首页 > 文献资料
-
基于醛固酮拮抗活性和专利检索的降压中药组方设计
该文从降压靶标醛固酮受体出发,构建其拮抗剂药效团模型,搜索中药化学数据库(traditional Chinese medicines database,TCMD),寻找潜在的中药醛固酮受体拮抗剂,并结合方剂专利检索结果,设计降压中药组方.其中,药效团模型以对人源醛固酮受体具有拮抗活性的33个化合物为研究对象,利用3 D-QSAR pharmacophore (Hypogen)模块建立,优模型由2个氢键受体、3个疏水基团以及4个排除体积组成,预测训练集化合物活性相关系数为0.953 4、测试集相关系数为0.674 8,辨识有效性指数N为2.878、综合评价指数CAI为1.119.采用优模型对TCMD数据库进行筛选,命中1 700个化学成分,获得86味来源中药材,涉及常用中药24味.由于现有中医经典中未有记载治疗高血压病的用药方案以供参考,故该文利用所得药材在世界传统药物专利数据库(world traditional medicine patent database,WTM)中用于降压的统计结果,针对痰浊中阻型、瘀血阻滞型高血压,探讨了降压组方设计.
-
土家药天珠散防治血管性痴呆的有效成分与作用机制研究
采用双侧颈总动脉永久结扎复制慢性低灌注型血管性痴呆大鼠模型,常规饲养60 d后灌胃给予天珠散0.1g.kg-1,给药体积0.02 mL·g-1,连续3d,制备含药血清;采用UPLC检测天珠散入血成分并推测其结构;使用Discovery Studio 3.5软件进行反向找靶,并将获得的潜在靶标基因在线提交DAVID数据库进行基因富集分析.该文共推断获得天珠散5个入血成分,鉴定其中4个成分为parishin B,parishin C,parishin,偏诺皂苷元-3-O-α-L-吡喃鼠李糖基-(1→2)-β-D-葡萄糖苷;经反向找靶,获得Fit value≥0.6的药效团模型861个,从KEGG,BIOCARTA获得经文献验证的信号通路Cytokine-cytokine receptor interaction,Apoptosis等9条,提示天珠散改善血管性痴呆的药理作用与机制可能与上述入血成分及相关信号通路有关.对于少数民族传统经验方,在药效验证的前提下,综合采用血清药物化学、计算机辅助药物设计、系统生物学等技术,将有益于民族效验方物质基础、作用机制的快速发现.
-
芳杂基哌嗪基脒类化合物的设计、合成及5-HT和NE重摄取双重抑制活性
本文基于药效团模型的指导和课题组前期的研究结果,设计合成了一类全新结构类型的芳杂基哌嗪基脒类化合物,通过1H NMR、HRMS对化合物结构进行了确证,并完成了初步的体外药理活性评价.结果表明这些化合物显示不同程度的5-HT和NE重摄取抑制活性,值得进一步研究.
-
多靶点作用药物及其设计
疾病起因的多因素性导致单靶点作用药物活性的降低或副作用的增加,利用多靶点作用的药物有可能有利于解决这些问题,本文就多靶点作用药物设计所存在的问题和解决方法进行探讨,提出利用药效团模型法设计多靶点作用药物的理念.
-
聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1抑制剂药效团模型的建立
建立聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1,PARP-1]抑制剂的药效团模型,探讨其与PARP-1的作用机制.利用Catalyst软件系统,选择具有较高体外抑制活性的8种结构类型的38个化合物作为训练集,经构象分析,分子叠合等过程构建出药效团模型.结合PARP-1的作用机制等因素,得到一个含有两个氢键接受体和两个芳香疏水性基团的PARP-1抑制剂药效团模型.本文建立的药效团模型的可靠性较高(RMS=0.46,Correl=0.91,Weight=2.06,Config=15.97),不但给出了作用位点的相关信息,而且具有良好的活性预测能力,有助于新型结构的PARP-1抑制剂的设计.
-
乙酰胆碱酯酶抑制剂药效团模型的构建
利用CATALYST系统,由具有相同作用机制,不同结构特征的93个已知的乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)构建出了含有3个疏水单元,1个环芳香性单元和1个氢键受体单元的药效团模型,优化的模型(RMS=0.53, correl=0.93, weight=3.29, config=19.05,total cost-null cost=62.75)可分别作用于乙酰胆碱酯酶的双活性作用部位,并能准确预测用于临床的阿尔茨海默病(AD)治疗的乙酰胆碱酶抑制剂的活性,有利于设计和改造具有新结构的用于AD治疗的乙酰胆碱酶抑制剂.
-
苯甲酰脲类抗肿瘤β微管蛋白抑制剂药效团模型的构建与应用
采用Catalyst软件包,选择抗急性淋巴白血病细胞系活性相差较大的2种结构类型的17个苯甲酰脲类β微管蛋白抑制剂化合物作为训练集,经构象分析,构建出佳药效团模型,该模型含有2个疏水中心(HP)和2个氢键受体(HBA),具有良好的活性预测能力(RMS=0.43,Correl=0.98,Weight=2.06,Config=15.97),有利于设计和改造具有新型结构的β微管蛋白抑制剂.
-
芳基哌嗪苯并噁嗪类化合物的设计、合成及生物活性研究
以具有5-HT再摄取/5-HT1A双重活性化合物为训练集分子,构建药效团模型,设计合成了8个未见文献报道的芳基哌嗪苯并噁嗪类新化合物,结构经1H NMR及HR-MS分析确证.5-HT再摄取和5-HT1A受体结合实验显示,VI1和VI7为5-HT再摄取/5-HT1A双重活性化合物.Vi1和VI7可作为先导结构指导后续活性新化合物的设计和合成研究.
关键词： 芳基哌嗪苯并噁嗪衍生物 药效团模型 5-HT再摄取 5-HT1A -
基于药效团模型的乙酰胆碱酯酶、聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1双靶点分子设计研究
本研究建立了乙酰胆碱酯酶(AChE)和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1(PARP-1)抑制剂的药效团模型,设计、筛选了双靶点活性分子,并验证了其抑制活性,探讨了多靶点分子的设计策略.利用Catalyst计算机辅助药物设计软件系统,以叠合程度和构象能进行筛选,得到具有AChE、PARP-1抑制活性的双靶点结构.通过计算机预测目标分子的理化性质,得到5个优选的氨基噻唑类衍生物.将匹配的优选化合物合成后进行对AChE和PARP-1的抑制活性的实验验证.其中化合物3对AChE的抑制活性IC50为(0.337±0.052) tmol·L-1,而在1 μmol.L-1浓度下对PARP-1的抑制率为24.6％.证明药效团模型在多靶点药物设计和筛选中能起到减少盲目性和加快设计开发的作用.
-
药效团模型法寻找M1受体激动剂
寻找新的M1受体激动剂先导化合物.在M1受体三维结构未知的情况下,利用距离比较法(DISCO)将10个结构特征具有代表性的M1受体激动剂的分子构象进行叠合,建立了可能的药效团模型,初步验证了该模型的可靠性.利用该模型对ACD-SC数据库进行虚拟筛选,购买了22个与药效团叠合较好、与已知M1受体激动剂结构类型不同的化合物,并对其进行活性测定.结果发现了一个具有M1受体激动活性的化合物,其EC50为4.90μmol/L,大响应倍数为10.0,值得进行更深入研究.
-
TLR7激动剂的三维药效团模型研究
本研究选择了5个TLR7激动剂作为训练集,使用Discovery Studio软件包构建了TLR7激动剂的药效团模型.终获得的优药效团模型Hypo2由一个氢键受体、一个氢键给体和两个疏水中心组成,对训练集和测试集具有较好的预测能力.此外,将Hypo2作为提问结构搜索由79个不同活性的TLR7激动剂(0.2-5000 nM)组成的化合物库,该模型能有效将数据库中高活性的TLR7激动剂识别为目标化合物.分子对接研究进一步验证了该药效团模型的合理性.本研究获得的TLR7激动剂药效团模型有助于发现新型TLR7激动剂.
-
新型HIV逆转录酶和整合酶双靶点抑制剂的虚拟筛选
目的 构建3-OH HEPT类针对HIV逆转录酶非核苷类抑制剂作用靶点和整合酶的双靶点抑制剂[RT(NNRTI)/IN]药效团模型,对中药化学数据库(TCMD)进行搜索,寻找潜在的新型HIV双靶点抑制剂.方法 从已知的3-OH HEPT类HIVRT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂出发,构建药效团模型,基于药效团模型和Lipinski五规则对TCMD进行筛选,发现新的抗HIV双靶点抑制剂.结果 构建的药效团模型包括6个药效特征基团,以符合6个药效特征基团中任意5个为条件,在测试集数据库中验证性搜索命中全部16个化合物,检出率达到了100％.利用所建的六点药效团模型和Lipinski五规则对TCMD筛选,得到符合条件的化合物229个,其中包含已知的抗HIV活性化合物.结论 建立的药效团模型和筛选策略为后续研究打下了较好的基础.
-
距离比较法构建表皮生长因子受体抑制剂的药效团模型
目的构建表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的药效团模型,设计新结构类型的化合物.方法在EGFR结构的诱导下得到抑制剂活性构象集,将13个不同结构特征的EGFR抑制剂的构象进行叠合,应用距离比较法建立合理的药效团模型;初步验证模型的有效性,对数据库进行基于三维药效团模型的搜索和分子对接.结果得到了EGFR抑制剂的三维药效团模型,根据此模型设计了新结构类型的化合物.结论基于三维药效团模型进行药物分子的设计,可以减少后续工作的计算量,提高先导化合物的命中率,用于指导新型的酪氨酸激酶抑制剂的设计.
-
SHP-2抑制剂药效团模型的构建与应用
目的:构建并应用蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂药效团模型.方法:应用Discovery Studio 3.5软件包中的基于分子共同特征HipHop和基于配体-受体晶体复合物CPB两种算法构建出SHP-2抑制剂药效团模型,应用Receiver-operating curve(ROC)分析方法对产生的药效团模型进行验证并对ZINC数据库进行筛选,后应用Schrodinger Suite 2009中的Qikprop模块预测这些化合物的吸收、分布、代谢、排泄的性质,并与已报道的部分化合物作比较.结果:应用HipHop和CPB两种算法分别构建了识别活性与非活性分子能力强的药效团模型,并且通过这两个模型筛选出了35个具有潜在SHP-2抑制活性的化合物,通过ADME预测得出设计出的化合物具有较好的ADME性质.结论:该两种药效团模型可以用于后续SHP-2小分子药物的筛选和优化,且采用两种药效团联合筛选的方法为计算机辅助药物设计提供了一个新的思路.
-
HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂药效团模型构建及新抑制剂的搜索
[目的]构建Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)非核苷类逆转录酶抑制剂(non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors,NNRTIs)的药效团模型,通过对中药化学数据库(traditional Chinese medicine database,TCMD)的搜索,在中药中寻找新型抗耐药的NNRTIs.[方法]从已知的NNRTIs与逆转录酶复合物的晶体结构出发,通过构象分析和药效团识别等方法,构建NNRTIs的药效团模型并检验其可靠性;基于药效团模型对TCMD进行数据库搜索,发现新型潜在的NNRTIs.[结果]从PDB中检索出2010年至2014年RT与NNRTIs复合物的晶体结构30个,从中抽提出其活性配体,建立了一个包含30个活性配体的小分子数据库;通过对上市药物TMC278和TMC125及高活性抑制剂DJZ的构象叠合和药效特征基团分析构建了新的NNRTIs药效团模型,该模型包含了5个药效特征基团;以符合这5个药效特征基团中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中验证性搜索出18个化合物,检出率为60.0％;基于五点药效团模型对TCMD进行数据库搜索得到272个化合物.[结论]以TMC278、TMC 125和DJZ构建的五点药效团模型,以符合其中任意4个为条件,在活性配体小分子数据库中的检出率达到60.0％,表明所建药效团模型是可靠的.
-
(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶小分子抑制剂药效团模型的构建
目的 开展基于配体的计算机辅助药物设计,构建(1,3)-β-D-葡聚糖合成酶[(1,3)-β-D-Glucan Synthase,GS]小分子抑制剂的药效团模型.方法 选取结构多样、抑酶活性较好的6个小分子构成训练集,利用Catalyst的药效团生成模块中的HipHop算法构建药效团模型,用构建的Decoyset 3D数据库对药效团模型进行评估.结果 药效团模型(pharmacoph-ore)02具有较好的富集率因子以及敏感性、特异性参数.用Decoyset 3D数据库对药效团模型进行验证,该模型具有较好的区分能力.结论 本课题开展基于活性配体的GS小分子抑制剂药效团构建,对新型小分子GS抑制剂的设计和发现具有一定的指导意义.
-
血管内皮细胞生长因子受体2抑制剂三维药效团模型的构建
目的 构建血管内皮细胞生长因子受体2(VEGFR-2)抑制剂的三维药效团模型,为设计新型抑制剂建立理论模型.方法 应用Discovery Studio 2.5中的Catalyst模块,选取已确证结合于VEGFR-2活性腔、结合模式一致、抑制活性跨度5个数量级、结构具有多样性的30个抑制剂,其中21个分子作为训练集,余9个分子作为测试集产生三维药效团模型.结果 优药效团模型由1个氢键受体、2个疏水中心、1个芳环平面和4个排斥体积组成,预测相关性R为0.89.结论 交叉验证结果表明药效团模型具有较好的预测能力,可用于数据库搜索筛选结构新颖的抑制VEGFR-2的先导化合物.
关键词： 血管内皮生长因子受体2 抑制剂 药效团模型 抗肿瘤 -
葡萄糖激酶激动剂药效团模型的构建及应用
葡萄糖激酶(GK)在调节碳水化合物代谢过程中起着重要的作用,已成为2型糖尿病药物研究的热门靶点之一.本研究选取了25个生物活性跨度达5个数量级(2 ～ 78 000 nmol/L)的GK激动剂作为训练集,利用Discovery studio2.5软件中的3D-QSAR Pharmacophore Generation模块构建GK激动剂药效团模型.构建得到的药效团模型具有3个氢键受体、1个疏水中心和3个排除体积,相关性系数为0.955,△cost为60.5,标准偏差为0.714.药效团模型经训练集验证、测试集验证、Fischer验证和筛选能力验证.本研究利用所构建的药效团模型对本课题组合成的穿心莲内酯衍生物库进行虚拟筛选,得到了具有潜在GK激动活性的小分子,初步的药理活性评价验证药效团模型具备较好的筛选能力.
-
CYP1A2抑制剂预测模型的建立及评价
CYP1A2酶在药物代谢中起着重要作用,抑制CYP1A2会引起被CYP1A2代谢的其他药物代谢率降低,从而导致这些药物的血浆浓度增加,进而使药物的生物效应增强,可能产生药物毒性.因此识别区分CYP1A2抑制剂成为新药早期评选及药物安全性评估的研究重点.本研究利用674个已知CYP1A2抑制活性的化合物构建CYP1A2抑制剂配体库,从基于受体和基于配体的角度,采用分子对接和药效团的方法,利用Pipeline Pilot软件建立自动化筛选预测流程,简单全面地从蛋白-配体结合角度快速准确预测出CYP1A2的抑制剂分子.终从配体库中共预测出16个目标化合物,其中14个化合物具有CYP1A2抑制活性.研究后对美国成药数据库进行综合预测,共发现4个药物是已报道的CYP1A2抑制剂.说明本模型对CYP1A2抑制剂具有很好的预测能力,可以应用于CYP1A2抑制剂的预测.
-
新型γ-分泌酶抑制剂的设计与合成
目的 通过在数据库中虚拟筛选,以期发现新的γ-分泌酶抑制剂.方法 在MDL数据库中以γ-分泌酶抑制剂药效团模型为条件进行搜寻、设计并合成了一系列化合物.结果 所设计的目标化合物均经类药性分析.具有类药性;合成的化合物结构均经IR、~1H-NMR及~(13)C-NMR等验证.结论 设计并合成的新的γ-分泌酶抑制剂经药效团模型预测,具有更高的预测活性.其中佳化合物的预测活性值为0.025 nmol/L,可作为先导化合物进一步研究.
