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二取代咪唑啉的合成和NO清除活性研究
具有清除NO能力使得咪唑啉成为治疗NO引起的各种疾病的有前途的药物.为了确定优秀咪唑啉类NO清除剂的结构,合成了2-烷基、2-杂环基和2-取代苯基咪唑啉,评价了它们的NO清除活性.在Br2和NaOH存在下 2-硝基丙烷顺利地转化为二叔丁基双羟胺(1), 总收率40%.1和对应的醛缩合得到2-取代-1,3-二羟基-4,4,5,5-四甲基咪唑啉2a-h, 收率分别为53%、69%、83%、73%、69%、85%、51%和63%.用 PbO2作为氧化剂2a-h转化为对应的咪唑啉3a-h,收率分别为99%、38%、88%、83%、79%、80%、52%和73%.在ESR实验中3a-h给出典型的NO自由基谱,表明它们是化学稳定的NO自由基.在血管条实验中3a-h剂量依赖性和2位取代基依赖性地抑制乙酰胆碱诱导的血管舒张作用.依据在本文合成的化合物中2-取代苯基咪唑啉具有好的NO清除活性和高的化学稳定性,认为2-取代苯基咪唑啉可以作为咪唑啉类NO清除剂的先导结构.
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生产非那西汀二硫还原法佳反应条件探讨
非那西汀(对乙氧基乙酰苯胺)为白色闪光鳞片状结晶粉未、具有解热镇痛作用.非那西汀由对硝基氯化苯经烃化反应、还原反应、乙酰化反应而得.还原反应即为二硫还原法,反应一直收率偏低、单耗较高,中间体质量不够稳定,影响了非那西汀总收率,由于上述原因,促使我们对部分工艺进行改进;经过多次试验,收率有所提高.又经过50个批次的正式生产,表明该工艺可行,收率较高,产品质量好且稳定.
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(1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺的制备
(1-苯乙基哌啶-4-基)苯胺(1)是合成阿片类镇痛药芬太尼(fentanyl)的重要中间体[1,2].文献[3]以β-苯乙胺和丙烯酸甲(乙)酯为原料,经Michael加成、Dieckmann缩合及酸性水解得N-苯乙基-4-哌啶酮(4),再与苯胺反应生成亚胺后由四氢锂铝还原得到1,总收率为30.5%~37.5%.4也可经三乙酰氧基硼氢化钠还原氨化[4]得到1.本研究改用雷尼镍催化下还原氨化,收率89.5%.改进后的总收率可提高至77.7%,且成本降低.1的合成路线见图1.
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2-丙基苯并咪唑的制备
2-丙基苯并咪唑(1)是合成奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)的重要中间体[1],可以邻卤苯胺[2]、邻硝基苯胺[3]或邻苯二胺[4-6]为原料制得.前两种原料的反应总收率均小于65%.本研究参考相关文献[7,8],用邻苯二胺和正丁酸反应制得1(图1),并进行了工艺改进.
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3,4-二羟基二苯甲酮的制备
3,4.二羟基二苯甲酮(1)是一种重要的医药中间体,其结构类似物可用于合成光引发剂、紫外吸收剂及某些抗真菌化合物[1].1的合成报道很少,本研究参考2,4-二羟基二苯甲酮等[2-5]的合成方法,用邻二甲氧基苯和苯甲酰氯在三氯化铝催化下进行Friedel-Crafts反应制得3,4-二甲氧基二苯甲酮(2),2在吡啶盐酸盐作用下于180℃反应2h,脱甲基后得1(图1),总收率为60%.
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2-氨基-3-甲基吡啶的制备
2-氨基-3-甲基吡啶(1)是制备多种药物的中间体[1-4].文献[5]以2-氰基-3-甲基吡啶为原料、过氧化氢为氧化剂,碱性条件下不完全水解氰基得3-甲基-2-吡啶甲酰胺,再经Hoffman降解得1,总收率74%,此法原料较贵,中间体均须分离纯化,操作较繁琐.也有报道[6]以2-氨基吡啶为原料,经氯代、成盐、硫胺化、重排、还原等反应得1,步骤多,操作繁琐,总收率约50%.
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1-硝基-3-三氯乙烯基苯的制备
1-硝基-3-三氯乙烯基苯(1)是广谱兽用驱虫药氯舒隆(clorsulon)的重要中间体[1,2].文献[3,4]用三苯膦和三氯甲烷反应生成二氯亚甲基三苯膦(dichlormethylene triphenyl phosphine,Ph3P=CCl2),不经分离,直接与乙酰基苯反应,后硝化得1,总收率为32%.文献[5]以苯为原料,与乙酸钠、AlCl3反应得乙酰基苯,经氯气氯化得三氯乙酰基苯,再用混酸硝化得1,此法对环境污染较大,不利于放大制备.
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4-氨基-2-氯吡啶的合成
4-氨基-2-氯吡啶(1)是医药及农药中间体[1~3],主要有以下3条合成路线:(1)2-氯-4-乙酰基吡啶与盐酸羟胺反应生成相应的肟,经Beckmann重排得到的2-氯-4-乙酰胺基吡啶再经水解制得,总收率77.8%[4,5].(2)2-氯-4-氨甲酰基吡啶在PhI(OAc)2作用下进行Hofmann重排制得,总收率85.4%[6].
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乙酰阿魏酰氯的合成
乙酰阿魏酰氯(1)可用作医药、农药、化妆品和食品添加剂的中间体[1,2],可由阿魏酸经乙酰化、氯化制得[3].阿魏酸可由香草醛和丙二酸在吡啶、哌啶或苯胺催化下,在吡啶、吡啶和苯或甲苯的混合溶剂中缩合制得[4,5].本研究改用香草醛在乙酸钠作用下直接和乙酸酐反应得到乙酰阿魏酸(2),再经氯化即可制得1,反应周期短,操作简便,总收率79%.反应式如下:
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3-硝基丙酸叔丁酯的制备
3-硝基丙酸叔丁酯(1)可用于合成caspase二肽抑制剂[1,2],这类抑制剂能有效抑制细胞凋亡,对与细胞过度凋亡相关的神经退行性疾病、以及延长待移植器官保存时间等作用明显.本研究参考相关文献[3,4],用丙烯醛(2)硝化得到3-硝基丙醛(3),不经分离,直接氧化得到3-硝基丙酸(4),简化了操作,两步收率51%(文献[4]:60%).4再用异丁烯法[5]制得1(图1).操作简便,总收率30%.
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2,3-二氯苯甲酸的合成
2,3-二氯苯甲酸(1)是一种常用的医药中间体[1,2].可由2,3-二氯碘苯经格氏反应后与干冰反应制得[1],但原料价格较贵.本文参考相关文献[3,4],用2,3-二氯苯胺(2)经重氮化、Sandmeyer反应制得2,3-二氯苄腈(3),再经浓硫酸水解即可制得1,总收率58%.反应式如下:
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4-氯丁醛缩二甲醇的制备
4-氯丁醛缩二甲醇(1)是合成色胺类药物,如佐米格(zomitriptan)、舒马曲坦(sumatriptan)和褪黑激素(melatonin)等的中间体[1,2].文献[3]用对甲苯磺酰氯保护1,4-丁二醇的单羟基后,进行选择性氧化得醛,再经缩醛化、氯化制得1,总收率低于20%.
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5-氟胞嘧啶核苷的合成
5-氟胞嘧啶核苷(1)是曾作为抗肿瘤药研发的氟西他滨(flurocitabine)的合成中间体[1],1964年报道的合成路线[2]反应条件苛刻,操作繁琐,收率仅24%~27%.本研究参考相关文献[3~6],以六甲基二硅氮烷(HMDS)和三甲基氯硅烷(TMSCl)为硅烷化试剂,与5-氟胞嘧啶(2)反应制得2,4-二(三甲基硅烷基)-5-氟胞嘧啶(3),3与四乙酰核糖缩合得2',3',5'-三乙酰基-5-氟胞嘧啶核苷(4),后氨解制得1(图1).操作简便,条件温和,总收率46%.
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4-氯-2-碘甲苯的制备
4-氯-2-碘甲苯(1)是医药和农药的中间体,本研究参考相关文献[1,2],用4-氯-2-硝基甲苯(2)经铁粉还原制得5-氯-2-甲基苯胺(3),并确认2和铁粉的投料摩尔比1:3为还原反应的佳条件,3收率可达64.4%,纯度97.1%(GC法).3再经重氮化和碘代反应制得1[3~6](图1).此法操作简便,未见文献全过程报道,1总收率29%,纯度99.7%(GC法).
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2-氯-N,N-二甲基烟酰胺的制备
2-氯-N,N-二甲基烟酰胺(1)可用作医药、农药及染料的合成中间体.可由2-氯烟酸经酰氯化和氨解反应得到,收率95%[1].本文用烟酸(2)经双氧水氧化得到烟酸N-氧化物(3),再经氯化和氨解一锅反应得到1,并优化反应条件,确定氧化反应时2与溶剂冰醋酸的佳配比和反应时间分别为1:1.6(w/v)及5h,收率92%;以SOCl2/POCl3为氯化剂,收率56%.反应总收率52%.
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咪唑乙酸盐酸盐的制备
咪唑乙酸盐酸盐(1)是合成治疗恶性高钙血症药物唑来膦酸(zoledronic acid)的中间体[1].其合成可先以氨基乙缩醛为原料合成中间体SCNCH2CH(OEt)2,然后与乙基甘氨酸反应,产物经酸性水解及氧化反应即可制得咪唑乙酸,总收率42%[2],后通入氯化氢气体,即得终产物1.此法步骤较多,操作繁琐.
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2-氨基丙醇的制备
2-氨基丙醇(1)是合成抗菌剂氧氟沙星(ofloxacin)的原料之一[1],已报道[2]用氯丙酮与乙酸钠反应、碱性水解、Raney Ni催化还原胺化得1,总收率为44%.本研究参考相关文献[3],用硝基乙烷和多聚甲醛缩合后还原制得1(图1),并进行了改进.
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2-吡啶甲醛的制备
2-吡啶甲醛(1)为常用合成中间体,其制备方法较多[1-6],大多以2-甲基吡啶为原料.本研究以2-氰基吡啶(2)为原料,常压下在硫酸水溶液中钯炭催化加氢制得1(图1),并考察了硫酸浓度及用量、投料比、反应温度和时间、催化剂用量等因素对收率的影响:15%硫酸用量为2的20倍(质量比),催化剂用量为2的7%,于60℃反应16h,1总收率可达92%.此法操作简单,收率高且对环境污染小.
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(S)-(+)-2-甲基哌嗪的制备
(S)-(+)-2-甲基哌嗪(1)是卡德沙星(caderofloxacin)等氟喹诺酮类药物的原料[1].1可利用手性源合成[1-3],也可将外消旋体用扁桃酸、酒石酸或樟脑酸衍生物为拆分剂进行拆分得到[4,5].本研究选择D-(-)-酒石酸为拆分剂在乙醇-水中进行拆分,得到1·D-(-)-酒石酸盐(2)后用碱游离出1(图1).方法操作简便,成本低,总收率为25.1%,适于放大生产.
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3,5-二氟苯乙酸的制备
3,5-二氟苯乙酸(1)是一种常用的药物中间体,可用于合成阿尔茨海默病[1,2]、帕金森病和心血管病治疗药[3]等.文献[4]用氰乙酸乙酯或丙二腈在强碱作用下形成碳负离子后,与价昂的1,3,5-三氟苯发生亲核取代,再在碱性条件下水解得1,总收率36.6%~62.4%.