凋亡保护缺血性肾损伤目前尚不清楚,本文探讨其对肾I/R诱导的细胞凋亡的影响及其机制.
-
靶向弓形虫毒力决定因子Rop18激酶抑制剂的虚拟筛选
目的 为开发生物活性高、靶位点专一的新型抗弓形虫病药物先导物,以弓形虫毒力决定因子Rop18为药物靶标,在已构建的激酶抑制剂数据库中虚拟筛选小分子抑制剂.方法 Rop18激酶结构域的三维晶体结构下载后经MOE软件预处理,46 741种已公开的激酶抑制剂2D结构在ChEMBLdb数据库下载后,通过构象导入搜索化合物优势构象,转换成3D结构.经氨基酸互作和表面电势分析选择合适的抑制剂结合口袋,采用基于配体的药效团构建模式确定靶向配体结合口袋的药效团特征,在构建的数据库中虚拟筛选小分子抑制剂,对符合条件的小分子通过分子对接进行选择和互作模式分析.结果 成功构建了包括46 741个已知激酶抑制剂3D结构的数据库,确定了以Rop18的ATP结合口袋作为配体结合位点,构建了保守性药效团模型,模型包括4个氢键受体、1个氢键供体、2个芳香性特征和1个阳离子基团特征,用该药效团在已知激酶抑制剂数据库中共筛选到2 000个符合条件的小分子,经分子对接和打分后,7种小分子被选为具有代表性构型的先导物.结论 基于Rop18激酶结构域的三维晶体结构,构建了靶向ATP-结合口袋的药效团模型,筛选得到7种已知的激酶抑制剂,为开发新型抗弓形虫病药物先导化合物提供了具有代表性的分子构型.
关键词: 棒状体蛋白激酶Rop18 激酶抑制剂 药效团 虚拟筛选 -
辉瑞重磅新药palbociclib专利分析及其创新思考
Palbociclib(又名 PD-0332991),商品名 Ibrance,化学名6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)吡啶[2,3-d]嘧啶-7(8H)-酮,是一种口服的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)4/6抑制剂,主要通过抑制 CDK4/6活性来阻止细胞由生长期(G1期)进展到 DNA复制期(S1期),进而阻断细胞 DNA的合成,是美国辉瑞公司近来备受关注的重要试验药物之一。2015年2月3日,辉瑞公司宣布美国食品和药品管理局(FDA)已经加速批准了 palbociclib联合来曲唑作为以内分泌治疗为基础的一线疗法用于治疗未曾接受过系统治疗的雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)绝经期女性晚期乳腺癌,为 palbociclib的终上市扫清了障碍。一旦 palbociclib获得批准上市,它将成为全球首个 CDK4/6激酶抑制剂,预计年销售值将达到30亿~50亿美元,辉瑞公司也将借此率先撬开 CDK4/6抑制剂市场[1-2]。本文通过对 palbociclib在全球及中国的专利申请及保护情况进行分析,探寻辉瑞公司对 palbociclib的专利申请策略,以及国内企业目前的研发方向,希望藉此能够为国内制药企业在 palbociclib相关产品或同类药物的研发提供一些创新思路。
-
Skp2和p27kip1在浆液性卵巢肿瘤组织中的表达与临床意义
p27基因是近年来发现的一种抑癌基因,目前认为其编码的产物p27kip1蛋白为一种细胞周期蛋白依赖激酶抑制剂,可以通过多种方式参与细胞周期调控,阻止细胞从G1期到S期的转变,终抑制细胞分裂、增殖,促进细胞分化、凋亡.Skp2作为泛素蛋白酶体途径的底物识别序列,因能泛素化降解p27kip1而与肿瘤关系密切.二者的异常表达与肿瘤组织发生发展以及生物学行为有着密切的关系,是判断肿瘤恶性程度、转移与预后的重要参考指标.
-
表皮生长因子受体2与乳腺癌治疗效果的预测
人表皮生长因子受体2(HER2,也称为neu、ERBB-2、p185/neu和c-erbB2)是乳腺癌标记物.内分泌治疗、化学治疗和抗HER2治疗是乳腺癌的常规治疗.目前临床使用的抗HER2药物包括人源化单克隆抗体(曲妥珠)和小分子酪氯酸激酶抑制剂(拉帕替尼).乳腺癌组织的HER2状况正如雌激素受体(ER)和孕酮受体(PgR)一样,决定着乳腺癌治疗效果.HER2阳性指免疫组织化学法(IHC)(+++)或荧光原位杂交(FISH)阳性[1-2].在此分述乳腺癌HER2生物学意义及与治疗的关系.
-
大鼠肺鳞癌癌变过程中INK4a/ARF 基因纯合性缺失的研究
INK4a/ARF基因是一个在人类癌症中(包括肺癌)容易被破坏的基因,它可利用不同的第一个外显子(1α、1β)和下游两个共同的外显子编码两个不同的蛋白,一个是细胞周期素依赖激酶抑制剂p16INK4a;另一个是p19ARF(p19 alternative readin g frame)是一个可以改变的阅读框架,能结合MDM2(murine double minute-2, 小鼠双微 2)并促进MDM2的降解,而稳定野生型p53蛋白,从而使p21上调引起细胞周期阻滞或诱导细胞凋亡.本研究在石蜡切片中利用免疫组化S-P法检测p16INK4a蛋白的表达;利用显微切割和聚合酶链反应(PCR)技术检测INK4a/ARF基因纯合性缺失与大鼠肺鳞癌发生发展的关系.
-
细胞周期素A与白血病
细胞周期的调控是极其复杂的,现已知在细胞周期中存在着许多检测点,这些检测点受控于细胞周期素(cyclins)、细胞周期素依赖性激酶(cyclin dependent kinase,CDK)、细胞周期素依赖性激酶抑制剂(cyclin dependent kinase inhibitor,CDI)、某些癌基因及抑癌基因的表达,其中cyclins是正性调节因子,必须与相应的CDK结合形成cyclins-CDK复合物,并经磷酸化/脱磷酸化修饰后方具有生物活性,促进与细胞周期有关的蛋白基因表达,从而对DNA合成、有丝分裂活动等进行调控.
-
周期素激酶抑制剂p27在氟伐他汀抑制系膜细胞增生中的作用
系膜细胞(MC)增生是肾脏疾病的常见病理现象,细胞增生与否受细胞周期调节蛋白(CCRPs)控制[1],其中周期素激酶抑制剂p27是一种十分重要的CCRPs,研究证实,p27水平下降在MC增生中起重要作用[1-3].
-
细胞周期素G及细胞周期依赖激酶抑制剂P21WAF1在急性白血病中的表达
细胞周期素G(cyclin G)发现较晚,其功能还没有完全阐明,可能在细胞周期和DNA修复中起作用,并参与细胞凋亡过程,并且在不同的组织细胞中或不同来源的肿瘤细胞中,其表达水平和生物学功能也是不同的[1].迄今尚未见到有关急性白血病(AL)的cyclin G的报道.我们采用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测AL患者cyclin G、P 21WAF1的mRNA表达,探讨其白血病的关系.
-
如何看待干扰素α在晚期肾细胞癌治疗中的作用
从20世纪80年代起,干扰素α(IFN-α)和白细胞介素-2(IL-2)一直被用作转移性肾癌的一线治疗药物.我国由于尚无高剂量的IL-2产品,IFN-α成为治疗转移性肾癌的主要药物.近年来针对血管内皮生长因子(VEGF)及受体的多靶点激酶抑制剂治疗转移性肾癌取得了较好的临床疗效,不良反应明显低于细胞因子.中华医学会泌尿外科学分会(CUA)制定的<肾细胞癌诊断治疗指南>推荐对转移性肾癌的治疗以化疗、细胞因子治疗和靶向治疗为主.
-
雌激素诱导皮肤成纤维细胞向肌成纤维细胞表型转分化的机制
目的 探讨雌激素诱导皮肤成纤维细胞向肌成纤维细胞转分化的可能途径和调控机制.方法 将人皮肤成纤维细胞分为6组:对照组(A组)、雌激素组(B组)、雌激素+ICI-182780组(C组)、雌激素+SB203580组(D组)、雌激素+PD98059组(E组)和雌激素+SP600125组(F组).各组细胞经同步化处理后,直接以雌激素刺激或经上述各激酶抑制剂预处理后再以雌激素刺激.收集细胞,一部分以单细胞逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测α平滑肌肌动蛋白(alpha smooth muscle actin,α-SMA)阳性表达百分比,另一部分细胞抽提总RNA后采用实时荧光定量RT-PCR检测α-SMA的表达水平变化.结果 B组的α-SMA表达水平和阳性百分比与A组比较显著升高(P<0.01),而C组和F组与B组比较α-SMA表达水平和阳性百分比升高的作用则被显著抑制(P<O.05).结论 在雌激素诱导成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化过程中,雌激素β受体及JNK-MAPK信号转导途径起到重要作用.
-
肝移植术前使用索拉非尼与术后并发症增加无关
目前,肝细胞肝癌( hepatocellular carcinoma ,HCC)的发病率正处于上升阶段,每年大约有35%的原位肝移植手术因HCC而实施。索拉非尼是一种多激酶抑制剂,已被批准用于治疗无法切除的HCC。既往研究已经发现索拉非尼可以提高HCC患者的总体生存率,但大型手术后患者使用索拉非尼的安全性仍需引起人们重视。来自美国斯克里普斯研究所器官和细胞移植中心等研究机构的研究人员对休斯敦卫理公会医院因HCC接受原位肝移植的受者资料进行回顾性研究,通过分析受者术后并发症的发生情况与生存率,评估使用索拉非尼与肝移植术后并发症发生风险的关系。
-
磷脂酰肌醇3激酶抑制剂联合顺铂对卵巢上皮性癌细胞体外抑制作用的研究
卵巢上皮性癌(卵巢癌)的死亡率居妇科恶性肿瘤的首位,但目前对其分子病因学却知之甚少.由于卵巢癌长期隐匿在腹腔内,早期诊断困难,多数患者诊断时已为晚期,除用顺铂、紫杉醇等少数化疗药物可稍延长患者存活时间外,这些晚期、复发性卵巢癌患者的生存率和预后在近40年几乎无变化,明显低于其他妇科恶性肿瘤患者[1].
-
Rho激酶抑制剂对低氧性肺动脉高压大鼠干预作用的研究
低氧性肺动脉高压(hypoxic pulmonary hypertension,HPH)的形成机制至今还不十分清楚.近研究表明, Rho激酶抑制剂--法舒地尔(fasudil)可降低HPH大鼠的肺动脉压力及肺血管阻力[1-3],提示Rho激酶可能在HPH形成中起重要作用.本实验应用常压间断缺氧法建立HPH大鼠模型,观察肺组织Rho激酶表达与功能活化状态改变以及肺小动脉内皮细胞超微结构变化,探讨其抑制剂fasudil对HPH大鼠可能的作用机制.
-
60Coγ射线对肝癌细胞株p27kip1表达及其分布的影响
近研究表明电离辐射可以改变细胞周期的进程,而且不同的辐射敏感性细胞辐射后存在不同细胞周期变化规律[1].已有的研究发现60Co γ射线对于卵巢癌细胞(A2780)和血管平滑肌细胞(VSMCs)主要发生G1期阻滞[2,3],而对白血病细胞(HL-60)主要是G2+M期阻滞[4].p27kip1是一类细胞周期素依赖的蛋白激酶抑制剂,作为细胞周期负性调因子,参与细胞周期调控[5].近有研究者发现细胞G2+M期阻滞p21蛋白高表达和p27kip1蛋白的低表达共同调控[6],但是p27kip1蛋白在γ射线引起的细胞周期改变过程中表达和分布的改变并不清楚.因此,笔者着重探讨60Co照射改变肝癌细胞(HepG2)周期改变过程中p27kip1蛋白在细胞核和细胞浆内分布和表达的变化.
-
Rho激酶抑制剂——川威注射液介绍
关键词: 激酶抑制剂 -
细胞周期素依赖激酶抑制剂P27Kip1在兔晶状体上皮细胞增殖过程中的作用
P27Kip1是Polyak等[1]于1994年发现的一种相对分子质量为27 000的重要细胞周期素依赖激酶抑制剂,其通过抑制细胞周期素依赖激酶的活性,可阻止细胞周期进程,抑制细胞增殖.目前尚未见有关P27Kip1在晶状体上皮细胞中的表达和在晶状体上皮细胞增殖过程中作用的研究报道.我们以增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)作为细胞增殖指标,采用免疫组化链霉亲合素生物素复合物(strept avidin biotin complex,SABC)法对家兔晶状体皮质吸除术后不同时间晶状体上皮细胞中的P27Kip1蛋白进行检测,探讨P27Kip1在晶状体上皮细胞增殖过程中的作用.
-
运动和代谢综合征
代谢综合征(Metabolic Syndrome,MS)又称胰岛素(INS)抵抗综合征,是五种主要异常[即肥胖、高血压、INS抵抗、糖耐量减退(IGT)或Ⅱ型糖尿病和血脂异常]的多方面异常综合征。与此综合征有关的其它异常有微量白蛋白尿,高尿酸血症,高纤维蛋白原血症,纤溶酶原激酶抑制剂Ⅰ的水平增加和低浓度的组织型纤溶酶原激酶等。MS的临床重要性是同一个体同时存在多种动脉粥样硬化的危险因子[1,2]。
-
小分子3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1抑制剂研究进展
3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1(PDK1)是AGC激酶家族中的成员之一,能激活AGC激酶家族中多种其他激酶.PDK1也是PI3K/Akt信号转导途径的重要成员,在细胞生长、增殖及代谢过程中发挥着重要作用,PDK1的异常活化与肿瘤的形成密切相关.因此,PDK1抑制剂的研究对癌症治疗新型药物的发现有一定推动作用.本文主要对近年以PDK1为靶标的小分子激酶抑制剂的研究进展进行综述.
关键词: 3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 激酶抑制剂 肿瘤 抗肿瘤药 -
JAK/STAT和激酶抑制剂:一组可能的新药
JAK/STAT通过蛋白质酪氨酸位点特异性磷酸化作用传递细胞因子信号.近几年,在癌细胞和转染癌基因的细胞中发现,JAK/STAT的表达增高,并且发现它们与同种异体移植物的免疫排斥反应及自身免疫疾病的炎症形成过程有关.本文探讨了JAK/STAT和激酶抑制剂的筛选和理论设计策略.这些抑制剂有天然的也有合成的,同时也包括其他一些特殊的抑制剂或类似物,可用于不同的适应证.
关键词: Janus酪氨酸激酶 信号转导及转录活化蛋白 激酶抑制剂