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慢性阻塞性肺疾病继发低氧性肺动脉高压的中医治疗思路与方法
目的:探究慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)继发低氧性肺动脉高压的中西医治疗的效果差异.方法:随机选择2014年9月至2015年3月在我院收治的慢性阻塞性肺疾病患者40例作为研究对象,并随机分为两组.对照组患者20例,采用西医常用的改善肺泡通气联合合理氧疗的治疗方法,实验组患者20例,采用中医的"缓解期以扶正固本为主,急性发作期以驱邪为主,活血化瘀贯穿疗程始终"的治疗方法.对比两组患者临床疗效和不良反应的差异性.结果:实验组的总有效率95.0%,明显高于对照组的总有效率65.0%,两组患者的治疗效果存在明显的差异,且差异有统计学意义(P<0.05).结论:和西医常见的以改善肺泡通气和合理氧疗等为治疗方法治疗慢性阻塞性肺疾病继发低氧性肺动脉高压相比,采用中医的"缓解期以扶正固本为主,急性发作期以驱邪为主,活血化瘀贯穿疗程始终"的治疗效果具有很大的优越性,且无明显的不良反应,值得在今后临床工作中推广和应用.
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唐古特红景天降低大鼠低氧性肺动脉高压的作用及对ET-1,eNOS mRNA和蛋白表达的影响
目的:研究唐古特红景天95%乙醇提取物对大鼠慢性低氧性肺动脉高压(HPH)的作用及其分子机制.方法:雄性Wistar大鼠随机分为对照组、低氧组、低氧+生理盐水组、低氧+低剂量药物组(1.25 g·kg-1·d-1)、低氧+高剂量药物组(2.5 g·kg-1 ·d-1)5组,每组15只.除对照组外,其余各组动物均置于低压氧舱内(模拟海拔4 500 m的高原环境),每24 h开舱0.5h进行灌药等处理,连续30 d.检测各组大鼠的肺血流动力学变化、右心室肥厚指数;光镜观察直径50 ~ 100 μm的肺动脉管壁厚度占外径的百分比(WT%);采用实时荧光定量PCR方法,检测各组动物肺组织内皮素-1(ET-1)和内皮细胞一氧化氮合酶(eNOS)mRNA的表达;采用ELISA法检测各组动物血清ET-1和eNOS蛋白的含量.结果:与低氧对照组和低氧生理盐水组相比,高剂量唐古特红景天干预,具有以下药理作用:①降低大鼠的平均肺动脉压(mPAP),右心室肥厚指数(RV/LV +S),血红蛋白含量(Hb),红细胞压积(Hct)(P<0.01);②减轻大鼠肺动脉的肌化程度(P<0.05);③降低大鼠肺组织ET-1 mRNA表达,上调大鼠肺组织内皮细胞(eNOS) mRNA表达(P<0.05);④降低大鼠血清ET-1蛋白的含量,上调大鼠血清内皮细胞eNOS蛋白的含量(P<0.05).结论:唐古特红景天对于HPH的形成具有一定的防治作用,其药理作用机制与上调eNOS mRNA和蛋白表达、抑制ET-1 mRNA和蛋白表达有关.
关键词: 唐古特红景天 低氧性肺动脉高压 内皮素-1 内皮细胞氮氧化物合酶 -
过表达c-Met蛋白诱导内皮祖细胞分布于肺动脉高压大鼠肺组织
目的 探讨过表达c-Met蛋白对内皮祖细胞(EPCs)在低氧性肺动脉高压(HPAH)大鼠中的分布情况.方法 复制HPAH模型,原代培养大鼠骨髓源性EPCs并鉴定,构建带有c-Met基因的腺病毒并转染EPCs,细胞分为对照组、空载病毒组和c-Met过表达组,用real time PCR和Western blot检测c-Met mRNA和蛋白表达,用CM-Dil活细胞染色剂标记EPCs,通过尾静脉将各处理组EPCs输注到HPAH大鼠模型体内,1周后观察EPCs在主要脏器中的分布.结果 对照组、空载病毒组和c-Met过表达组c-MetmRNA表达量分别为:0.19、0.17和1.85;c-Met蛋白的表达量分别为:0.24、0.17和0.82.正常EPCs组中细胞在肺脏、肝脏、脾脏和肾脏的阳性率分别是:1.7%、0.5%、7.9%和9.4%,空载病毒组细胞阳性率分别是:1.5%、0.4%、8.3%和8.5%,c-Met EPCs组细胞阳性率分别为9.3%、0.2%、1.3%和0.3%.c-MetEPCs组中肺脏的细胞阳性率明显升高,在肾脏和脾脏的分布明显下降(P<0.001).结论 过表达c-Met蛋白促进EPCs优势分布于HPAH模型的肺组织.
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HIF-1调控低氧性肺动脉高压
低氧性肺动脉高压(hypoxia-induced pulmonary hypertension,HPH)是多种慢性病高原病发病的中心环节,严重影响疾病的病程和预后.其主要特点是低氧刺激下诱发过度的肺血管收缩反应和异常的肺血管结构重塑,导致慢性肺源性心脏病的发生.低氧诱导因子-1(hypoxia inducible fac-tor-1,HIF-1)被认为是低氧环境下感受氧变化的重要转录调控因子,可调控多种低氧相关靶基因表达,影响肺血管重塑过程.本文就低氧下HIF-1在低氧性肺动脉高压形成中的研究进展做一综述.
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低氧诱导肺动脉内皮细胞间质细胞衍生因子-1的表达及其调控机制
肺血管重塑(PVR)是低氧性肺动脉高压持续且难以逆转的主要原因,其主要病变表现为肺动脉壁细胞增多,但其来源和机制仍不清楚.研究表明骨髓和外周血中存在血管壁细胞的祖细胞,并且参与了PVR的形成[1-3].间质细胞衍生因子-1(SDF-1)是特异性介导干细胞归巢至骨髓,介导祖细胞归巢至损伤或缺血组织的关键因子,SDF-1表达在这些部位的血管内皮细胞,而低氧是这些部位的微环境特征,也是诱导SDF-1表达的主要原因[4-5].低氧诱导因子-1α(HIF-1α)是特异性介导细胞低氧反应的关键因子,直接调控脐静脉内皮细胞SDF-1基因的表达[6].我们旨在探讨低氧对肺动脉内皮细胞SDF-1表达的影响及HIF-1α对其表达的调控作用.
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低氧联合运动对大鼠肺血管重构的保护作用及结缔组织生长因子表达的影响
目的:探讨低氧与运动联合应用对大鼠肺血管重构及结缔组织生长因子(CTGF)表达的影响,揭示低氧/缺氧适应机制.方法:30只雄性SD大鼠随机分为常氧对照组(C组)、低氧组(H组)和低氧与运动联合组(H+E组).H组与(H+E)组置于模拟海拔3000m,8h/d,6d/周,5周;(H+E)组辅以低负荷跑台训练,5.,15m/min,1h/d.测量肺动脉平均压(mPAP)、血管(WT)%、(WA)%,RT-PCR检测CTGF mRNA表达变化情况.结果:H组与(H+E)组大鼠 mPAP、WT%、WA%及CTGF mRNA均较C组明显升高(P<0.05);(H+E)组大鼠上述指标则显著低于H组(P<0.05).结论:低氧与运动联合应用降低CTGF表达可能是减轻肺血管重构的重要原因,CTGF可能与低氧/缺氧适应密切相关.
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低氧性肺动脉高压大鼠模型的建立
肺动脉高压指肺动脉压力升高超过一定界值的一种血流动力学和病理生理状态,可导致右侧心力衰竭,可以是一种独立的疾病,也可以是并发症,还可以是综合征。导致肺动脉高压的疾病很多,其中常见的临床问题是慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)。新研究表明,中国40岁以上人群COPD的患病率达8.2%,大部分 COPD 患者终经慢性缺氧性肺动脉高压(chronic hypoxic pulmonary hypertension,CHPH)而发展成为慢性肺源性心脏病(肺心病)。阐明CHPH的发病机制对有效防治COPD发展成肺心病意义重大。本研究旨在探索低氧性肺动脉高压大鼠模型的建立方法,为低氧性肺动脉高压的研究,尤其是COPD的研究提供实验动物模型。
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17β-雌二醇/微小核糖核酸-21信号通路抑制低氧性肺动脉高压肺血管重构的机制研究
目的:探讨17β-雌二醇(E2)对低氧性肺动脉高压(HPH)的保护作用是否通过下调微小核糖核酸(miRNA)-21 (miR-21)表达进而抑制肺动脉平滑肌细胞(PASMC)增殖而实现.方法:(1)动物水平:32只健康雌性SD大鼠行卵巢切除术后随机分入常氧组、常氧+E2组、低氧组、低氧+E2组,每组8只.两个E2干预组大鼠每日皮下注射E2 20 μg/kg,余组大鼠皮下注射等量生理盐水.两个低氧组大鼠在低氧环境下饲养,两个常氧组大鼠呼吸正常空气,连续饲养8周建立HPH模型.观察各组大鼠肺血管形态、平均肺动脉压(mPAP)及右心室肥厚指数(RVHI)变化,用实时聚合酶链式反应(PCR)及免疫印迹法测定肺动脉中miR-21、增殖细胞核抗体(PCNA)表达变化.(2)细胞水平:将体外培养的人PASMC随机分为3组:常氧组、低氧组、低氧+E2组,24 h后用四甲基偶氮唑蓝比色法检测各组细胞增殖情况,用实时PCR及免疫印迹法检测细胞中miR-21和PCNA表达变化.结果:(1)动物水平:低氧组较常氧组肺小动脉厚度和RVHI均明显增加,mPAP升高,肺动脉中miR-21及PCNA表达明显上升(P均<0.01);常氧+E2组上述指标较常氧组无明显变化(P均>0.05);低氧+E2组上述三项指标明显低于低氧组(P均<0.01).(2)细胞水平:与常氧组相比,低氧组细胞增殖明显,miR-21和PCNA表达明显上升(P均<0.01);与低氧组相比,低氧+E2组细胞增殖程度明显减轻,miR-21和PCNA表达明显下降(P均<0.01).结论:E2能够改善HPH大鼠肺血管重构、肺动脉压力、右心室肥厚程度,其保护作用可能是通过下调miR-21和PCNA表达从而抑制PASMC增殖而实现的.
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ATP钾通道开放剂对大鼠慢性低氧性肺动脉高压的作用
目的研究ATP敏感性钾通道开放剂左旋克罗卡啉(levcromakalim)和克罗卡啉(cromakalim)对慢性低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞钾通道(KATP)和低氧性肺动脉高压的作用.方法 90只Wistar大鼠随机分为正常对照组(15只)和低氧组(75只).应用膜片钳技术,在对称性高钾溶液中,将急性分离的大鼠肺动脉平滑肌细胞的内面向外式膜片上,分离出ATP敏感性KATP电流.应用右心插管技术,测定给药前、后大鼠平均肺动脉压 (mPAP).结果慢性低氧3周大鼠肺动脉平滑肌细胞KATP通道活性与正常组大鼠比较无明显变化.但钾通道开放剂levcromakalim和cromakalim可明显激活慢性低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞KATP电流.给低氧大鼠静脉注射levcromakalim和cromakalim,可对其mPAP产生剂量依赖性的降压作用,而对平均体动脉压也有一定的降低作用.结论虽然KATP可能没有直接参与大鼠慢性低氧性肺动脉高压的产生,但levcromakalim和cromakalim可通过激活KATP通道而拮抗低氧对其它钾通道的抑制作用,levcromakalim和cromakalim 可降低慢性缺氧大鼠低氧性肺动脉高压.
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慢性阻塞性肺疾病患者内皮素和肺超微结构变化的临床意义
内皮素1(ET-1)具有强烈的血管收缩作用和促平滑肌细胞增殖特性,人们逐渐认识ET-1在低氧性肺动脉高压(PH)发病机制中的重要作用[1].
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灯盏花素对低氧肺动脉平滑肌细胞蛋白激酶Cα mRNA表达影响的观察
采用原位杂交技术观察了灯盏花素在整体水平对低氧大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMC)及离体低氧培养猪PASMC蛋白激酶Cα(PKCα)mRNA表达的影响,以从分子水平探讨灯盏花素治疗低氧性肺动脉高压的作用机制.
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钾通道活性降低促进大鼠肺动脉平滑肌细胞增殖
低氧性肺动脉高压(HPH)的病理基础是肺小动脉收缩反应增强和结构重建.研究发现, 缺氧通过抑制电压依赖钾通道使肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)收缩.PASMCs增殖是HPH血管重建的重要组成部分,目前还不清楚钾通道在其中所起的作用.
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灯盏花注射液对大鼠低氧性肺动脉高压作用的实验研究
低氧性肺动脉高压对肺心病的发生发展起着十分重要的作用,因此降低肺动脉高压是该病防治的关键环节,我们将有关灯盏花注射液对低氧性肺动脉高压大鼠影响的实验结果报告如下。 材料与方法雄性SD大鼠30只(温州医学院动物实验中心提供),随机分为3组,每组10只:①对照组:常压常氧下常规饲养;②低氧组:将动物置于自制常压低氧箱内,控制箱内氧浓度为(10.0±0.5)%,二氧化碳浓度<1.5%,箱内以无水氯化钙吸收水蒸气,钠石灰吸收CO2,每天低氧10 h,每周6 d,共4周。每日于低氧前腹腔内注射1 ml生理盐水;③灯盏花组:每日低氧前腹腔内注射1次4 ml/kg灯盏花注射液(云南生物制药厂提供,批号980803,含总黄酮4.5mg/ml),低氧方法同低氧组。4周后,用导管法测定平均肺动脉压(mPAP)、平均颈总动脉压(mCAP),分离右心室(RV)、左心室加室间隔(LV+S),滤纸吸干水分后分别称重,并计算两者的比值[RV/(LV+S)]。各组右下肺取材,常规脱水,10%甲醛固定,石蜡包埋,弹力纤维染色。选取断面较完整的外径为100~200 μm的肺细小动脉,应用上海申腾信息技术有限公司、华东理工大学和上海医科大学联合研制的IMS细胞图像分析系统(产品标准号:Q/IAFP01—1997),采用华东理工大学自动化研究所研制的心胸血管分析软件进行测量,获得平均肺细小动脉中膜厚度(mMTPA)以及其占血管外径的比值(MT%),计算肺细小动脉管壁面积/管总面积(WA/TA)和管腔面积/管总面积(EA/TA)。将剩余肺组织制成10%的匀浆,采用南京建成生物工程研究所提供的试剂盒,测定匀浆一氧化氮合酶(NOS)、超氧化物歧化酶(SOD)活性,硫代巴比妥酸法测定丙二醛(MDA)含量。蛋白定量采用考马斯亮蓝法。采取颈总动脉血,用硝酸还原酶法测定血浆NO含量,试剂盒购自伊利康生物技术有限公司。数据用(±s)表示,组间比较采用非配对t检验。
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银杏叶制剂对低氧肺动脉平滑肌蛋白激酶Ca表达的影响
银杏叶提取物可明显抑制低氧性肺动脉高压的发生并阻止低氧介导的右心室肥厚的形成[1-3],但机制尚未明确.我们应用原位杂交、免疫细胞化学及四甲基偶氮唑盐(MTT)微量比色法等技术观察了银杏叶制剂(BN52021)对低氧肺动脉平滑肌细胞(PA SMC)增殖速率及蛋白激酶C(PKC)α mRNA表达的影响,以探讨银杏叶制剂治疗低氧性肺动脉高压的机制.
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钾通道开放剂与肺动脉平滑肌细胞增殖和凋亡
肺动脉平滑肌细胞(PASMCs)增殖和凋亡的变化是低氧性肺动脉高压(HPH)血管重建的重要组成部分,钾通道活性改变在这两方面的作用还不清楚,我们的研究旨在明确钾通道开放剂对PASMCs增殖和凋亡的作用.
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辛伐他汀对大鼠低氧性肺动脉高压的作用
低氧性肺动脉高压至今仍缺乏有效的治疗,因而其常呈进行性发展并导致患者死亡.近年来,羟甲基戊二酰辅酶A(HMG-COA)还原酶抑制剂在肺动脉高压治疗中的作用日益受到重视[1-2].本研究中我们采用HMG-COA还原酶抑制剂辛伐他汀对低氧大鼠进行干预,旨在进一步阐明辛伐他汀对低氧性肺动脉高压的作用.
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钙池操纵性钙内流及经典瞬时受体电位蛋白和瞬时受体电位香草酸蛋白在大鼠远端肺静脉平滑肌上的表达
本研究旨在通过观察远端肺静脉上经典瞬时受体电位(TRPC)通道蛋白和瞬时受体电位香草酸(TRPV)通道蛋白的表达以及钙池操纵性钙内流(SOCE)的水平,探讨慢性低氧对肺静脉平滑肌的影响,从而研究肺静脉平滑肌在低氧性肺动脉高压发病中的作用及其机制.慢性低氧可造成肺动脉和肺静脉的收缩和血管重塑,其中慢性低氧对肺动脉的影响已得到深入的研究,但针对肺静脉的研究目前尚未获得重视.我们的前期研究结果显示,SOCE是低氧性肺动脉高压时肺动脉平滑肌细胞内钙离子失衡的主要原因,并可引起肺动脉收缩和血管重塑.钙池操纵性钙离子通道(SOCC)是一种钙离子通道,主要由瞬时受体电位通道蛋白构成.
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低氧性肺动脉高压的防治研究正逐渐趋向深化——访陈文彬教授
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地塞米松对大鼠慢性肺动脉高压血管内皮生长因子表达的影响
低氧时血管内皮生长因子(VEGF)表达明显增加.地塞米松能抑制体外诱导的人动脉平滑肌细胞VEGFmRNA表达[1].本实验旨在探讨地塞米松对大鼠低氧性肺动脉高压的影响及机制.
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洛沙坦干预对缺氧性肺动脉高压大鼠核因子-κB表达的影响
近来的研究表明, 低氧可激活核因子-κB(NF-κB)[1],提示NF-κB在低氧性肺动脉高压(HPH)的发病中可能发挥重要作用.文献报道,血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体拮抗剂洛沙坦对HPH有一定的治疗作用.本研究通过观察洛沙坦干预对HPH大鼠肺组织NF-κB表达的影响,探讨其干预机制.