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肝病患者不同血瘀证TXB2/6-keto-PGF1α的临床实验研究
目的:从分子水平探讨肝病患者不同血瘀证及其形成的病理机制.方法:采用前瞻性研究的方法进行肝病瘀血舌患者血液血栓素B2(TXB2)、6-酮-前列腺素F1α(6-keto-PGF1α)的测定.结果:肝病各组的TXB2显著增高(P＜0.01),6-keto-PGF1 α显著降低(P＜0.05,P＜0.01).TXB2/6-keto-PGF1 α显著增高(P＜0.01);不同肝病血瘀证组与正常组的TXB2、6-keto-PGF1 α、TXB2/6-keto-PGF1 α的比较有显著性差异(P＜0.01),湿热瘀滞、肝瘀痰阻、气滞血瘀的TXB2、6-keto-PGF1 α、TXB2/6-keto-PGF1 α与气虚血瘀组比较有显著差异(P＜0.01).结论:肝病及不同血瘀证组的TXB2与TXB2/6-keto-PGF1 q显著增高,6-keto-PGF1 α显著降低,说明血浆TXA2-PG12平衡失调与血瘀证发生发展密切相关,通过测定TXB2、6-keto-PGF1ct的含量可以反映肝病瘀血舌象及其不同血瘀证的发生机制.
关键词： 治未病 瘀血舌象 血栓素B2/6-酮-前列腺素F1 α 实验研究 -
藤黄化学生物学研究进展
该综述通过对藤黄抗肿瘤药用历史的回顾、研究现状的总结,以及笔者课题组近年来的若干发现,探讨了藤黄化学生物学研究中3个关键科学问题,包括藤黄中有哪些化学成分,藤黄中的化学成分通过什么方式作用于肿瘤细胞,生物机体通过什么途径处置藤黄中的化学成分.此外,笔者还将在该综述中对以藤黄中主要化学成分为先导化合物的抗肿瘤新药开发前景提出一些思考和建议.
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肥胖和2型糖尿病患者腹部脂肪组织TNF-α基因启动子区甲基化程度及其对疾病发生的影响
目的 分析肥胖和2型糖尿病(T2DM)患者腹部脂肪组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)基因启动子区甲基化程度及其对疾病发生的影响.方法 选取144例行腹部择期手术的患者,其中54例肥胖(BMI≥28 kg/m2)患者为肥胖组,32例T2DM者为T2DM组,余58例体重正常者(BMI为18.5～24 kg/m2)为对照组.取144例患者网膜脂肪组织,并通过变性高效液相色谱法检测TNF-α 基因启动子区甲基化的程度,同时利用RT-PCR法对TNF-αmRNA表达情况进行检测.结果 T2DM组TNF-α 基因启动子区DNA甲基化阳性率低(28.13％),其次是肥胖组(48.15％),而对照组阳性率高(70.69％),三组组间差异具有统计学意义(P<0.05);肥胖组、T2DM组TNF-αmRNA相对拷贝数均较对照组高(P<0.05),而肥胖组与T2DM组对比,无显著差异(P>0.05);TNF-α 基因启动子区DNA甲基化阳性组mRNA相对拷贝数较甲基化阴性组低(P<0.05).结论 腹部脂肪组织TNF-α 基因启动子区DNA甲基化对其mRNA表达造成抑制,这可能作为肥胖和T2DM疾病发生的影响因素.
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P2X受体对豚鼠胃窦环行肌自发性收缩运动的影响
目的:探讨P2X受体激动剂α,β-methylene ATP(α,β-MeATP)对豚鼠胃窦环行肌运动的影响及其离子通道机制.方法:采用EWG/B豚鼠,制备去黏膜胃窦环行肌条(10×1.5 mm),并将其固定于恒温灌流槽内(37℃),用碳酸氢钠缓冲液连续灌流并通氧(950 mL/L O2,50 mL/L CO2).利用SMUP-E生物信号处理系统记录胃窦平滑肌自发性收缩活动,Ⅱ型胶原酶消化法分离豚鼠胃窦环行肌单细胞,传统全细胞膜片钳技术记录急性分离的胃窦平滑肌细胞膜电位和离子电流,包括钙激活钾电流、延迟整流型钾电流及电压依赖性钙电流.结果:嘌呤能P2X受体激动剂α,β-MeATP明显抑制豚鼠胃窦环行肌自发性收缩,并有明显的量效倚赖关系;5,10,20,40,100 μmol/Lα,β-MeATP作用下,环行肌收缩幅度分别由对照组的100%下降到90%±2%,81%±4%,68%±4%,59%±7%和29%±4%(P＜0.05).用神经阻断剂Tetrodotoxin(TTX)预处理后,α,β-MeATP对胃窦环行肌自发性收缩的抑制作用仍不受影响;在传统全细胞膜片钳电流钳模式下,500 μmol/L α,β-MeATP不影响细胞膜电位,也对两种外向钾电流,即延迟整流型钾电流和钙激活钾电流没有影响;不同浓度的α,β-MeATP对电压依赖性钙电流没有影响.结论:P2X受体激动剂抑制豚鼠胃窦环行肌自发性收缩,其作用机制不依赖内在神经,也不依赖细胞膜离子通道以及膜电位改变.
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2型糖尿病大鼠胸主动脉上大电导钙激活钾通道α、β1亚基蛋白及mRNA的变化
目的 探讨不同病程T2DM大鼠胸主动脉上大电导钙激活通道(BKCa)蛋白及mRNA表达的变化. 方法 60只大鼠被随机分成对照(Con)组10只和模型(M)组50只.Con组予常规饲养,M组采用高脂高糖饮食且腹腔注射小剂量STZ建立T2DM大鼠模型.免疫印记法和RT-PCR测定胸主动脉BKca通道α,β1亚单位的蛋白和mRNA表达水平. 结果 8周、12周M组BKCaα亚单位蛋白在胸主动脉中的表达为(0.942±0.324)和(0.925±0.521);BKCa α亚单位mRNA表达为(0.93±0.03)和(0.92±0.07).(2)8周、12周M组BKCCaβ1亚单位蛋白在胸主动脉中的表达为(0.452±0.25)和(0.401±0.34);BKcaβ1亚单位mRNA表达为(0.56±0.19)和(0.43±0.06).与Con组比较,8周、12周M组亚单位蛋白和mRNA表达降低(P＜0.05). 结论 T2DM大鼠大血管上BKCa通道β1亚单位蛋白及mRNA的表达在8周及12周降低.
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脊髓性肌萎缩症患者神经元样细胞SMN2基因mRNA的表达
目的 检测脊髓性肌萎缩症(SMA)患者神经元样细胞SMN2基因mRNA的表达.方法 用PCR-RFLP的方法对SMA患者进行基因诊断,诱导其骨髓间充质干细胞分化为神经元样细胞,RT-PCR和测序检测该细胞SMN 2基因mRNA的表达,所有过程与对照组进行对比研究.结果 SMN2基因的扩增产物为全长转录产物fl-SMN mRNA(266 bp)和转录时跳过外显子7的产物SMN△7mRNA(212 bp,经测序证实缺少的54 bp为外显子7的序列);SMA患者fl-SMN mRNA的表达占总表达量的23.2%,远低于对照者(占总表达量的82.0%);而SMN△7 mRNA表达占总表达量的76.8%,高于对照者的18.0%.结论 SMA患者神经元样细胞的SMN2基因转录时存在选择性剪接,即剪接时跳过外显子7,是导致其全长SMN蛋白不足的原因之一.
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几种海洋天然产物立体结构的确定
有机化合物立体结构的确定是有机化合物结构确定的主要内容之一,许多天然产物都具有α,β-不饱和环酮、α,β-不饱和酮基侧链等结构单元,该类化合物往往可通过圆二色谱(CD)中320～350 nm n→π*跃迁、220～260 nmπ→π*跃迁的Cotton效应曲线来确定绝对构型.本文对具有α,β-不饱和环酮结构单元的化合物、具有α,β-不饱和酮基侧链的六元环类化合物、神经酰胺类化合物、具有环丙烷结构单元的脂肪链类化合物、具有双键的脂肪链类化合物的立体结构的测定方法进行了综述,希望能对这些类型化合物立体结构的确定提供一定的参考.
关键词： 圆二色谱 立体构型确定 α β-不饱和环酮类化合物 神经酰胺类化合物 -
α,γ-二酮类HIV-1整合酶抑制剂研究进展
整合酶(integrase,IN)是人类免疫缺陷1型病毒(human immunodeficiency virus-1,HIV-1)复制过程必需的酶,而人类细胞中没有该酶的类似物,理论上抑制IN对人体副作用很小,因此HIV-1 IN成为治疗艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)合理的靶点.本文综述了近年来α,γ二酮类IN抑制剂的发展现状,为发展定量构效关系(quantitative structure-activity relationship,QSAR)、进行虚拟筛选、确认药效团假说和指导合成活性更高的IN抑制剂提供参考.
关键词： 人类免疫缺陷1型病毒 整合酶抑制剂 α β-二酮化合物 -
海藻糖新衍生物的设计、合成及对HIV-1 Tat-TAR结合的抑制活性
目的:设计合成海藻糖新衍生物,研究其对HIV-1 Tat蛋白-TAR RNA结合的抑制活性.方法:以α,α-海藻糖(α,α-trehalose)为原料,经过溴化、乙酰化、叠氮化、催化氢化、缩合及胍基化等6步反应合成目标化合物.在基因水平上探讨其抑制HIV-1 Tat蛋白-TAR RNA结合的活性.结果:合成了一系列海藻糖新衍生物,其抗HIV-1 Tat蛋白-TAR RNA结合活性表明在海藻糖连接精氨酸或连有胍基的侧链后可以增强活性.结论:所设计、合成的带胍基的海藻糖新衍生物具有抑制HIV-1 Tat蛋白-TAR RNA结合的活性.
关键词： α α-海藻糖衍生物 胍基 HIV-1 Tat-TAR相互作用 -
血管紧张素Ⅱ对不同年龄大鼠心脏α1肾上腺素受体介导正性变力效应的影响
目的 研究在不同年龄组大鼠,激动血管紧张素Ⅱ受体(ATR) 对α1肾上腺素受体(α1-AR)介导的心肌正性变力效应的影响是否不同.方法 测定Wistar大鼠离体左心房收缩效应.结果 在3.5月龄大鼠离体左心房,血管紧张素Ⅱ (Ang Ⅱ) 0.001～30 μmol·L-1未能诱导出正性变力效应.在3.5, 12, 18和24月龄组大鼠,苯肾上腺素(PE)引起左心房浓度依赖性正性变力效应.与3.5月龄大鼠相比,12月龄大鼠的PE累积浓度-收缩效应曲线无明显变化,18和24月龄大鼠的大收缩反应(Rmax)及pD2值均明显下降.Ang Ⅱ 100 nmol·L-1预处理30 min对3.5和12月龄大鼠左心房的PE累积浓度-收缩效应曲线没有明显影响,但使18和24月龄大鼠的PE累积浓度-收缩效应曲线左移,Rmax及pD2增大.结论 Ang Ⅱ不能诱导大鼠心肌正性变力效应.但随着年龄增长,心肌α1-AR反应性降低时,激动ATR可增强α1-AR介导的正性变力效应.
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多沙唑嗪及其手性对映体对离体兔血管α1受体的拮抗特性
目的分析α1肾上腺素受体阻断药多沙唑嗪手性对映体对兔胸主动脉和颈总动脉的选择性作用,以探讨作为良性前列腺增生症治疗药物的可能性.方法测定去甲肾上腺素(NE)诱发兔离体胸主动脉和颈总动脉收缩反应,并采用Schild作图法计算rac-多沙唑嗪、R-多沙唑嗪和S-多沙唑嗪的pA2值.结果在兔胸主动脉和颈总动脉,0.03, 0.1和0.3 μmol*L-1的rac-多沙唑嗪、R-多沙唑嗪和S-多沙唑嗪均使NE诱发的血管收缩反应量效曲线平行右移,Emax不变;由Schild作图法计算得到的多沙唑嗪及其手性对映体的斜率值,经统计学分析符合竞争性拮抗.3种拮抗剂pA2值的强度顺序为:R-多沙唑嗪>rac-多沙唑嗪>S-多沙唑嗪.结论与多沙唑嗪及其手性对映体对人前列腺组织作用的报道结果不同,S-多沙唑嗪对兔胸主动脉和颈总动脉α1肾上腺素受体拮抗作用的选择性显著低于rac-多沙唑嗪和R-多沙唑嗪.
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由Weinreb酰胺有效合成环氧酮类蛋白酶体抑制剂的中间体:末端α,β-不饱和酮
肽基环氧酮类化合物对20S蛋白酶体具有抑制作用,使之成为可能的抗肿瘤药物.根据此类抑制剂的结构和特殊抑制机理,我们设计了一系列连接环氧酮部分(C-末端药效团)和肽骨架的化合物.合成工作方面,我们使用了经过Weinreb酰胺得到关键中间体末端α,β-不饱和酮的新合成方法,产率为62%-65%.
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光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成
目的:研究光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成工艺.方法:本文以L-或D-脯氨酸为原料,经苄基保护、格氏反应和脱苄基三步反应合成光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇.以无水乙醇为重结晶溶剂,纯化格氏反应的生成物N-苄基-α,α-二苯基-2-吡咯甲醇,使其纯度在98%以上.结果:本法总收率为70%.结论:本路线避免硫酸成盐和游离释放两步操作,简便易行,适合放大合成.
关键词： α α-二苯基-2-吡咯甲醇 不对称合成 -
慢性阻塞性肺疾病急性加重期α1-酸性糖蛋白测定的临床意义
目的探讨慢性阻塞性肺疾病(COPD)急性加重期血清α1-酸性糖蛋白(AAG)的变化及临床意义.方法检测28例COPD急性加重期患者治疗前后血清AAG的水平,并与WBC、中性粒细胞率(N)、痰菌培养、体温(T)、X线胸片及患者临床表现的阳性率进行统计学比较.结果COPD急性加重期治疗前血清AAG水平明显高于治疗后(P<0.001),治疗前AAG的阳性率显著高于WBC、N、T、X线胸片和痰培养的阳性率(P<0.01).结论AAG参与COPD的急性炎症过程,又是反映COPD急性加重存在感染的敏感指标.
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雷公藤甲素对人胃癌细胞株SGC-7901增殖的抑制作用及其机制
目的 观察雷公藤甲素对激素依赖性人胃癌细胞株SGC-7901增殖的抑制作用,并初步探讨可能的机制.方法 MTT法检测雷公藤甲素对SGC-7901细胞增殖的抑制作用,流式细胞仪检测雷公藤甲素对SGC-7901细胞周期的影响,Westernblotting法观察雷公藤甲素对SGC-7901细胞内雌激素受体(ER-a)蛋白表达的影响.结果 雷公藤甲素对SGC-7901细胞增殖有显著的抑制作用,并呈现良好的量-效关系.雷公藤甲素还能有效地使SGC-7901的细胞周期阻滞在S期,同时明显下调ER-a蛋白的表达.结论 雷公藤甲素能抑制人胃癌细胞SGC-7901增殖并且使细胞周期阻滞在S划,其对SGC-7901细胞增殖的抑制作用和周期阻滞作用的机制可能与其下调ER-at的表达有关.
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磺达肝癸钠甲苷单糖中间体的合成工艺改进研究
目的：对磺达肝癸钠中单糖中间体的合成工艺进行改进研究。方法以D-氨基葡萄糖为起始原料，经甲苷反应、苄基化反应得到单糖中间体。结果得到了α构型磺达肝癸钠甲苷单糖片段产物，HPLC检测质量分数可达98%以上，总收率为41.2%。结论磺达肝癸钠甲苷单糖中间体的合成工艺可简化操作，降低成本，提高安全性，方便生产。
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Th17细胞因子在原发性干燥综合征唇腺中的表达及其意义
目的 检测白细胞介素17(IL-17)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)在原发性干燥综合征患者唇腺组织中的表达,分析其意义.方法 采用免疫组织化学链霉菌抗生素蛋白过氧化物酶连接法(SP)法检测IL-17、IL-6、TNF-α在30例原发性干燥综合征、10例对照组唇腺组织在IL-17的表达,测得其光密度值.结果 IL-17、IL-6、TNF-α在原发性干燥综合征唇腺的表达明显高于正常组,分别为0.078±0.012 vs 0.210±0.077;0.079±0.014 vs 0.245±0.083;0.081±0.007 vs 0.251±0.073(P<0.01).30例pSS患者中,按照淋巴细胞浸润程度分级,Ⅰ级5例,Ⅱ级7例,Ⅲ级12例,Ⅳ级6例.IL-17在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级间的表达分别为0.094±0.029,0.171±0.052,0.240±0.030,0.293±0.050.IL-6在各级别间的表达分别为0.120±0.06611,0.2443±0.070,0.281±0.064,0.278±0.050,TNF-α在各级别间的表达分别为0.138±0.049,0.241±0.067,0.283±0.047,0.290±0.043.经方差分析各级别间IL-17、IL-6、TNF-α表达差异均有统计学意义(P<0.05).且IL-17、IL-6、TNF-α的阳性表达程度与淋巴细胞浸润程度呈正相关(r=0.814、0.469、0.591,均P<0.01).结论 IL-17、IL-6、TNF-α均参与了pSS的局部炎症反应过程,且与淋巴细胞浸润程度呈正相关.提示Th17细胞及其细胞因子在pSS的发病过程中起着重要作用.
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腹主动脉阻断术后脓毒症大鼠急性肺损伤的实验研究
目的:观察大鼠腹主动脉阻断术后合并脓毒症时大鼠肺组织病理改变及肺组织中SOD1、SOD2和TNF-α的变化.方法:Wistar大鼠32只,随机均分为四组:假手术组(A组),腹主动脉阻断(AAC)组(B组),LPS组(C组),AAC+LPS组(D组).所有动物均于再灌注后8h处死,取肺组织行HE染色观察病理变化,免疫组化检测肺SOD1和SOD2及TNF-α的表达.结果:HE染色显示A组损伤较轻.肺泡结构完整;B组可见肺小血管充血,肺间质水肿,肺泡萎陷;C组肺小血管充血、肺间质水肿相对B组略轻,肺泡萎陷;D组肺泡腔和肺间质内大量蛋白质浆液,在肺呼吸性细支气管、肺泡管及肺泡的内表面可见透明膜形成,微血管内可见透明血栓和白细胞栓塞,肺泡上皮弥漫性损伤.A组SOD1、SOD2显著高于其他三组,TNF-α显著低于其他三组(P<0.01).D组SOD1显著低于其他三组,TNF-α显著高于其他三组,SOD2显著低于C组(P<0.01).C组SOD1显著高于B组,TNF-α仅显著低于B组(P<0.01).结论:腹主动脉阻断合并脓毒症时肺损伤更为严重.TNF-α在腹主动脉阻断术后脓毒症急性肺损伤中发挥了重要的作用;腹主动脉阻断术后脓毒症早期,氧自由基清除剂SOD1、SOD2明显减少.
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α糜蛋白酶并微波理疗加速肛肠病术后创面愈合协同作用的探讨
目前,对痔疮、肛瘘、肛裂采用中西医结合的手术治疗仍是主要的治疗方法.由于肛门特殊的生理功能和解剖位置,肛门术后创面敞开,依靠其自然生长愈合,时间长、病人痛苦大.近年来我院对 52例临床病例采用α糜蛋白酶短期湿敷术后创面,并结合局部微波理疗,促进了创面愈合,疗效较对照组显著.现报告如下.
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链脲佐菌素对APP/PS1转基因小鼠脑内糖原合成酶-3α活性的影响
目的 观察链脲佐菌素(streptozotocin,STZ)诱导的实验性糖尿病对APP/PSl转基因小鼠脑组织中糖原合成酶-3 α(GSK-3 α)蛋白活性的影响.方法 3月龄APP/PS1转基因小鼠腹腔内注射STZ建立实验性糖尿病模型.使用电子天平和便携式血糖仪定期检测小鼠体重和血糖的变化.应用免疫组织化学方法 和western blotting方法 检测AD转基因小鼠脑组织中p-GSK-3α和GSK-3α的蛋白表达.结果 动物饲养20W后,与APP/PS1转基因小鼠比较,STZ组APP/PS1转基因小鼠体重下降(P＜0.05),血糖则明显升高(P＜0.01),提示糖尿病模型诱导成功.Western blottintg结果 显示,STZ组转基因小鼠脑内p-GSK-3α蛋白表达水平较APP/PS1转基因小鼠明显降低(P＜0.01),而总GSK-3α蛋白没有变化(P＞0.05),两者的比值p-GSK-3d/GSK-3α下降49%(P＜0.01).免疫组化染色显示,STZ组APP/PS1转基因小鼠大脑皮层神经元内p-GSK-3α阳性表达明显低于转基因小鼠.结论 STZ上调APP/PS1转基因小鼠脑组织内GSK-3 α蛋白活性.
关键词： 链脲佐菌素 阿尔茨海默病 糖原合成酶-3 α APP/PS1转基因小鼠
