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小鼠肝脏微粒体谷胱甘肽-S-转移酶对乙酰氨基酚肝脏损伤模型中的修饰激活机制
目的研究在对乙酰氨基酚引起的肝脏损伤模型中,小鼠肝脏微粒体谷胱甘肽-S-转移酶(mGST)修饰激活的机制.
关键词: 对乙酰氨基酚 微粒体谷胱甘肽-S-转移酶 硝基化修饰 S-亚硝酰化修饰 -
促炎性巨噬细胞通过诱导脂肪细胞中PPARγ亚硝基化而抑制其活性
氧化物酶体增殖物受体(PPARγ)是和激素受体家族中的配体激活受体,控制多种细胞内代谢过程,如胰岛素信号通路激活等。在代谢性炎症及2型糖尿病病理状态下,巨噬细胞广泛浸润脂肪组织,然而致炎性的巨噬细胞如何介导脂肪组织胰岛素抵抗的具体机制尚不清楚。近日,来自北京大学及中科院物理所的联合团队发表研究成果显示,浸润在脂肪组织中的巨噬细胞可通过上调 iNOS 表达从而对脂肪细胞中的 PPARγ进行亚硝基化修饰,进而引起其转录活性下调。
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人类S-亚硝基化蛋白组微阵列芯片检测研究进展
NO通过对蛋白质的S-亚硝基化修饰广泛参与细胞生理活动的调节,然而S-亚硝基化底物尚不完全清楚。来自约翰霍普金斯医学院细胞工程院的研究团队近期利用自发研制的人类高密度蛋白微阵列芯片对16,368种人类蛋白进行了亚硝基化检测,并确定了834种潜在可被亚硝基化修饰的蛋白质,其中95种蛋白质中131条肽链上的138个半胱氨酸残基被证实为亚硝基化位点。
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亚硝基化修饰依赖的蛋白酶体降解途径可抑制细胞周期依赖性蛋白激酶5的活性
突触间的连接受到多种蛋白质的活性与功能的协调配合,细胞周期依赖性蛋白激酶5(Cyclin-dependent kinase 5,Cdk5)的激活在突触形成过程中发挥重要作用,Cdk5的过度激活可通过减少树突棘数量及下调神经元表面受体 NMDA 的表达导致突触形成障碍。近,来自香港理工大学的研究团队发现 NO 可对 Cdk5特异性激活子 p35进行亚硝基化修饰,进而介导蛋白酶体降解途径下调 p35表达,降低 Cdk5活性。
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内皮型一氧化氮合酶来源的一氧化氮通过 S-亚硝基化修饰二氢叶酸还原酶抑制其降解
内皮型一氧化氮合酶(eNOS)作为内皮细胞一氧化氮(NO)产生的主要来源,在多种心血管疾病中扮演重要角色。eNOS的功能受多种因子调控,其中四氢生物蝶呤(BH4)可通过维持 eNOS 偶联状态而促进其形成 NO,而非解偶联状态下生成超氧阴离子,进而保护内皮生理功能。二氢叶酸还原酶(DHFR)作为生成四氢生物蝶呤(BH4)的主要蛋白酶,对内皮功能调控具有重要影响,然而 eNOS 对 DHER 是否具有调控作用及相关机制尚不清楚。
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阿兹海默症中S-亚硝基化蛋白质组确定及功能分析
蛋白质的S-亚硝基化修饰在阿兹海默症(AD)发病机制中的影响已有初步研究成果,实验证明阿兹海默症中错误折叠的蛋白质形成与聚集均与蛋白质亚硝基化修饰有关联。近期,来自巴基斯坦卡拉奇大学和德国哥廷根大学医学中心的研究团队对阿兹海默症中发生S-亚硝基化修饰的蛋白质进行了筛查,并确定出45个蛋白靶点,其中超氧岐化酶(SOD2)[Mn]、果糖二磷酸醛缩酶C(ALDOC)和电压依赖阴离子选择性通道蛋白2(VDAC2)三种蛋白检测出与之前报道不同的S-亚硝基化信号。另外,神经萎缩严重的AD区域蛋白质的S-亚硝基化信号也更强烈。
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蛋白质巯基亚硝基化修饰和心血管系统信号通路
一氧化氮(nitric oxide,NO)在调控氧化还原信号和细胞功能中发挥了重要的作用[1-3].NO可以由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase,NOS)合成或由亚硝酸盐等化学复合物降解产生[4-6].
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慢性甲基苯丙胺中毒大鼠和人血清中硝基化损伤水平及其神经毒性的研究
目的:通过观察慢性甲基苯丙胺中毒大鼠及长期甲基苯丙胺依赖人类血清中3-NT的含量变化,间接反映体内ONOO-的含量变化,探讨甲基苯丙胺导致蛋白质硝基化参与的神经毒性机制.方法:建立慢性甲基苯丙胺中毒大鼠模型,收集甲基苯丙胺长期依赖者血清与未吸毒的正常人血清;ELISA检测大鼠及人血清内3-NT的含量.结果:与对照组相比,甲基苯丙胺组大鼠和人血清中3-NT含量明显增多,差异有统计学意义(P<0.001).结论:慢性甲基苯丙胺中毒动物和长期毒品依赖者血清的3-NT含量增高,表明其所代表的关键蛋白的硝基化参与了甲基苯丙胺的神经毒性作用.
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Tyr163和Tyr223硝基化修饰参与同型半胱氨酸诱导的胱硫醚β-合酶失活
目的 探讨酪氨酸(tyrosine,Tyr,Y)残基(Tyr163,Tyr223)硝基化修饰与同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)诱导的胱硫醚β-合酶(cystathionine β-synthase,CBS)活性降低之间的关系. 方法 运用体外基因突变的方法,将CBS可能发生硝基化修饰的酪氨酸残基替换为苯丙氨酸(phenylalanine,F)或丙氨酸(alanine,A),构建野生型(WT)和突变型(Y163F,Y223A)质粒,转染HEK293H工具细胞,诱导重组基因表达;利用Hcy刺激后,提取细胞蛋白,分析硝基化CBS的含量及其酶活性. 结果 WT,Y163A和Y223F质粒均能正常表达CBS并且具有活性;Hcy(500μmol/L,24h)诱导WT CBS发生硝基化修饰,但是Y163A和Y223F突变使CBS的硝基化程度明显下降(P<0.05,P<0.01);WT +Hcy组CBS活性明显低于WT组(P<0.01);Y163A+Hcy组和Y223F+Hcy组CBS活性高于WT+Hcy (P< 0.01,P<0.05). 结论 Hcy可以导致CBS活性降低,与Hcy诱导CBS酪氨酸残基(Tyr163,Tyr223)发生硝基化修饰有关.
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硫化氢通过促进SIRT1硫氢化修饰缓解动脉粥样硬化
本研究探讨硫化氢( hydrogen sulfide, H2 S)是否通过调节SIRT1信号拮抗动脉粥样硬化。在ApoE敲除动脉粥样硬化模型,给予H2 S供体,显著减少了斑块面积、斑块中巨噬细胞浸润。在HepG2细胞、HUVECs以及小鼠腹腔巨噬细胞,H2 S供体显著上调SIRT1蛋白表达;腺病毒过表达或siRNA沉默硫化氢生成酶胱硫醚γ-裂解酶也增加或减少SIRT1表达。应用Biotin-switch方法检测到SIRT1存在内源性的硫氢化修饰,NaHS增加了SIRT1硫氢化显著上调了SIRT1活性,而使用GSNO增加SIRT1亚硝基化修饰则抑制SIRT1活性。 HepG2细胞中,NaHS显著抑制了SIRT1靶基因P53和SREBP2蛋白的乙酰化且抑制胆固醇从头合成;HUVECs中,NaHS也抑制了P53和NF-κB乙酰化,抑制炎症;巨噬细胞中,NaHS也抑制了P53和组蛋白H3的乙酰化,抑制了胆固醇的摄取。进一步通过点突变SIRT1的387和390半胱氨酸位点,SIRT1硫氢化减弱,NaHS刺激的SIRT1活性增加也消失。因此,H2 S可通过促进SIRT1硫氢化拮抗动脉粥样硬化。