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E2F转录因子在细胞周期调控中作用的研究进展
目前研究表明多种细胞因子参与细胞周期调控,其中E2F转录因子家族已被证明是重要的调控环节之一[1].它们通过调节控制细胞DNA合成及与细胞增殖有关的基因表达而起作用,同时其本身的活性又受另一些在细胞周期进程中有重要作用的蛋白所调控.这样调节E2F家族的蛋白,E2F转录因子及它们的靶基因就形成了一条对细胞增殖有调节作用的途径.现对E2F转录因子在细胞周期调控中的作用及E2F家族与细胞凋亡及肿瘤的关系进行综述.
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调控蛋白Cyclins时序性表达与人胚肺成纤维细胞周期进程关系
细胞周期关卡阻滞是细胞应对遗传损伤的重要调节机制,也是近年来研究的热点.但连续运转的细胞周期中某一时刻均存在处于各个时相的细胞,G1期占绝大多数,容易掩盖其他细胞周期时相细胞应对遗传损伤的周期阻滞效应.
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细胞周期蛋白依赖性激酶CDC2在不同级别胶质瘤和瘤细胞系中的表达
细胞周期蛋白依赖性激酶CDC2属于ser/thr蛋白激酶家族,在细胞周期G2至M期起关卡作用,无论是细胞进入还是走出增殖周期都与它的表达有关.文献报道,CDC2过度表达可使细胞周期进程紊乱,导致许多组织形成肿瘤.我们应用组织芯片和免疫组织化学技术检测了CDC2在人脑胶质瘤组织及其相关起源细胞中的表达,以探讨CDC2的表达与胶质瘤发生、发展的关系.
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Bcl-2基因的研究进展
Bcl-2作为一种重要的凋亡调控基因,他不仅能够抑制细胞凋亡,延长细胞寿命,而且参与细胞增生的调控,他可以调控细胞由G0期向S期转换的时间,其过表达可以延长静止细胞的细胞周期进程,但不影响细胞的生长.据研究显示,Bcl-2的磷酸化亦能影响细胞周期进程,此外,Bcl-2在肿瘤的形成及肿瘤多药耐药的形成中也起着重要的作用.因此通过对Bcl-2基因不断深入的研究,可为肿瘤治疗提供新的思路和启示.
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蛋白质泛素化降解途径与肿瘤发生的关系
泛素是在真核生物中普遍存在,具有很高的保守性的一种蛋白质.泛素化是细胞维持对那些受组成型调节和环境刺激产生的蛋白质水平的基本调节方式.泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与调节细胞周期进程、细胞增生与分化,以及信号传导等多种细胞生理过程,因此细胞内蛋白质泛素化降解是蛋白质重要的转录后修饰方式之一.泛素化底物及其随后的降解过程贯穿于整个细胞的质膜系统,从细胞膜、内质网到核膜等等.泛素化系统的作用位点主要位于细胞膜表面、内质网和细胞核.细胞泛素化与去泛素化过程的改变与肿瘤的发生密切相关.认识细胞内蛋白质泛素化降解过程,对治疗由泛素系统紊乱而引起的各种疾病,尤其是恶性肿瘤具有重要意义.
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P27蛋白在非小细胞肺癌中表达的预后意义
P27蛋白具有限制性调节细胞周期进程的作用,这一作用主要通过抑制细胞周期蛋白依赖性激酶(CDKS)复合物的功能来实现。P27蛋白表达与预后的关系在乳癌、淋巴瘤、前列腺癌以及消化道肿瘤已有报道[1],而在肺癌中的研究甚少。我们运用免疫组化法检测P27在非小细胞性肺癌组织中的表达水平,从而探讨其在非小细胞性肺癌中的意义。 对象和方法 1.对象:56例非小细胞肺癌(NSCLC)病例均在本院接受治疗及随访。其中男42例,女14例,年龄39~77岁,平均60岁。中位随访时间2年(1~5年),56例NSCLC中,腺癌36例,鳞癌18例,腺鳞癌2例。高分化12例,中分化20例,低分化24例。第1、2年每3个月随访一次,以后每半年一次。2.方法:(1)试剂:鼠抗人P27单克隆抗体(G173-524)购自美国Pharmingen公司。羊抗鼠IgG、链菌素亲生物蛋白和过氧化物酶、3,3-二氨基联苯胺盐酸盐(DAB)均购自丹麦DAKO公司。(2)染色流程:5 μm石蜡切片脱蜡水化→过氧化氢室温处理20 min→甩干后微波抗原修复2次,每次10 min→鼠抗人P27单抗(1∶10)湿盒孵育过夜→生物素标记羊抗鼠IgG(1∶200),37 ℃湿盒温育40 min→DBA显色、复染、封片。用已知P27表达阳性的胰腺癌作阳性对照。用缓冲液(PBS)取代一抗作阴性对照。(3)染色结果判断:观察染色切片中10个具有代表性的高倍视野,其肿瘤细胞阳性数在50%以上为(+),低于50%为(-)。3.统计学方法:采用第二军医大学统计教研室统计软件SPSS软件包,运用Logistic逐步回归对P27表达与临床及病理指标的相关性进行分析;应用Kaplan-Meier法进行单因素生存分析,时序检验(log rank test),根据寿命表各随访年份生存率作生存曲线。
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广西乳腺癌BRCA1基因突变的研究
BRCA1基因(breast and ovarian cancer susceptibility gene)是乳腺癌发生的易感基因,在调节细胞周期进程、DNA损伤修复、细胞生长与凋亡及转录活化与抑制等多种生物学途径都起重要作用[1].我们应用PCR-SSCP和DNA测序技术检测BRC A1基因的突变,探讨广西乳腺癌BRCA1基因突变的特点.
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细胞周期素依赖激酶抑制剂P27Kip1在兔晶状体上皮细胞增殖过程中的作用
P27Kip1是Polyak等[1]于1994年发现的一种相对分子质量为27 000的重要细胞周期素依赖激酶抑制剂,其通过抑制细胞周期素依赖激酶的活性,可阻止细胞周期进程,抑制细胞增殖.目前尚未见有关P27Kip1在晶状体上皮细胞中的表达和在晶状体上皮细胞增殖过程中作用的研究报道.我们以增殖细胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen,PCNA)作为细胞增殖指标,采用免疫组化链霉亲合素生物素复合物(strept avidin biotin complex,SABC)法对家兔晶状体皮质吸除术后不同时间晶状体上皮细胞中的P27Kip1蛋白进行检测,探讨P27Kip1在晶状体上皮细胞增殖过程中的作用.
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X射线对同步化的HeLaS3细胞Cyclin B1蛋白表达和转录水平的影响
中、高剂量电离辐射对生长的真核细胞的一个普遍效应是导致分裂延迟,这早已被放射生物学界所公认.但有关低剂量电离辐射对细胞周期及其分子调控的影响报道甚少,我室以往实验资料已揭示低剂量辐射可促进细胞的DNA合成与增殖,加速细胞周期的进程[1,2].为了进一步探讨低剂量电离辐射促进细胞周期进程的分子机理以及低、高剂量辐射作用机理的差异,我们运用TdR双阻断法、RNA分子杂交技术和免疫组织化学法观察并探讨X射线作用于同步化的HeLaS3细胞后,其细胞周期相关基因Cyclin B1蛋白表达和转录水平的变化.
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参一胶囊对X射线照射所致黑色素瘤细胞凋亡及细胞周期进程的影响
近年来,许多文献报道中草药作为放射增敏剂可以提高放疗疗效[1-3].目前,发现的放射增敏剂多属活血化瘀类中药,其作用机理与通过活血化瘀、改善肿瘤局部供血,或是直接增加肿瘤乏氧细胞的放射敏感性有关.本研究旨在通过观察参一胶囊(Rg3)诱导细胞凋亡及细胞周期的再分布,探讨Rg3放射增敏的作用及其机理.
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X射线全脑照射对成年小鼠海马DNA损伤的影响
放射性脑损伤是肿瘤放射治疗的严重并发症之一.一般认为其损伤机制与神经元的直接损伤和周围血管的缺血性改变有关.海马属于脑边缘系统中的重要结构,对电离辐射比较敏感,易发生病变,而且与学习、记忆、认知功能有关.电离辐射的生物损伤效应多数都是来自离体研究,对于整体动物水平中枢海马的辐射效应研究较少[1-2].本研究通过构建小鼠全脑X射线照射模型,检测4 Gy照射后不同时间海马组织的DNA损伤及细胞周期进程的改变情况,以探讨电离辐射对海马损伤的机制,为辐射防护提供理论依据.
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不同剂量X射线照射的细胞周期效应
电离辐射对细胞周期进程的影响是放射生物学研究的重要课题.多年来我室大量的研究工作证实,低剂量与高剂量照射对免疫系统的影响明显不同[1].然而,不同剂量对细胞周期进程的影响是否符合上述规律尚有待证实.笔者将报道不同剂量X射线全身照射后小鼠胸腺细胞、脾细胞及骨髓细胞的细胞周期效应.
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钙离子内流参与利妥昔单抗增强辐射诱导的Raji细胞凋亡
钙离子是细胞生命活动的重要信使,刺激B细胞受体可诱导细胞内钙库的损耗,导致质膜上调控钙库的钙通道激活。已经发现,随着游离钙离子稳态被打破以及CD20与其单克隆抗体(利妥昔单抗)偶联,可导致细胞凋亡。细胞转染CD20后,可增加钙离子通过质膜进入细胞内,证明CD20具有调节细胞周期进程和作为钙离子通道平衡细胞内外钙浓度的功能。在Ramos B细胞中,src家族蛋白酪氨酸激酶的CD20调节刺激提高了细胞内钙离子浓度,并且诱导了Caspase 3的活性。除此之外,利妥昔单抗诱导的CD20和脂筏的高亲和性是钙进入细胞和激活下游凋亡信号的先决条件,与B细胞抗原受体的表达密切相关。在淋巴瘤细胞系中,利妥昔单抗联合辐射能显著提高辐射诱导细胞凋亡,利妥昔单抗通过改变细胞程序性死亡相关蛋白的表达、提高细胞内ROS水平、调节细胞周期等提高淋巴瘤细胞的辐射敏感性。然而,钙离子是否参与辐射和CD20靶向诱导细胞死亡尚不明确。闵凤玲等的“Influx of extracellular calcium participates in rituximab-enhanced ionizing radiation-induced apoptosis in Raji cells”一文,研究了利妥昔单抗和X射线照射后,淋巴瘤细胞内钙离子水平变化与DNA双链断裂和辐射诱导细胞死亡的关系,探讨了利妥昔单抗在辐射诱导细胞死亡中的作用机制。
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Cul1蛋白与肿瘤发生
细胞内各种功能蛋白如原癌蛋白、抑癌蛋白、周期素、细胞分裂周期蛋白、转录调节因子等动态地影响到细胞周期进程.这些细胞周期相关蛋白在细胞内水平的高低,受泛素-蛋白酶体降解途径的精细调控[1].
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013 延长乏氧和再氧合对细胞周期进程及其辐射存活的影响
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幽门螺杆菌对胃上皮细胞凋亡及p27kipl表达的影响
凋亡是一种基因调控的程序性细胞死亡,正常情况下它与增殖一起维持人体细胞总数的相对恒定.细胞周期调控点是将细胞增殖和凋亡连在一起的枢纽,是控制细胞增殖与凋亡的双向开关.p27kipl(p27-kinase inhibition protein 1)基因是Polyka等[1]于1994年发现的新的CKI基因,具有限制性调节细胞周期进程的作用,这一作用主要通过抑制Cyclin E-CDK2和Cyclin D-CDK4等G1期激酶复合物,调控G1/S期的转换,使突变细胞不能通过G1期来实现的.当p27kipl表达下降或缺失时,G1/S期的转换出现紊乱,导致细胞异常增殖.本研究通过选用幽门螺杆菌(Hp)Ⅰ型菌株感染人胃腺癌上皮细胞株SGC-7901建立体外Hp感染细胞模型,检测感染细胞的凋亡率和细胞周期抑制因子p27kipl及其mRNA的表达,探讨不同浓度Hp对感染细胞凋亡及p27kipl表达的影响,为深入了解Hp相关性胃癌的发生发展提供实验依据.
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哺乳动物雷帕霉素靶蛋白及其与肝脏肿瘤关系的研究进展
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶.在细胞的生长、分化、增殖、迁移和存活上扮演了重要的角色.由于mTOR信号通路在细胞周期进程中发挥了重要作用,而细胞周期进程调节异常与许多疾病尤其是癌症的发生、发展有关,因此mTOR信号通路的失调可引起多种癌症.
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p27Kip1与白血病
真核生物的细胞周期进程是由一系列调控因子有序的激活和灭活来调节控制的,其正常与否和细胞以及个体的生长、分化、衰老和癌变密切相关.参与细胞周期调控的主要分子有:细胞周期素(cyclin),细胞周期素依赖性激酶(cyclin-dependent kinase,CDK)和CDK抑制蛋白(cyclin-dependent kinase inhibitor,CDKI).其中CDKI通过与细胞周期素、CDK或细胞周期素-CDK复合物的结合,抑制CDK的活性,导致细胞周期停止,阻断细胞的增殖过程.目前根据结构及功能将CDKI分成两大类:一类为Ink4家族(Inhibitor of cdk4),包括p16/INK4(p16),p15/INK4(p15),p18/INK4(p18)和p19/INK(p19).另一类为Cip/Kip家族(CDK-interacting protein/kinase inhibition protein),包括p 21/WAF/Cip1(p21),p27Kip1(p27)和p57/Kip2(p57).近年来发现的p27Kip1基因及其产物主要对细胞周期进程起负调控作用,被认为是一种抑癌基因.
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目的:观察低剂量辐射(LDR)诱导胸腺细胞凋亡及细胞周期进程适应性反应的基本规律。方法:用X射线照射昆明系雄性小鼠,其诱导剂量(D1)及其后攻击剂量(D2)分别是75 mGy 和1.5 Gy。D1和D2间隔时间分别是3、6、12、24和60 h。D2照射后18 h胸腺细胞培养4、20 和44 h用流式细胞仪检测胸腺细胞凋亡小体(TAB)和细胞周期进程的变化。结果:当D1和D2间隔3、6和12 h,在D2照射后胸腺细胞培养4和20 h,D1 + D2组 TAB 百分数明显低于D2组(P<0.05),G0/G1和G2+M期细胞百分数也不同程度地低于D2组, 而S期细胞百分数却明显高于D2组(P<0.05或P<0.01)。结论:D1和D2分别是75 mGy(剂量率,12.5 mGy/min)和1.5 Gy(剂量率,0.287 Gy/min),D1和D2间隔3~12 h, 在小鼠全身照射后其胸腺细胞培养4和20 h可诱导细胞凋亡和细胞周期进程的适应性反应。
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p16、cyclinD1与肿瘤
高等真核生物的细胞周期包括G1、S、G2和M四个时相,存在多个检查点(checkpoint)调节各时相间的转换及细胞周期进程,其中较为关键的是G1→S和G2→M这两个检查限速点,尤以G1→S为重要.