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不对称合成正在走进活性药物成分规模化生产
1 不对称合成是一个充满机遇与挑战的开发领域1.1 单一对映体药物的需求推动着手性技术的发展大自然有一种通晓如何造物的方法.许多反应往往是以某种催化模式进行的,使原料与能量消耗和废物产生都降到低.许多分子是手性的,它们独特的左手或右手结构,对于它们如何与生物系统相互作用,具有既复杂又戏剧性的影响.
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老年痴呆症药物石杉碱甲类似物研究Ⅵ.(-)-14-去甲基石杉碱甲的不对称全合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性
目的(-)-14-去甲基石杉碱甲的合成及其抑制乙酰胆碱酯酶活性研究.方法从β-酮酯3与2-亚甲基-1,3-丙二醇双醋酸酯4在手性膦配体钯催化下,对映选择性的形成双环化合物5,双键移位后得到关键中间体6,进而复结晶富集后,得到光学纯6.经Wittig反应,得双键化合物7,酯基水解后,得到相应酸8.经改良的Curtius重排,产生氨基甲酸酯9.除去保护后,得目标化合物2.结果 (-)-14-去甲基石杉碱甲仅是天然(-)-石杉碱甲抑制乙酰胆碱酯酶活性1/8.结论由电鳐乙酰胆碱酯酶与(-)-石杉碱甲复合物X-射线衍射结构分析揭示,14-甲基与酶形成氢键是(-)-石杉碱甲高抑制活性的一个必要基团.
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哥纳香醇甲及其类似物的合成与抗肿瘤活性研究
哥纳香醇甲(1)是从番荔枝科哥纳香属植物海南哥纳香的根和茎皮中分离得到的有明显抗肿瘤活性的化合物,本文以α-D-葡庚糖酸内酯为原料,经9步反应对其进行了不对称合成研究,总收率为13.3%.根据药物设计原理,设计合成了26个类似物,并进行了抗肿瘤活性筛选,初步结果表明大部分化合物体外对多种瘤株有不同程度的抑制作用,其中部分化合物显示较强的活性.
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消炎镇痛药萘普生不对称合成
目的:不对称合成非麻醉性消炎镇痛药萘普生[(S)-(+)-2-(6′-甲氧基-2′-萘基)丙酸].方法:以(2R,3R)-酒石酸二甲酯为手性辅助剂,6-甲氧基-2-丙酰基萘经缩酮化、不对称溴化、水解、重排和催化氢转移氢解等反应合成了光学活性萘普生.结果:化学总收率54%.制备的萘普生的光学纯度([α]25D +63.5°)符合中华人民共和国药典(1995年版)的要求.结论:不对称合成萘普生的化学收率和光学收率较高.
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α-联苯双酯酯基的修饰
目的:合成新的联苯双酯类似物.方法:对联苯双酯的酯基进行结构修饰,合成了一些对称和不对称的联苯双酯类似物;用IR,1HNMR,MS和EA等进行结构鉴定.结果:完成了9个α-联苯双酯酯基部分衍生物的合成,其中3个(3,4和5)为新化合物.结论:这些化合物大部分有较强的抗肿瘤活性.
关键词: α-联苯双酯酯基衍生物 联苯 结构修饰 不对称合成 -
2型糖尿病药物磷酸西他列汀的合成
目的:研究磷酸西他列汀的合成新方法.方法:以2,4,5-三氟苯乙酸和2,2-二甲基-1,3-二嗯烷-4,6-二酮为起始原料经10步反应合成了目标产物磷酸西他列汀.结果与结论:目标产物结构经1H-NMR,13CNMR和EI-MS确证,总产率为33%.该合成路线具有原料价廉易得、反应条件温和、收率高的特点,具有较好的工业化应用前景.
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布瓦西坦的不对称合成研究进展
布瓦西坦作为第3代抗癫痫药,拥有广阔的市场前景.本文对布瓦西坦的不对称合成路线进行调研、分析,终确定路线4为优势路线,原料易得、收率高,适合工业化生产.
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以1,2;4,5-二异亚丙基果糖为手性辅基非对应选择性合成1S-反式-环丙烷-1,2-二羧酸衍生物
发展了一种以果糖衍生物为手性辅基,高立体选择性合成(1S)-反式-环丙烷衍生物的方法.将手性辅基丙烯酰化再与叔胺反应生成铵盐,用碳酸铯处理生成叶立德中间体,引发环丙烷化反应.本论文提供了一种有效合成二取代或多取代手性环丙烷的方法.
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光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成
目的:研究光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇的合成工艺.方法:本文以L-或D-脯氨酸为原料,经苄基保护、格氏反应和脱苄基三步反应合成光学纯α,α-二苯基-2-吡咯甲醇.以无水乙醇为重结晶溶剂,纯化格氏反应的生成物N-苄基-α,α-二苯基-2-吡咯甲醇,使其纯度在98%以上.结果:本法总收率为70%.结论:本路线避免硫酸成盐和游离释放两步操作,简便易行,适合放大合成.
关键词: α α-二苯基-2-吡咯甲醇 不对称合成 -
盐酸坦索罗辛的合成
目的 研究盐酸坦索罗辛的合成方法.方法 以4-甲氧基苯丙酮和(R)-1-苯乙胺为起始原料,先进行不对称合成制备2-[(R)-1-(4-甲氧基苯基)]丙基-N-[(R)-1-苯乙基]胺盐酸盐,再经过氯磺化、胺解、烃化、氢解和成盐合成盐酸坦索罗辛.结果 该合成工艺盐酸坦索罗辛的总收率为26%.结论 该合成方法步骤短,易于操作.
关键词: 盐酸坦索罗辛 不对称合成 氯磺化、胺解、烃化、氢解 -
8-O-肉桂酰基-dihydrogoniotriol的合成及体外抑制肿瘤细胞活性
目的:研究goniotriol抗肿瘤作用的构效关系.方法:以α-D-葡庚糖酸-δ-内酯为原料经10步反应合成了8-O-肉桂酰基-dihydrogoniotriol.化合物2在浓硫酸和无水硫酸镁的作用下与丙酮缩合,再被60%的醋酸水解,经NaIO4氧化得醛3,总产率71.3%,然后醛3与C6H4MgBr发生格氏反应,生成混合物4.混合物4被NaIO4氧化后,直接与Ph3P=CHCO2Et反应得混合物5,在催化量的DBU作用下环合,得化合物6和化合物7,将化合物6在钯炭催化下氢化得化合物8.然后化合物8与肉桂酰氯反应得化合物9,在经75%的醋酸水溶液水解得8-O-肉桂酰基-dihydrogoniotriol.化合物的结构均经IR,1H-NMR,MS和元素分析证实.经MTT法筛选了对A2780、HCT-8、KB瘤株的抑制活性.结果:3个化合物体外对多种瘤株抑制强度明显低于8-O-肉桂酰基-goniotriol.结论:goniotriol的不饱和内酯是其活性基团.
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环氧水解酶在不对称有机合成中的应用进展
由于环氧化物的化学改造多变性,在有机合成中一直被当作一个非常重要的合成子(synthons)来应用.而在药物研究领域,具有单一光学活性结构的药物往往比具有消旋结构的药物疗效更高,不良反应更少,因此有机化学家、药物化学家一直在致力于发展新的途径和方法得到单一光学活性的化合物.
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手性丹参素异丙酯的不对称合成方法优化研究
目的 优化改进手性丹参素异丙酯的不对称合成方法.方法 以3,4-二羟基苯甲醛经过苄基保护、Knoevenagel 缩合和酯化反应生成(E)-3-(3,4-二苄氧基苯基)丙烯酸异丙酯,并通过Sharpless不对称双羟化反应构建手性中心,以三乙氧基硅烷(Et3 SiH)及三氟乙酸(CF3COOH)为选择性脱氧试剂,后常温常压条件下催化加氢脱保护得到目标产物.结果 该方法中原料、Et3SiH与CF3COOH佳比例为1∶3∶10,手性丹参素异丙酯对映选择性(ee)大于99.9%且化学产率良好,其化学结构式均由核磁(1H-NMR)及高分辨质谱(HRMS)证实.结论 实验证实了手性丹参素异丙酯优化改进的不对称合成方法简单可行,光学纯度高,具有一定的实际应用价值.
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D-脯氨酰胺的合成新工艺
目的研究手性中间体D-脯氨酰胺合成的新工艺.方法以L-脯氨酸为起始原料,S-酒石酸为拆分剂,运用不对称转换的方法合成D-脯氨酸.进一步应用手性源技术,经氨基保护、酯化、氨化和脱保护等步骤,不对称合成目标化合物.结果与结论目标化合物收率达到78.4%,光学纯度达到99.3%(以D-脯氨酸计).新工艺与专利文献相比,具有收率高,光学纯度好的特点,更适合工业化生产.
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(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇的合成
目的研究拟β-肾上腺素(R)-(-)-1-(2-萘基)-2-N-甲基氨基乙醇(1)的合成方法.方法以β-萘乙烯(2)为原料,通过烯烃的Sharpless不对称双羟化、环化、选择性开环、催化氢化、甲酰化、还原等6步反应制备目标产物.结果与结论设计的合成路线以β-萘乙烯计,6步反应总收率为39.3%,ee值高达97%~99%,合成路线易行.目标产物的结构经质谱、红外光谱、1H-NMR和13C-NMR确证.
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α-氨基酰胺衍生物的不对称合成
探索不对称合成α-氨基酰胺衍生物的方法.方法 以(R)-1-苯乙胺为起始原料,首先合成手性氨甲酰基硅烷,然后,该手性氨甲酰基硅烷分别与非手性亚胺、手性亚胺反应,终得到立体选择性加成产物α-氨基酰胺衍生物.结果与结论 合成了5个α-氨基酰胺衍生物,其中6c、8a和8c是高立体选择性产物.手性氨甲酰基硅烷与亚胺的反应具有立体选择性,其立体选择性大小与亚胺双键氮原子和碳原子上所连的烃基有关,因此通过选择不同的烃基可实现不对称合成α-氨基酰胺衍生物的目的.
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左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成
目的 研究左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成方法.方法 以水杨醛和溴乙酰氯为原料经Friedel-Crafts酰基化反应、取代反应合成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羟基苯甲醛盐酸盐(4),再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得到左旋沙丁胺醇(5),后与盐酸成盐制得左旋沙丁胺醇盐酸盐(1).结果与结论 以水杨醛计,4步反应总收率为35.6%,对映体过量值达92%,该合成路线易行.目标产物的结构经质谱、红外光谱和核磁共振氢谱确证.
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PARP抑制剂veliparib的合成工艺改进
目的 设计合成PARP抑制剂veliparib,并对其合成工艺进行优化.方法 以(R)-吡咯烷-2-羧酸为起始原料,经过环合、甲基化、开环、N-H保护、水解、酸氨缩合、咪唑合环、脱保护和成盐酸盐等步骤不对称合成目标化合物veliparib.结果 设计的合成路线与文献不同,目标化合物veliparib的合成总收率为9.48%,目标化合物和中间体的结构经1 H-NMR和GC-MS确证.结论 设计了全新的合成路线,该路线具有原料易得、价格低廉、操作简便、安全等优点,避免了使用手性柱分离目标化合物,适合于工业化生产.
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(R)-3-氯-1,2-丙二醇及镇咳药左羟丙哌嗪的合成
目的 制备高光学纯度的(R)-3-氯-1,2-丙二醇,并以此为原料改进镇咳药左羟丙哌嗪的合成工艺.方法 以自制手性SaleH-CoⅢ催化剂水解外消旋环氧氯丙烷得高光学纯度的中间体(R)-3-氯-1,2-丙二醇,该中间体再与N-苯基哌嗪反应合成镇咳药左羟丙哌嗪.结果与结论 以手性Salen-CoⅢ催化剂水解环氧氯丙烷得到的(R)-3-氯-1,2-丙二醇光学纯度为99%;以此为原料合成的左旋羟丙哌嗪光学纯度为99%以上,收率为56.3%.目标产物经核磁共振氢谱、质谱确证.