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HIV-1整合酶:艾滋病治疗的新靶点
目前,抗逆转录病毒的治疗虽然已经有了显著进展,但寻找价格低廉,活性更强的抗HIV药物仍在继续,以HIV pol基因的两个产物逆转录酶和蛋白酶为靶点,美国食品与药品管理局(FDA)批准了9种逆转录酶抑制剂和5种蛋白酶抑制剂作为临床抗艾滋病药物.目前对HIV的治疗主要是采取逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂合用的联合疗法.但此种方法不能完全清除病毒,停药后产生反跳,病情反复.HIV复制过程中还有另一个重要的酶一整合酶,使病毒基因组整合于宿主细胞染色体,病毒在体内长期潜伏.整合酶是HIV自身特有的酶,也是一个抗HIV药物设计的理想靶点.本文主要介绍HIV-1整合酶的结构,在病毒复制过程中的功能,以及整合酶抑制剂作为抗HIV药物设计靶点的研究进展.
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抗生育中草药的抗HIV研究现状和展望
近年来,抗HIV药物的研究有了很大的发展,目前美国食品及药品管理局(FDA)已经批准了至少29种用于治疗HIV感染的抗病毒药物[1],主要包括3大类:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs),非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)及蛋白酶抑制剂(PIs),它们通过抑制HIV病毒的逆转录酶和蛋白酶发挥抗HIV活性.
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逆转录酶和蛋白酶抑制剂在治疗艾滋病中的应用分析
目前抗艾滋病病毒药物的研究越来越受到重视,随着医药研究技术的发展,众多新型的抗艾滋病研究药物出现,其中上市的药物主要包括逆转录酶抑制剂和蛋白酶抑制剂,但是这些药物由于耐药性、服药次数、药物毒副作用等限制了其在临床上的推广应用,因而需要在原有药物基础上加强对抗艾滋病病毒药物的研究,以减少药物的耐药性,并且寻找服用方便的药物.
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平行等位基因特异性序列分析技术检测HIV-1感染者体内微量耐药病毒
高效抗病毒治疗(HAART)是目前治疗HIV感染者的首选方法,然而病毒准种中耐药突变的聚集终会导致治疗的失败[1-3].在我国,由于大规模的抗病毒治疗也导致了耐药的发生,并存在较高的逆转录酶抑制剂交叉耐药现象[4],因此,检测耐药突变,尤其是检测微量或少数的耐药突变病毒,对于了解多重耐药的发生机制,制定佳的治疗方案以及预测治疗效果起着重要的作用[5].
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Rosa woodsii中的HIV逆转录酶抑制剂:鞣质、多酚
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抗HIV-1活性化合物作用靶点的快速判断方法
目前,艾滋病的防治工作主要依靠抗HIV-1药物,临床使用的抗HIV药物主要是逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和整合酶抑制剂.逆转录酶抑制剂包括核苷类逆转录酶抑制剂( NRTI),如Zidovudine (AZT)、Lamivudine (3TC)、Emtricitabine(FTC)等,非核苷炎逆转录酶抑制剂( NNRTI),如Efavirenz (EFV)、Nevirapine( NVP)、Delavirdine( DLV)等.,蛋白酶抑制剂主要有Ritanovir (RTV)、Saquinavir (SQV)、Indinavir( IDV)等.融合抑制剂主要有 Enfuvirtide (T20).整合酶抑制剂主要有 Elvitegravir (GS- 9137)和Raltegravir(MK-0518) [1-2].
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接受抗病毒治疗的AIDS患者HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂类耐药基因突变的选择动力学研究
目的 研究接受抗病毒治疗的AIDS患者非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleosidereverse transcriptase inhibitor,NNRTI)类耐药基因突变分子进化特征.方法 从我国中部农村抗病毒治疗AIDS患者研究队列中选择4例服药依从性较好,治疗初期为野生型毒株,在治疗过程中逐渐产生NNRTI类耐药基因突变的患者为研究对象,对每位患者的4~5次随访血浆样本的逆转录酶(reverse transcriptase,RT)基因进行克隆测序分析,观察每个克隆的基因型耐药性特征.结果 共检测了855个克隆,得到4例患者历次克隆序列中带各种NNRTI类耐药基因突变的构成图谱:4例患者表现出不同的HIV-1 NNRTI类耐药突变途径,发现4条主要NNRTI类耐药基因突变演变途径:(1)G190A,常伴随F227L突变出现,在长期的治疗过程中还有继续累加P236V突变的趋势;(2)Y188C,多单独出现,有时与P236V等同时发生;(3)Y181C,多与V179D或K103N同时出现,不同的患者选择趋向不同;(4)K103N,多与Y181C或M230L突变联合出现.结论 总结出4例患者HIV-1 NNRTI类耐药基因突变的选择动力学特征.4例患者表现出不同的NNRTI类耐药基因突变演变途径,先筛选出来的耐药突变往往能够成为后的优势种.
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艾滋病抗病毒治疗评说
1经验与教训自1981年美国报告首例艾滋病病例以来,直到1992年,10年间只有AZT、ddI和ddC 3种抗病毒药用于艾滋病的治疗,它们都是病毒的逆转录酶抑制剂.这些药物无论单用还是合用都很难抑制病毒的复制.1996年,HIV蛋白酶抑制剂的出现和高效联合抗病毒疗法(HAART)的应用彻底改变了艾滋病治疗停滞不前的局面.HAART能够减少血液中病毒的数量到现有的方法测不到的水平,提升CD4细胞的数量,减少艾滋病相关的疾病和死亡,HAART是艾滋病治疗史上的巨大胜利.
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艾滋病抗病毒治疗研究进展
自1981年发现首例艾滋病(acquiredimmunodeficiencysyndrome,AIDS)以来,AIDS迅速在全世界蔓延.联合国艾滋病规划署(UNAIDS)新流行报告显示,截至2004年12月全球HIV/AIDS累计患者数估计已达7 000余万例[1].自1987年3月第一种抗艾滋病病毒(humanimmunodeficiency virus,HIV)药物AZT问世以来,已通过美国食品和药品管理局(food and drug administration,FDA)认证用于AIDS临床治疗的药物达4大类27种,包括:核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)13种、非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)3种、蛋白酶抑制剂(PIs)10种、融合抑制剂(fusioninhibitors)1种[2].HIV/AIDS患者抗病毒治疗方案也从初的AZT单药治疗,经过AZT、ddI、D4T、3TC组合的二联治疗,到高效抗逆转录病毒治疗(highly active antiretrorival therapy,HAART),走过了18年的历程[3].
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核苷(酸)类药物治疗HBV相关肝硬化近、远期疗效研究进展
乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)是导致肝硬化的主要病因之一。全球约有3.5亿HBV携带者,每年有超过100万人死于HBV相关疾病。中国HBV携带者约占全球的1/3,其中20%~30%发展成肝硬化[1],而一旦至肝硬化失代偿期,5年生存率将降至19%~35%[2,3],且2%~5%肝硬化患者可发展成肝细胞肝癌[4]。HBV病毒载量与慢性肝病进展及肝癌发生率呈正相关,有效抑制病毒可大大减缓慢性肝病进展及肝癌发生,从根本上改善其预后[5]。目前国内外针对HBV的抗病毒药物主要是干扰素和核苷(酸)类药物,但失代偿期肝硬化患者应用干扰素可导致肝功能损伤加重,即使在代偿期肝硬化患者中使用也存在肝功能失代偿风险,故禁用或慎用。核苷(酸)类药物为HBV聚合酶的逆转录酶抑制剂,在人体内磷酸化后,与自然底物三磷酸腺嘌呤脱氧核苷酸(dATP)竞争结合到病毒的DNA链上,终止HBV DNA链的延伸,从而达到抑制病毒复制的目的。目前临床常用的有拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)、替比夫定(LdT)和替诺福韦酯(TDF)。
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HIV耐药性研究进展
自从齐多呋啶(AZT,3′-azido-3′-deoxythymidine)作为一种有效的抗艾滋病病毒(HIV)药物应用于临床以来,已经被广泛地应用于艾滋病(AIDS)的治疗中.目前美国食品及药品管理局(FDA)已经批准了24种用于HIV感染治疗的抗病毒药物,包括11种核苷类逆转录酶抑制剂(NRTIs)、3种非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTIs)、9种蛋白酶抑制剂(Pis)和1种融合抑制剂.除此之外,许多新的抗HIV药物正在被不断地研制成功[1].
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抗逆转录病毒的初始及长期治疗
美国和大多数的欧洲国家已经有15种有效的药物被批准用于抗逆转录病毒治疗.这些药物包括三类:核苷类似物逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷类似物逆转录酶抑制剂(NNRTI)和蛋白酶抑制剂(PI),分别抑制HIV的逆转录酶和蛋白酶.联合应用以上药物可以有效地抑制HIV在病人体内的复制.联合使用上述的两种或三种药物(至少属于两类不同药物)以达到对病人血浆中HIV RNA水平的抑制,即所谓的强效抗逆转录病毒治疗(HAART)
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恩曲他滨、利匹韦林和替诺福韦复方Odefsey获批用于治疗HIV感染
吉利德公司的恩曲他滨(emtricitabine)、利匹韦林(rilpivirine)和替诺福韦复方(Odefsey)于2016年3月获FDA批准用于治疗HIV感染。Odefsey是一种三合一复合剂,包括200 mg恩曲他滨、25 mg利匹韦林和25 mg替诺福韦艾拉酚胺富马酸,前两药是HIV核苷类逆转录酶抑制剂,第3个是非核苷类逆转录酶抑制剂。
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HIV-1逆转录酶抑制剂的研究新进展
HIV-1逆转录酶(HIV-1 reverse transcriptase,HIV-1 RT)是HIV-1复制所必需的酶,但是正常的细胞复制不需要它参与,因而,HIV-1 RT成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个理想的靶点.目前,有效的抗HIV-1 RT的药物根据它们的结构可以分为:核苷类、非核苷类和核苷酸类逆转录酶抑制剂.本文综述了近几年HIV-1 RT抑制剂的研究新进展.
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逆转录酶抑制剂依曲韦林可致严重皮肤反应
依曲韦林(etravirine)于2008年1月18日经优先审批程序获得批准上市,是FDA近10年来批准的第一个新型1型人免疫缺陷病毒(HIV-1)的非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI),它可与HIV-1逆转录酶直接结合,阻滞HIV病毒复制所需的关键酶--逆转录酶,通过破坏酶催化部位而阻断RNA及DNA依赖的DNA聚合酶活性.终发挥抗HIV病毒效应.
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抗艾滋病毒化学治疗药物的新进展
迄今共有25种抗HIV-1的化学治疗药物在临床使用,包括8种核苷和核苷酸类及4种非核苷类逆转录酶抑制剂,10种蛋白酶抑制剂,2种病毒进入抑制剂和1种整合酶抑制剂.此外,还有20多种针对HIV-1不同靶点的新药进入了临床试验研究阶段.高效抗逆转录病毒治疗具有明显降低病毒载鼍,显著升高CD4~+数目,改善患者生存质量和延长患者生命的效果.通过对于给药时机和药物选择,病毒对药物的耐受,药物引发的代谢并发症,药物间的相互作用等进行的深入研究,HIV-1/AIDS的化学治疗逐步进入了理性的个性化阶段.
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HIV-1逆转录酶抑制剂消旋11-去甲胡桐素A的抗HIV-1活性研究
本文比较研究消旋11*去甲胡桐素A[(±)-11-demethyl-calauolide A]和其母体消旋胡桐素A[(±)-calanolide A]在体外、细胞培养内和小鼠体内给药后血清的抗HIV+1(human immunodeficiency virus type 1)活性.二者在体外对HIV-1逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的半数抑制浓度(IC50)分别为(3.028±2.514)μmol·L-1和(3.965±5.235)μmol·L-1.在HIV-1感染的MT-4细胞培养内抑制HIV-1细胞病变的IC50和选择指数分别为(1.081±0.337)μmol·L-1和26及(1.297±0.076)μmol·L-1和21.腹腔注射小鼠1次(100 mg·L-1)后30 min和60 min的血清对HIV-1 RT的抑制率前者分别为(42.7±1.5)%和(32.2±6.1)%,后者分别为(40.7±6.3)%和(29.2±6.7)%,说明消旋11-去甲胡桐素A为新非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂,比其母体消旋胡桐素A的抗HIV-1活性略高,值得进一步研究.
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核苷类逆转录酶抑制剂在艾滋病治疗中的应用前景
艾滋病(AIDS)是由人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)感染引起的严重疾病.HIV属于RNA逆转录病毒.因此,逆转录酶抑制剂成为重要的治疗艾滋病的药物.
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核苷(酸)类HIV-1逆转录酶抑制剂的耐药性机制
目的 综述了核苷(酸)类HIV-1逆转录酶抑制剂的耐药性机制.方法 以近几年有代表性的论文为依据,进行分析、整理和归纳.结果与结论 核苷(酸)类HIV-1逆转录酶抑制剂的耐药机制主要包括逆转录酶对底物的识别机制及对核苷(酸)类抑制剂的切除反应,并且核糖核酸酶氨活性对耐药性的产生也有一定的影响.探讨耐药性机制对于研发有效的抗HIV药物以及对艾滋病的高效抗逆转录治疗具有重要意义.
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HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂的研究进展
目的从第一代非核苷类逆转录酶抑制剂(nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor,NNRTI)的构效关系出发,阐述第二代广谱抗病毒药物的性质和特点,并为第三代NNRTI的开发作有益启示.方法查阅、总结近几年国外有关文献.结果与结论在抗HIV-1感染的治疗中,随着联合用药被广泛认可,NNRTI已成为继核苷类逆转录抑制剂(nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NRTI)和蛋白酶抑制剂(protease inhibitors,PI)之后又一研究热点.其研究方法也已由第一代的随机筛选进入了第二代综合分子模拟、合成方法、生物利用度和药动学研究的策略开发.