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亚硝基化修饰依赖的蛋白酶体降解途径可抑制细胞周期依赖性蛋白激酶5的活性
突触间的连接受到多种蛋白质的活性与功能的协调配合,细胞周期依赖性蛋白激酶5(Cyclin-dependent kinase 5,Cdk5)的激活在突触形成过程中发挥重要作用,Cdk5的过度激活可通过减少树突棘数量及下调神经元表面受体 NMDA 的表达导致突触形成障碍。近,来自香港理工大学的研究团队发现 NO 可对 Cdk5特异性激活子 p35进行亚硝基化修饰,进而介导蛋白酶体降解途径下调 p35表达,降低 Cdk5活性。
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李斯特菌细胞溶解素在疫苗研制中的应用
李斯特菌细胞溶解素(Listeriolysin O, LLO)是单核细胞增生症李斯特菌(Listeria monocytogenes, Lm)hly基因表达的一种结合胆固醇、活化巯基的细胞溶解素.LLO是Lm的主要致病因素,它通过溶解细胞吞噬体膜而使Lm逃离吞噬体[1].LLO的N末端具有富含P(脯氨酸)、E(谷氨酸)、S(丝氨酸)和T(苏氨酸)的PEST样区[2,3].蛋白质PEST区的主要作用是使蛋白质磷酸化并进入泛素蛋白酶降解途径.
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泛素蛋白酶体在骨骼肌高分解代谢中的意义
蛋白质在细胞内的降解是极其复杂又高度有序的过程,真核细胞中的蛋白质降解绝大多数是由泛素系统完成的.泛素蛋白酶体系统(ubiquitin-proteasome system,UPS)具有高效、高选择性依赖ATP的细胞内蛋白质降解途径.蛋白质首先是被泛素分子识别,在泛素分子的介导下,由泛素活化酶E1、泛素载体蛋白E2以及泛素连接酶E3特异性作用,随后再与26S蛋闩酶体相偶联,被26S蛋白酶体内部哑单位多次切割降解为多个肽段,且多聚泛素链被还原成单体参与下一轮蛋白质降解.
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蛋白质泛素化降解途径与肿瘤发生的关系
泛素是在真核生物中普遍存在,具有很高的保守性的一种蛋白质.泛素化是细胞维持对那些受组成型调节和环境刺激产生的蛋白质水平的基本调节方式.泛素-蛋白酶体途径是真核细胞内重要的蛋白质质控系统,参与调节细胞周期进程、细胞增生与分化,以及信号传导等多种细胞生理过程,因此细胞内蛋白质泛素化降解是蛋白质重要的转录后修饰方式之一.泛素化底物及其随后的降解过程贯穿于整个细胞的质膜系统,从细胞膜、内质网到核膜等等.泛素化系统的作用位点主要位于细胞膜表面、内质网和细胞核.细胞泛素化与去泛素化过程的改变与肿瘤的发生密切相关.认识细胞内蛋白质泛素化降解过程,对治疗由泛素系统紊乱而引起的各种疾病,尤其是恶性肿瘤具有重要意义.
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细胞自噬在急性肝损伤中的变化及作用
近年来,细胞自噬已成为热点研究领域,而细胞自噬在肝脏疾病中的作用也越来越受到重视,抑制或促进自噬可能成为一个新的治疗靶点,本文就细胞自噬在急性肝损伤中的变化及作用作一综述。
1细胞自噬的概述
细胞自噬(autophagy)是存在于真核细胞内的一种溶酶体依赖的降解途径,形成过程包括膜状结构包裹部分胞质和细胞内需降解的长寿蛋白质、受损的细胞器等形成自噬小体,再与溶酶体融合形成自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物,产生的氨基酸、脂肪酸、核糖酸等降解产物再被细胞重新利用[1,2]。在自噬发生过程中,Ⅰ型微管相关蛋白轻链3(microtubule-associated protein light chain 3, LC3)脂酰化形成Ⅱ型LC3并聚集到自噬小体膜上[9],当自噬小体和溶酶体融合形成自噬溶酶体后,LC3-Ⅱ就会去脂酰化又转变成LC3-Ⅰ释放到胞质中,因此可知LC3-Ⅱ可在一定程度上反映出自噬的变化。根据底物转运到溶酶体途径的不同,细胞自噬可分为3种类型:巨自噬、微自噬和分子伴侣介导的自噬,通常说的自噬泛指巨自噬,本文若无特殊说明均指巨自噬。 -
Cul1蛋白与肿瘤发生
细胞内各种功能蛋白如原癌蛋白、抑癌蛋白、周期素、细胞分裂周期蛋白、转录调节因子等动态地影响到细胞周期进程.这些细胞周期相关蛋白在细胞内水平的高低,受泛素-蛋白酶体降解途径的精细调控[1].
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论影响药物制剂稳定性的外界因素及稳定化方法
目的:研究药物制剂稳定性及解决方法,以保证药品质量。
外界因素即环境因素,包括温度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等,其中温度对各种降解途径均有影响,光线、空气、金属离子主要影响氧化反应,湿度、水分主要影响固体制剂,包装材料是各种产品均应考虑的问题。 -
选择性自噬的研究
自噬(autophagy)是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体降解途径。这个古老而保守的降解途径主要有三种形式:巨自噬(giant autophagy)、微自噬(microautophagy)和分子伴侣介导的自噬(chaperon-mediated autophagy,CMA)。自噬一直被认为是一个饥饿诱导的非选择性本体降解途径,通过细胞质成分的“自我消化”,细胞在有限的能源中回收所有的营养成分。泛素化底物通过泛素受体传递,后者包括 p62/SQSTM1(sequestosome1)、BRCA1基因1邻位(neighbor of BRCA1 gene 1,NRB1)、核点蛋白质52(nuclear protein 52,NDP52)、组蛋白去乙酰酶6(histone deacetylase 6,HDAC6)及自噬相关 FYVE 蛋白(autophagy-linked FYVE protein,ALFY),泛素依赖的传感器系统负责底物特异性。自噬清除之前,这些受体将泛素化底物连接到初期自噬体,后者携带有泛素样(ubiquitin-like,UbL)蛋白,如其表面的微管相关蛋白1轻链3(microtubule associated protein 1 light chain 3,LC3)或 GABAA 受体相关蛋白(GABAA receptor associated protein,GABARAP)。因此,自噬受体结合到泛素和 LC3或 GABARAP 蛋白能够通过选择性自噬调控蛋白质降解。依据其底物名称来区别各种类型的选择性途径,如线粒体自噬(mitophagy)、过氧化物酶体自噬(pexophagy)、内质网自噬( reticulophagy)、核糖体自噬( ribophagy)和异源自噬(xenophagy)。
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阿托伐他汀钙有关物质研究进展
阿托伐他汀钙为HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂.临床主要用于治疗高胆固醇血症及冠心痛.上市20年内全球销售额累计达到1400亿.临床上得到广泛的应用.本文重点对阿托伐他汀钙的有关物质研究进展进行综述.结合美国药典、欧洲药典和英国药典分析了阿托伐他汀钙中可能存在的以及已经确证的工艺杂质、降解产物及可能的降解途径.
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山西汉族高血压人群与蛋白酶体α6亚单位基因多态性的相关性研究
泛素-蛋白酶体途径(ubiquitin-proteasome pathway,UPP)是Hershko等[1]发现的一种高效蛋白降解途径,主要负责真核细胞内蛋白的选择性降解,由泛素、泛素活化酶、泛素偶联酶、泛素-蛋白连接酶、26S蛋白酶体以及泛素再循环酶等组成.
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泛素蛋白酶体系统组成及其在疾病中的作用
人体组织细胞中存在多种蛋白降解途径,目前研究多的是溶酶体降解途径和泛素-蛋白酶体降解途径,其中溶酶体途径主要降解细胞内吞的胞外蛋白质,泛素化降解途径主要降解胞内泛素标记的蛋白质.泛素蛋白降解系统是细胞内一系列生命进程的重要调节方式,与疾病的发生发展关系密切.目前的研究热点主要是针对泛素蛋白酶体系统的治疗疾病的新方法研究.该文就泛素蛋白酶体系统的组成及其在癌症、病毒感染、神经变性性疾病、糖尿病中的作用和治疗进行综述.
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泛素结合酶UbcH10与肿瘤
泛素结合酶UbcH10(Ubiquitin-conjugating enzymes,UbcH10)又称周期蛋白选择性泛素载体蛋白E2-C,属于泛素结合酶E2家族的成员[1],是肿瘤相关的泛素结合酶[2].在泛素介导的蛋白质降解途径中,E2蛋白的作用将来自E1活化酶的泛索转至具有E3连接酶活性的特异的底物蛋白的赖氨酸残基,泛素化的靶蛋白被26s蛋白酶体识别而降解[3].
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血管肽酶抑制剂治疗心血管病的前景
心血管系统受血液动力学与神经体液机制控制,这些调控系统在调节心脏功能、血管紧张度与结构等方面起重要作用.血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂临床应用有效,使得人们致力于阻滞其它体液系统.中性内肽酶(NEP)是一种具有类似结构和催化部位的内皮细胞表面锌金属肽酶,是利钠肽的主要酶降解途径,也是激肽与肾上腺髓素(adrenome-dullin)的辅助酶降解途径.利钠肽可看作肾素-血管紧张素系统的内源性抑制剂.
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丹酚酸B稳定性研究进展
丹酚酸B是丹参中含量高、活性较强的酚酸类成分,在水溶液中不稳定.文献报道丹酚酸B在弱酸性、低温和低离子浓度的体系中较为稳定.此外,一些抗氧化剂以及丹参酚酸成分的加入可以减缓丹酚酸B的降解.丹酚酸B的降解途径主要有酯键水解、呋喃环开环和脱羧反应等,降解后产生丹参素、紫草酸及其异构体、原儿茶醛和丹酚酸A、C、D、E、F等产物.本文从影响丹酚酸B降解的因素和丹酚酸B的降解途径两方面对丹参酚酸B稳定性的研究进展进行综述.
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Derlin-1与肺部疾病的关系
Derlin-1是广泛存在于真核细胞内质网中的一种跨膜蛋白,是内质网相关降解途径(endoplasmic reticulum associated degradation,ERAD )中的一员[1]。在真核生物中,ERAD主要承载着细胞蛋白质量监控的作用,表现为对错误折叠蛋白的识别,将其逆向转运至胞浆,泛素化后降解,清除无功能蛋白在内质网内的堆积,缓解内质网应激[2]。而Derlin-1主要介导内质网内错误折叠蛋白的逆向转运,从而维持内质网内环境的稳定。近的研究发现, Derlin-1与慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维性肺病(CF肺病)、肺癌关系密切,参与了肺部疾病的发生发展,有望成为其药物作用新的靶点。本文就Derlin-1的结构、起源、功能及与肺部疾病的关系进行简要综述。
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内源性大麻素-生物合成、信号转导及生物降解
大麻素系统由内源性大麻素、大麻素受体和内源性大麻素失活系统三部分组成,该系统失衡与多种中枢神经系统和免疫系统疾病有关.内源性大麻素水平是衡量大麻素系统活性的主要指标.内源性大麻素代谢途径的深入研究对揭示大麻素系统生理、病理作用以及设计基于该系统的新型治疗药物至关重要.该文综述内源性大麻素的生物合成、信号转导及其降解过程.
关键词: 大麻素系统 N-花生四烯酰乙醇胺 2-花生四烯酰甘油酯 生物合成途径 信号转导 降解途径 -
稳定性试验与药品的有效期
众所周知,稳定性试验包括影响因素试验、加速试验和长期留样试验.影响因素试验的目的是明确药品可能的降解途径、初步确定药品的包装、贮藏条件和加速试验的条件,同时验证处方的合理性和分析方法的可行性;加速试验的目的是明确药品在偏离正常贮藏条件下的降解情况、确定长期留样试验的条件;长期稳定性试验的目的是确认影响因素试验和加速试验的结果,明确药品稳定性的变化情况,确定药品的有效期;应该说长期留样试验是稳定性试验的核心.
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美拉托宁的体外经皮扩散试验
美拉托宁(MT)作为松果腺激素,其主要作用是调节机体的生物节律与外界相适应.美拉托宁作为保健品用于调节睡眠已在美国及我国上市.但已上市的制剂均为口服剂型,肝脏首过效应将不可避免地降低这些制剂的药理作用.有研究表明其消化道吸收很不稳定,同一剂量的口服制剂在不同个体有10~20倍的差异.MT的主要代谢降解途径在肝脏.在肝细胞中,MT在微粒体羟化酶的作用下,生成6-羟美拉托宁,丧失生物活性.本文进行了美拉托宁体外经皮扩散试验,并将试验所得的参数用滞留时间(Tlag)法进行评价,为创新美拉托宁的经皮给药剂型提供理论依据.
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泛素-蛋白酶体系统功能异常在神经退行性疾病中的作用
蛋白质降解调控着机体内几乎所有的生命活动,蛋白质在完成功能后,以及在合成、折叠、转运等过程中发生错误或损伤时都必须被降解和清除。人类细胞中主要存在两类蛋白质降解的途径,一是溶酶体降解途径,二是泛素-蛋白酶体降解系统( ubiquitin-proteasome system , UPS )。其中UPS是真核细胞内ATP依赖的蛋白降解系统,可高度选择并高效降解细胞内的蛋白质,不仅是一种降解陈旧或损坏蛋白质的重要机制,而且还参与调节细胞周期进程、基因转录调节、受体胞吞、抗原呈递、细胞增生与分化以及信号转导等细胞的各种生理过程[1]。 UPS在维持细胞稳态、调节细胞生存过程中起着关键作用, UPS的功能异常将会影响到多种疾病的发生过程,包括癌症和神经退行性疾病。本文重点阐述UPS功能异常在神经退行性疾病中的作用。
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去泛素化酶USP33通过影响Robo1蛋白稳定性介导肺癌细胞中的Slit2信号通路
目的:探讨泛素特异性蛋白水解酶33(USP33)在肺癌中作用及分子机制。方法:采用real-time PCR及免疫组织化学方法检测肺癌及癌旁组织中USP33的表达水平;利用Kaplan-Meier法分析USP33的表达水平与临床预后的关系;采用细胞划痕实验检测USP33在Slit2抑制肺癌细胞迁移中的作用;通过免疫共沉淀技术探讨USP33与Slit2受体Robo1的相互作用及方式。结果:qRT-PCR及免疫组化的检测结果显示,与癌旁组织相比,肺癌中USP33的mRNA及蛋白水平明显下调( P<0.01);生存分析结果显示,高表达USP33的肺癌患者生存时间较长;细胞划痕实验发现,特异性下调USP33时,能阻断Slit2抑制肺癌细胞迁移的作用;免疫共沉淀实验显示,肺癌细胞中USP33能与Robo1相互作用,当下调USP33能显著降低Robo1蛋白水平,相反,当抑制蛋白酶体降解途径时,该作用减弱。结论:肺癌中USP33的表达水平降低,与患者预后有关。此外,USP33参与调节Slit2信号通路对肺癌细胞迁移的抑制作用,而这种作用是通过USP33抑制Robo1蛋白依赖蛋白酶体降解途径来实现的。