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158 改善认知功能障碍的传统植物药及其活性成分的药理作用
多种传统植物药及其药理活性成分可用于治疗阿尔茨海默病(AD)和认知功能障碍.本文对印度、中国、日本和欧洲传统医学中具有提高认知功能的一些植物及其成分治疗AD和认知功能障碍相关的药理作用进行归纳,包括提高中枢神经系统胆碱神经功能、抗胆碱酯酶、抗炎、抗氧化和雌激素样作用等.
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藏药中乙酰胆碱酯酶抑制剂的筛选
目的:从8种藏药中筛选对乙酰胆碱酯酶具有高抑制活性的提取物.方法:药材经乙醇提取、酸碱处理、氯仿和正丁醇萃取后,得到氯仿部分和正丁醇部分.各部分用薄层色谱生物自显影法初步筛选其乙酰胆碱酯酶抑制活性,再用改良的Ellman法进一步测定抑制率及半数抑制浓度(IC50).结果:8种藏药生物碱提取物的氯仿部分有不同程度的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中止泻木Holarrhena antidysenterica、秦艽花Gentiana straminea、山茛菪Anisodus tanguticus抑制活性强,IC 50分别为6.32,28.20,34.80 mg·L(-1).正丁醇部分中,山茛菪的抑制活性显著,IC50为51.70 mg·L(-1).结论:止泻木、秦艽花、山茛菪具有显著的乙酰胆碱酯酶抑制活性,说明其含有抑制乙酰胆碱酯酶的成分,为进一步跟踪分离活性成分奠定基础.
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蛇足石杉内生真菌抗乙酰胆碱酯酶活性筛选及分类鉴定
目的:从蛇足石杉Huperzia serrata(Thunb.ex Murray) Trevis.内生真菌中筛选具有抗乙酰胆碱酯酶活性的菌株.方法:利用乙酰胆碱酯酶水解α-萘乙酯的产物和固蓝B盐发生显色反应的原理,用薄层色谱-生物自显影法对59株蛇足石杉内生真菌发酵产物进行抗乙酰胆碱酯酶活性筛选,并通过18s rDNA和5.8s rDNA序列分析结合形态学特征对目标菌株进行分类鉴定.结果:蛇足石杉内生真菌LQ2F01在抗乙酰胆碱脂酶活性筛选中呈现阳性颜色反应,18s rDNA和5.8s rDNA序列分析并结合形态学分类表明该菌株属枝顶孢霉属Acremonium.结论:蛇足石杉内生真菌LQ2F01表现出和宿主植物相同的抗乙酰胆碱脂酶活性,在天然药物开发以及内生真菌与宿主植物关系的研究中具有重要意义.
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哈伯因致窦性停搏1例
哈伯因(石杉碱甲,Huperzine A)是从我国中草药蛇足石杉中提取到的一种高效、高选择性的中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂[1].据文献报道哈伯因有导致心动过缓的可能[2],但未见导致窦性停搏的报道.本文现报告1例,供同行参考.
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多奈哌齐对慢性心力衰竭患者心功能、心室重构的影响
目的探讨使用乙酰胆碱酯酶抑制剂--多奈哌齐对慢性心衰患者的心功能以及心室重构的影响.方法慢性心衰患者60例,随机分为治疗组(28例)和对照组(32例).两组均给予目前常规治疗,治疗组用加多奈哌齐5mg/d.对比观察6个月至一年后两组心功能改变情况;心脏超声检查左房内径(LA)、左心室收缩末期内径(LVESD)、左心室舒张末期内径(LVEDd)、室间隔厚度(1VSD)、左室后壁厚度(LVPWD)、左室射血分数(EF)、短轴缩短率(FS),对比两组指标的前后差异(△值)有无统计学意义.结果①治疗组在使用多奈哌齐后,心功能改善明显优于对照组(心功能分别为2.14±0.71和2.26±0.77,P<0.05).②心超检查的各项指标除了LA以外,其余指标的△值,两组间存在显著差异,多奈哌齐组均优于对照组(LVEDd为-0.28±0.198和0.055±0.154;IVSD为-0.0214±0.0778和0.0447±0.0119,P<0.01);(LVESD为-0.073±0.325和0.267±0.329;LVPWD为-0.00625±0.104和0.0564±0.0679;EF为4.836±5.65%和0.973±7.96%及FS为3.525±3.505%和0.769±6.7%,P<0.05).结论慢性心衰患者在常规治疗基础上加用乙酰胆碱酯酶抑制剂--多奈哌齐能改善心功能,抑制心室重构.
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多奈哌齐治疗类阿尔茨海默病模型大鼠的实验研究
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease AD)主要临床表现为进行性记忆力减退,智能障碍以及人格改变.中枢胆碱能神经系统与学习和记忆有关,乙酰胆碱酯酶(AchE)在AD大脑中活性的增高致使乙酰胆碱(Ach)缺失,而且已证实Ach缺失的严重程度与痴呆程度密切相关,因此安理申(盐酸多奈哌齐)作为乙酰胆碱酯酶抑制剂(CHEIs)治疗AD已广泛应用于临床.在临床上,多奈哌齐作为治疗AD是主要强调了其抑制AchE的作用,而对其是否有抗氧化作用、抑制Aβ聚集及减少细胞调亡等其他的作用尚不清楚.我们将通过多奈哌齐治疗Aβ25-35所致类AD模型大鼠,进一步探讨多奈哌齐治疗AD大鼠的其它作用机制,从而为临床治疗提供科学依据.
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认知促进药物的研发现状及思考
认知促进药物是一类可以增强和改善认知能力的药物.该类药物目前除应用于改善疾病导致的认知损害(如阿尔茨海默病、儿童注意力缺陷多动障碍症及睡眠障碍性疾病等)之外,部分健康成年人因职业需要(如战争状态的军人、夜班工作者等)对该类药物的需求也日趋增加.本文将就该类药物目前的临床应用资料进行总结,并对处于临床前研究阶段针对不同靶点的新型认知促进药物进行分类介绍.
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099 乙酰胆碱酯酶抑制剂进入血管型痴呆市场
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老年痴呆症药物石杉碱甲类似物研究V.光学活性(-)-1-甲基石杉碱甲的合成
目的:光学活性(-)-1-甲基石杉碱甲的合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究.方法:从光学纯的(5S,9R)-5出发,经Wittig反应和双键异构化得化合物6.用三甲基氯硅烷和碘化钠选择性脱保护得吡啶酮7后,用甲醇钠和碘甲烷选择性N-甲基化得8,经酯水解、Curtius重排和脱保护合成了光学活性1位氮上甲基取代的石杉碱甲类似物11.结果:类似物11的乙酰胆碱酯酶抑制活性低于石杉碱甲.结论:1-甲基能影响类似物11和蛋白活性之间形成氢键的作用,因此降低其抑制活性.
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老年痴呆症药物石杉碱甲类似物研究Ⅵ.(-)-14-去甲基石杉碱甲的不对称全合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性
目的(-)-14-去甲基石杉碱甲的合成及其抑制乙酰胆碱酯酶活性研究.方法从β-酮酯3与2-亚甲基-1,3-丙二醇双醋酸酯4在手性膦配体钯催化下,对映选择性的形成双环化合物5,双键移位后得到关键中间体6,进而复结晶富集后,得到光学纯6.经Wittig反应,得双键化合物7,酯基水解后,得到相应酸8.经改良的Curtius重排,产生氨基甲酸酯9.除去保护后,得目标化合物2.结果 (-)-14-去甲基石杉碱甲仅是天然(-)-石杉碱甲抑制乙酰胆碱酯酶活性1/8.结论由电鳐乙酰胆碱酯酶与(-)-石杉碱甲复合物X-射线衍射结构分析揭示,14-甲基与酶形成氢键是(-)-石杉碱甲高抑制活性的一个必要基团.
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乙酰胆碱酯酶抑制剂他克林和多奈哌齐抗星形孢菌素致凋亡作用的比较
目的用星形孢菌素(STS)诱导NG108-15和HeLa细胞凋亡,观察他克林和多奈哌齐是否具有抗凋亡作用.方法MTT测定分析细胞损伤状况;相差显微镜和Hoechst 33342染色观察细胞及胞核形态;DNA提取及琼脂糖凝胶电泳观察凋亡特征性梯带;免疫印迹分析Bcl-2和Bax的表达水平.结果经0.1 mmol·L-1他克林预处理后,由STS诱导的NG108-15细胞凋亡受到明显抑制.多奈哌齐预处理无保护作用.免疫印迹表明他克林可显著抑制Bax的表达,同时还可促进Bcl-2的表达.多奈哌齐和他克林预处理对STS诱导的HeLa细胞损伤无明显的保护作用.结论他克林的抗凋亡作用与AChE抑制作用似乎没有明显关联.他克林对STS损伤的保护作用有细胞选择性.
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基于双中心理论的乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展
双中心理论早就应用于一些受体中,例如胆碱能烟碱受体双中心假说在50年前就已提出,并依此设计出许多对称的双季铵盐化合物,例如氯化琥珀胆碱(succinylcholine chloride,1)[1]、氯化美斯的明(ambenonium chloride,2)及箭筒毒碱(tubocurarine)、肌安松(paramyon)等.
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治疗阿尔茨海默病的乙酰胆碱酯酶抑制剂的分子设计:从多位点抑制剂到一药多靶
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种病因尚不明确且致病机制极为复杂的神经退行性疾病,严重威胁老年人的健康并对整个社会发展带来沉重的负担.设计开发治疗阿尔茨海默病的药物一直是药物研发领域的热点和难点,其中尤以乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,ACHE)抑制剂的研究为活跃并已在临床中成功应用.然而,现有商品化AChE抑制剂的临床治疗效果有限,并且都伴随不同程度的毒副作用.因此,寻找高效、低毒的多重结合位点的AChE抑制剂和针对多重作用靶标的多功能抑制剂(即一药多靶)成为AChE抑制剂分子设计的主要发展方向.本文结合近年来的研究进展,从代表性AChE抑制剂的化学结构和结合模式出发,对AChE抑制剂分子设计的发展历程及新成果进行了综述.
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4-吡啶基噻唑-2-胺衍生物的设计、合成及其对乙酰胆碱酯酶的抑制活性研究
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD)是一种隐匿发病的神经系统退行性疾病.本文对已报道的具有较好乙酰胆碱酯酶抑制活性的化合物I进行结构优化,设计新的活性化合物.以乙酰基吡啶为原料,经5步反应设计合成了新的化合物,并采用Ellman分光光度法对它们的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性进行了测试.活性测试结果表明:大部分新化合物有一定的体外乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物13e的活性好,其IC50达到了0.15 μmol·L-1,优于对照药物利斯的明和化合物I;同时,它对丁酰胆碱酯酶几乎无抑制作用,表现出较好的选择性.此类化合物可选择性抑制乙酰胆碱酯酶活性,具有进一步研究价值.
关键词: 阿尔茨海默病 4-吡啶基噻唑-2-胺衍生物 乙酰胆碱酯酶抑制剂 合成 -
新型[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚酮衍生物的设计、合成与活性研究
本文设计、合成了一系列新型[1,3]二氧杂环戊烯并[4,5-f]异吲哚酮衍生物,并对其进行了乙酰胆碱酯酶抑制活性以及由东莨菪碱致小鼠记忆障碍的改善作用测试.实验结果表明目标化合物对乙酰胆碱酯酶(AChE)均有抑制作用,IC50值在微摩尔级,其中化合物I1(IC50=0.086 μmol·L-1)和I2(IC50=0.080 μmol·L-1)对AChE的抑制活性较好,与阳性药多奈哌齐(IC50=0.094 μmol·L-1)相当;且化合物I1~I4均具有改善由东莨菪碱引起的小鼠记忆障碍的作用.
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新型乙酰胆碱酯酶抑制剂的设计、合成与活性研究
本文设计、合成了一类全新结构类型的2-氨基-4-苯基噻唑类化合物,并考察了这些化合物对乙酰胆碱酯酶活性的抑制作用.以α-溴代苯乙酮为起始原料,经Hantzsch、酰化和取代反应合成了2-氨基-4-苯基噻唑类化合物,并利用Ellman分光光度法考察了它们对乙酰胆碱酯酶(AChE)的体外抑制活性.实验结果表明目标化合物均具有一定的AChE抑制活性,其中化合物8a抑制活性好,其IC50达到了3.54 μmol·L-1,优于对照药利斯的明.2-氨基-4-苯基噻唑类化合物对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制活性,需要进一步深入研究.
关键词: 2-氨基-4-苯基噻唑 乙酰胆碱酯酶抑制剂 阿尔茨海默病 -
乙酰胆碱酯酶抑制剂药效团模型的构建
利用CATALYST系统,由具有相同作用机制,不同结构特征的93个已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)构建出了含有3个疏水单元,1个环芳香性单元和1个氢键受体单元的药效团模型,优化的模型(RMS=0.53, correl=0.93, weight=3.29, config=19.05,total cost-null cost=62.75)可分别作用于乙酰胆碱酯酶的双活性作用部位,并能准确预测用于临床的阿尔茨海默病(AD)治疗的乙酰胆碱酶抑制剂的活性,有利于设计和改造具有新结构的用于AD治疗的乙酰胆碱酶抑制剂.
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5-氨基苯并咪唑酮类衍生物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究
以5-氨基苯并咪唑酮为原料,经过酰化和取代反应合成了目标化合物,并采用Ellman分光光度法,考察了它们对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性.结果表明部分目标化合物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物4d的抑制活性好,其IC50=7.2 μmol·L-1,优于对照药利斯的明;同时它对丁酰胆碱酯酶几乎没有抑制活性.5-氨基苯并咪唑酮类化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制活性值得进一步研究.
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N-酰基-硫色烯并噻唑-2-胺类衍生物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性
本文设计、合成了一类全新结构类型的N-酰基-硫色烯并噻唑-2-胺类化合物,并考察了这些化合物对乙酰胆碱酯酶活性的抑制作用.以苯硫酚为起始原料,经Hantzsch、酰化和取代反应合成了N-酰基-硫色烯并噻唑-2-胺类化合物;利用Ellman分光光度法考察了它们对乙酰胆碱酯酶(AChE)的体外抑制活性.试验结果表明目标化合物均具有一定的AChE抑制活性,其中化合物10a抑制活性好,其IC50达到了7.92 μmol·L-1,优于对照药利斯的明.N-酰基-硫色烯并噻唑-2-胺类化合物对乙酰胆碱酯酶具有较好的抑制活性,值得进一步深入研究.
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N-酰基-4-苯基噻唑-2-胺类衍生物的设计、合成及其乙酰胆碱酯酶抑制活性的研究
以α-溴代苯乙酮作为原料,经过3步反应,合成了N-酰基-4-苯基噻唑-2-胺类化合物.采用Ellman分光光度法测试了化合物对乙酰胆碱酯酶的体外抑制活性,结果表明,目标化合物具有一定的乙酰胆碱酯酶抑制活性,其中化合物8c的抑制活性好,其ICso达到了0.51 μmol·L-1,优于利斯的明和石杉碱甲.N-酰基-4-苯基噻唑-2-胺对乙酰胆碱酯酶的抑制活性值得进一步研究.