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抗肿瘤药物新靶点:组蛋白去乙酰酶的研究进展
随着生命科学的深入开展,有关肿瘤致病机制和发病机制的分子生物学研究为开发作用于特异性靶点的高效低毒的抗肿瘤药物奠定了基础.与肿瘤的发生和转移相关的蛋白种类繁多,而对肿瘤细胞生长调控有普遍生物学意义的蛋白才有可能成为广谱低毒抗肿瘤药物的作用靶点.
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以组蛋白去乙酰化酶为靶标的抗癌药物研发进展
基因表达的精确控制是细胞增殖分化和器官正常生长和发育的基础.基因转录和激活程序依赖于组蛋白乙酰化酶(histone acetylase,HAT)和组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)的协同作用.当HDAC过度表达并被转录因子募集,就会导致特定基因的不正常抑制,从而导致癌症及其他疾病.目前以HDAC作为抗癌靶点的研究方兴未艾,现综述HDAC类似蛋白(HDLP)的晶体结构和当前存在的HDAC抑制剂的作用机制、结构种类、研发状况和构效关系,以及新的HDAC抑制剂CS055的研发策略.
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选择性自噬的研究
自噬（autophagy）是广泛存在于真核细胞内的一种溶酶体降解途径。这个古老而保守的降解途径主要有三种形式：巨自噬（giant autophagy）、微自噬（microautophagy）和分子伴侣介导的自噬（chaperon－mediated autophagy，CMA）。自噬一直被认为是一个饥饿诱导的非选择性本体降解途径，通过细胞质成分的“自我消化”，细胞在有限的能源中回收所有的营养成分。泛素化底物通过泛素受体传递，后者包括 p62／SQSTM1（sequestosome1）、BRCA1基因1邻位（neighbor of BRCA1 gene 1，NRB1）、核点蛋白质52（nuclear protein 52，NDP52）、组蛋白去乙酰酶6（histone deacetylase 6，HDAC6）及自噬相关 FYVE 蛋白（autophagy－linked FYVE protein，ALFY），泛素依赖的传感器系统负责底物特异性。自噬清除之前，这些受体将泛素化底物连接到初期自噬体，后者携带有泛素样（ubiquitin－like，UbL）蛋白，如其表面的微管相关蛋白1轻链3（microtubule associated protein 1 light chain 3，LC3）或 GABAA 受体相关蛋白（GABAA receptor associated protein，GABARAP）。因此，自噬受体结合到泛素和 LC3或 GABARAP 蛋白能够通过选择性自噬调控蛋白质降解。依据其底物名称来区别各种类型的选择性途径，如线粒体自噬（mitophagy）、过氧化物酶体自噬（pexophagy）、内质网自噬（ reticulophagy）、核糖体自噬（ ribophagy）和异源自噬（xenophagy）。
