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HIV-1整合酶及其抑制剂的研究进展
HIV-1整合酶(integrase)是逆转录病毒复制所必需的酶,因而成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个合理的靶点.本文综述了近几年的HIV-1整合酶及其抑制剂的发展现状,就如何将作用于整合酶靶点的先导化合物转变成有效的抗艾滋病药物进行了讨论.
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抗HIV-1活性化合物作用靶点的快速判断方法
目前,艾滋病的防治工作主要依靠抗HIV-1药物,临床使用的抗HIV药物主要是逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、融合抑制剂和整合酶抑制剂.逆转录酶抑制剂包括核苷类逆转录酶抑制剂( NRTI),如Zidovudine (AZT)、Lamivudine (3TC)、Emtricitabine(FTC)等,非核苷炎逆转录酶抑制剂( NNRTI),如Efavirenz (EFV)、Nevirapine( NVP)、Delavirdine( DLV)等.,蛋白酶抑制剂主要有Ritanovir (RTV)、Saquinavir (SQV)、Indinavir( IDV)等.融合抑制剂主要有 Enfuvirtide (T20).整合酶抑制剂主要有 Elvitegravir (GS- 9137)和Raltegravir(MK-0518) [1-2].
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整合酶抑制剂临床应用专家共识
抗反转录病毒治疗( Antiretroviral therapy ,ART)的出现和应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但尚难以彻底治愈的慢性疾病. ART是治疗艾滋病重要的措施,目前共有7大类>50种抗反转录病毒药物( Antiretroviral drug ,ARV)获得美国食品药品监督管理局 ( Food and drug administration,FDA)批准用于艾滋病临床治疗[1].随着ART在临床的广泛应用,HIV的耐药问题已成为影响疗效的重要原因. 奈韦拉平( NVP )和依非韦伦( EFV )等非核苷类反转录酶抑制剂( Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors ,NNRTIs)曾是应用广泛的一线治疗药物,但近年来 HIV 对NNRTIs类药物的耐药率明显升高,部分地区甚至出现较高的传播性耐药,这使得基于NNRTIs的一线治疗方案受到巨大挑战[2]. 此外,不良反应也是影响ART疗效的重要因素. 因此,优化ART方案是近年来人们关注的焦点.
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新一代整合酶抑制剂Dolutegravir的临床应用进展
2007年10月,美国食品药品管理局(USFDA)批准了第一个整合酶抑制剂Raltegravir(Isentress)与其他抗病毒药物联合使用,用于治疗艾滋病病毒(HIV)感染的经治成人病人.Dolutegravir作为新近研发的新一代整合酶抑制剂,目前处于临床Ⅲ期试验阶段.近期研究结果显示其抗病毒治疗疗效良好,具有耐受性好、低药物相互作用以及独特的耐药特点.2013年2月,美国FDA宣布将加快对该药的审批过程.
关键词： 整合酶抑制剂 Dolutegravir 疗效 -
人免疫缺陷病毒-1整合酶及其抑制剂的研究进展
整合酶(integrase)对于人免疫缺陷病毒(HIV)-1逆转录病毒的复制来说是必不可少的,因而成为抗艾滋病(AIDS)药物设计的一个理性的靶点.近文献报道了大量具有抗整合酶活性的化合物,当前大的挑战就是如何将这些作用于整合酶靶点的先导化合物转变成为临床上有效的抗AIDS药物.
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二酮酸衍生物对AIDS的治疗作用
由于人类免疫缺陷病毒(HIV)因病毒高水平突变而产生对多种药物的耐药性,迫切需要发现新的治疗靶点.研究证明HIV整合酶在HIV周期中呈正态分布,有可能作为HIV治疗的一个新靶点.发现许多化合物在体外能够抑制整合酶,但有抗病毒活性且细胞毒性较低者很少.二酮酸衍生物具有高选择性抗病毒活性,且细胞毒性较低,是目前具前景的整合酶抑制剂.其中某些化合物近来已进入临床试验阶段.
关键词： HIV AIDS 高活性抗逆转录病毒治疗方法(HAART) 整合酶抑制剂 二酮酸 -
整合酶抑制剂常用检测方法原理及其在研究中的应用
整合酶是HIV(human immunodeficiency virus,人免疫缺陷病毒)基因组在复制过程中所必需的3个关键酶之一.而且,人的正常细胞中并不存在整合酶的功能类似物.近年来整合酶已经成为抗HIV药物研发的一个重要且热门的靶点.HIV整合酶在细胞内的酶活性表现为2个方面[1]:①装配(assembly)和3'加工(3'process)活性整合酶与HIV病毒cDNA长末端重复序列(1ong terminal repeat LTR)的特异性序列相互识别,装配成稳定的核蛋白复合体,然后在HIV线状平端DNA双链的两端按3'-5'方向切除2个碱基,形成CA-OH-3'凹端.②链转移(strand transfer)活性:HIV的DNA两端在整合酶的作用下与细胞DNA切口处的5'-P以磷酸二酯链结合,形成整成中间体.目前筛选整合酶抑制剂,首先采用的是体外实验方法,多大数实验用的是重组整合酶.以下介绍几种常用的整合酶抑制剂检测方法,可应用于整合酶抑制剂的筛选、有效抗HIV药物是否作用于整合酶靶点及对整合酶作用机理的研究.
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HIV-1整合酶及其抑制剂研究进展
人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus-1,HIV-1)复制周期中的整合过程,是将HIV-1 DNA整合入宿主DNA的过程,也是HIV-1复制周期的不可缺少的过程.HIV-1整合酶(integrase,IN)参与整合全过程,催化整个整合反应,是HIV-1复制过程必不可少的酶,也是病毒稳定感染必不可缺的酶.抑制该酶活性将能有效的抗HIV-1.以前,由于HIV-1 IN溶解等困难、技术理论的滞后,限制了我们对此酶的了解.近年来,由于分析、分子生物学新技术新方法的应用,使它的结构信息、作用机理一步步被揭开.现IN已成为抗HIV-1研究中非常有吸引力的新的靶点.本文阐述了HIV-1整合酶的生化性质包括其结构、作用的分子机理、可能的抑制部位,以及近年来研究发现的整合酶抑制剂.
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α,γ-二酮类HIV-1整合酶抑制剂研究进展
整合酶(integrase,IN)是人类免疫缺陷1型病毒(human immunodeficiency virus-1,HIV-1)复制过程必需的酶,而人类细胞中没有该酶的类似物,理论上抑制IN对人体副作用很小,因此HIV-1 IN成为治疗艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)合理的靶点.本文综述了近年来α,γ二酮类IN抑制剂的发展现状,为发展定量构效关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)、进行虚拟筛选、确认药效团假说和指导合成活性更高的IN抑制剂提供参考.
关键词： 人类免疫缺陷1型病毒 整合酶抑制剂 α β-二酮化合物 -
抗艾滋病毒化学治疗药物的新进展
迄今共有25种抗HIV-1的化学治疗药物在临床使用,包括8种核苷和核苷酸类及4种非核苷类逆转录酶抑制剂,10种蛋白酶抑制剂,2种病毒进入抑制剂和1种整合酶抑制剂.此外,还有20多种针对HIV-1不同靶点的新药进入了临床试验研究阶段.高效抗逆转录病毒治疗具有明显降低病毒载鼍,显著升高CD4~+数目,改善患者生存质量和延长患者生命的效果.通过对于给药时机和药物选择,病毒对药物的耐受,药物引发的代谢并发症,药物间的相互作用等进行的深入研究,HIV-1/AIDS的化学治疗逐步进入了理性的个性化阶段.
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芳基β-二酮酸类HIV-1整合酶抑制剂研究进展
人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)是艾滋病(acquired immune deficiency syndrome,AIDS)的病原体,分为HIV-1和HIV-2型.
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针对艾滋病毒复制周期新靶点的药物研究进展
目前,抗逆转录病毒的治疗虽然已经有了显著进展,但寻找价格低廉、活性更强、不易耐药的抗HIV药物研发工作仍在继续.目前国内外针对HIV复制周期进入、融合、整合以及成熟过程中新靶点的研究成为热点.文中对药物进入/融合抑制剂(包括病毒吸附抑制剂、病毒辅助受体抑制剂、病毒融合抑制剂)、整合酶抑制剂和成熟抑制剂的作用机制和特点进行了综述,并且,介绍了2008年新上市的非核苷类逆转录酶抑制剂intelence(etravirine)的特点.
关键词： HIV进入/融合抑制剂 整合酶抑制剂 成熟抑制剂 -
抗HIV新药raltegravir
整合酶(integrase)是HIV病毒复制的必需酶,因而成为抗HIV药物设计的一个合理靶点.目前尚无整合酶抑制剂类药物上市,raltegravir是第一个进入Ⅲ期临床的此类药物.与上市的抗HIV药物相比,具有更高或相近的抗逆转录病毒的活性,无交叉耐药性,毒副作用小,有可能成为第一个上市的整合酶抑制剂.现对其作用机制、临床前研究、药动学、临床应用及安全性等做一综述.
关键词： 抗HIV药 整合酶抑制剂 raltegravir -
天然化合物抑制HIV整合酶的研究进展
获得性免疫缺陷综合征(AIDS)是一种严重影响人类健康的传染病.人免疫缺陷病毒(HIV)是引发AIDS的主要原因.本文针对天然化合物抑制HIV整合酶的研究进行综述.
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HIV-1耐药突变及突变型
目前已有25个治疗HIV-1的抗逆转录病毒药物(ARV)批准上市:9个核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI),4个非核苷类逆转录酶抑制荆(NNRTI),9个蛋白酶抑制剂(PI),1个融合抑制剂,1个CCR5抑制剂,1个整合酶抑制剂.首个CCR5抑制剂和整合酶抑制剂于2007年批准,有的将融合抑制剂、CCR5抑制剂和整合酶抑制剂统称为侵入抑制剂(EI).
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抗艾滋病药物研究进展
艾滋病是由人免疫缺陷病毒感染导致人体防御机能缺陷,而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征.本文按照人免疫缺陷病毒复制周期中的不同环节,分别介绍融合抑制剂、逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂和整合酶抑制剂的新研究进展.
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整合酶抑制剂临床应用专家共识
抗反转录病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)的出现和应用将艾滋病从一种致死性疾病转变为一种可以治疗但目前尚难以彻底治愈的慢性疾病.ART是治疗艾滋病重要的措施,目前共有7大类超过50种抗反转录病毒药物(antiretroviral drug,ARV)获得美国食品及药物管理局(Food and Drug Administration,FDA)批准用于艾滋病临床治疗[1].
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整合酶抑制剂临床应用专家共识
整合酶抑制剂(integrase inhibitors,INIs)已成为国际上艾滋病治疗指南中抗反转录病毒治疗方案的首选推荐,是目前抗艾滋病毒治疗的核心药物.越来越多INIs的不断上市为临床医生提供了更多的治疗选择.为规范INIs的临床应用,中华医学会热带病与寄生虫学分会艾滋病学组和中华医学会感染病学分会艾滋病学组共同制定了《整合酶抑制剂临床应用专家共识》.此共识是基于国际上新的相关指南以及我国的INIs临床应用实践来进行编写的.此共识也将根据国内外INIs的临床研究进展、尤其是在"真实世界"中的研究结果来予以定期更新.
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HIV整合酶抑制剂药物研究与应用
艾滋病以及对艾滋病的预防和治疗,仍然是一个需全球共同关注的健康问题.本文对近年来国内外已批准上市的整合酶抑制剂拉替拉韦、埃替拉韦、dolutegravir等药物的研究与应用进行综述,以期为临床医生提供新的临床治疗选择.
关键词： 获得性免疫缺陷综合征 艾滋病病毒 整合酶抑制剂 拉替拉韦 埃替拉韦 -
临床试验阶段的抗人免疫缺陷病毒化学药物研究进展
综述和分析了目前国内外正在进行的抗HIV化学药物临床试验的进展情况,这些药物包括进入抑制剂、逆转录酶抑制剂、整合酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、成熟抑制剂、锌指抑制剂等.
